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    雙去甲氧基姜黃素及姜黃素在SD大鼠體內的藥代動力學特征對比研究

    2021-12-17 03:20:51侯樂萍魏曉炎支玲姣
    中國現(xiàn)代醫(yī)生 2021年28期
    關鍵詞:藥代動力學姜黃素

    侯樂萍 魏曉炎 支玲姣

    [摘要] 目的 探討雙去甲氧基姜黃素(CurⅢ)及姜黃素(CurⅠ)在SD大鼠體內的藥代動力學特征。 方法 選取16只雄性SD大鼠作為研究對象,隨機分成甲乙兩組,其中甲組大鼠給予雙去甲氧基姜黃素混懸液灌服,乙組大鼠給予姜黃素混懸液灌服,測定兩種混懸液的性質;于不同時間點抽取大鼠靜脈血,利用DAS2.1.1軟件計算動力學參數(shù),分析兩種藥物在大鼠體內的藥代動力學特征。 結果 CurⅢ的lgP值、粒徑及Zeta電位分別為(0.71±0.04)、(510.35±18.31)nm、(-56.83±-3.44)mV,CurⅠ的lgP值、粒徑及Zeta電位分別為(1.62±0.13)、(841.29±26.38)nm、(-75.21±-4.06)mV,兩種成分差異有統(tǒng)計學意義;相同條件下,CurⅢ釋放速率更快、溶解度更大;CurⅢ的Tmax、MRT0~72 h、MRT0~∞、AUC0~72 h、AUC0~∞分別為(0.76±0.13)h、(8.91±0.54)h、(9.73±0.66)h、(281.02±17.22)μg/(L·h)、(291.27±18.05)μg/(L·h),CurⅠ的Tmax、MRT0~72 h、MRT0~∞、AUC0~72 h、AUC0~∞分別為(0.24±0.02)h、(5.61±0.31)h、(8.37±0.52)h、(171.56±11.16)μg/(L·h)、(190.28±12.38)μg/(L·h),藥代動力學參數(shù)差異有統(tǒng)計學意義。 結論 與姜黃素相比,雙去甲氧基姜黃素水溶性更好、物理穩(wěn)定性更高,溶解度較大,藥物吸收更好,生物利用度較高。

    [關鍵詞] 雙去甲氧基姜黃素;姜黃素;藥代動力學;大鼠

    [中圖分類號] R943.4? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701(2021)28-0031-04

    Comparative study on pharmacokinetic characteristics of dimethoxycurcumin and curcumin in SD rats

    HOU Leping1? ?WEI Xiaoyan2? ?ZHI Lingjiao3

    1.Department of Pharmacy, Chengbei District, Affiliated Hangzhou First People′s Hospital, Zhejiang University School of Medicine, Hangzhou? ?310000,China; 2.Department of Pharmacy, Zhejiang Cancer Hospital, Hangzhou? ?310000, China; 3.The 903 Hospital of the Chinese People′s Liberation Army Joint Logistic Support Force, Hangzhou? ?310004, China

    [Abstract] Objective To explore the pharmacokinetic characteristics of dimethoxycurcumin (CurⅢ) and curcumin (CurⅠ) in SD rats. Methods Sixteen male SD rats were selected as the research objects and randomly divided into group A and group B. The rats in group A were drenched with CurⅢ suspension and the rats in group B were drenched with CurⅠ suspension to determine the properties of the two suspensions. Venous blood of rats was extracted at different time points, and kinetic parameters were calculated by means of DAS2.1.1 software to analyze the pharmacokinetic characteristics of the two drugs in rats. Results The lgP value, particle size and Zeta potential of CurⅢ were (0.71±0.04), (510.35±18.31)nm, (-56.83±-3.44)mV, while those of CurⅠ were (1.62±0.13), (841.29±26.38)nm, (-75.21± -4.06)mV, with significant differences between the two ingredients. Under the same condition, the release rate of CurⅢ was faster, and the solubility was greater. The Tmax, MRT0-72 h, MRT0-∞, AUC0-72 h and AUC0-∞ of CurⅢ were (0.76±0.13)h, (8.91±0.54)h, (9.73±0.66)h, (281.02±17.22)μg/(L·h) and (291.27±18.05)μg/(L·h), while Tmax, MRT0-72 h, MRT0-∞, AUC0-72 h and AUC0-∞ of CurⅠ were (0.24±0.02)h, (5.61±0.31)h, (8.37±0.52)h, (171.56±11.16)μg/(L·h) and (190.28±12.38)μg/(L·h), with significant differences in pharmacokinetics parameters. Conclusion Compared with curcumin, dimethoxycurcumin has better water solubility, higher physical stability, higher solubility, better drug absorption and higher bioavailability.

    [Key words] Dimethoxycurcumin (CurⅢ); Curcumin (CurⅠ); Pharmacokinetics (PK); Rats

    姜黃素類化合物是從姜黃屬植物中提取的一種化合物,主要包括姜黃素、脫甲氧基姜黃素、雙脫甲氧基姜黃素三種主要的藥物成分,該化合物是一種天然的可使用色素,是最有開發(fā)價值的天然性色素之一,被廣泛應用于食品加工中;同時,這種化合物也具有清除自由基、消炎、抗腫瘤等生理活性,在醫(yī)學上同樣具有廣泛的應用。但是,由于這種化合物極性較小、不穩(wěn)定,在堿性溶液中易降解,所以其生物利用度較低,相關研究發(fā)現(xiàn),雙去甲氧基姜黃素與姜黃素具有相類似的生物活性,在防止細胞脂類過氧化物的形成方面效果更好,同時又具有較高的穩(wěn)定性,因此臨床上具有更高的生物利用度[1-3]。對兩種化合物的藥代動力學特征進行研究對臨床用藥具有一定的積極作用。本研究主要目的是分析雙去甲氧基姜黃素及姜黃素在SD大鼠體內的藥代動力學特征,分析試驗流程及結果,現(xiàn)報道如下。

    1 資料與方法

    1.1 一般資料

    1.1.1 儀器和設備? 液相色譜儀(A1100型):美國Agilent公司;超純水機(EPED型):南京易普易達科技發(fā)展有限公司;旋轉蒸發(fā)儀(RE52型):上海亞榮生化儀器廠;旋渦混合器(QL901型):海門市其林貝爾儀器制造有限公司;離心機(TDL240B型):上海安亭科學儀器廠;水浴恒溫振蕩器(THZ 82型):金壇市榮華儀器制造有限公司;研缽等。

    1.1.2 藥品與試劑? 姜黃素,本實驗室自制,純度在90%以上;雙去甲氧基姜黃素,本實驗室自制,純度在99%以上;尼群地平(陜西師諾生物科技有限公司),純度為99.5%;分析純的乙腈、乙醇、鹽酸、冰醋酸(體積分數(shù)為5%)、乙酸乙酯、磷酸二氫鉀、肝素、無水乙醇、羥甲基纖維素鈉等。

    1.1.3 研究對象? 16只雄性SD大鼠,體重200~300 g,平均(255±21.37)g,由我市藥品研發(fā)中心提供。

    1.2 方法

    1.2.1 藥物混懸液的制備? 分別稱取CurⅢ、CurⅠ置于研缽內,充分研磨,稱取研磨后的藥品加入1~2滴無水乙醇潤濕,然后再加入羥甲基纖維素鈉(0.5%),使用旋渦混合器混勻,制成CurⅢ、CurⅠ混懸液備用。

    1.2.2 血漿樣品的采集? 取16只SD大鼠[許可證號:SYXK(浙)2019-0012]分為甲乙兩組,禁食12 h后,按照50 mg/kg的標準分組灌服上述配制的CurⅢ、CurⅠ混懸液,然后在給藥后5、10、15、30、45、60 min等時間點抽取大鼠眼底靜脈血,置于肝素化處理的離心管中離心,6000 r/min、離心10 min,吸取上清液,置于 -20℃冰箱備用。

    1.2.3 血漿樣品預處理? 取一2 mL的離心管,分別加入血漿樣品200 μL、內標尼群地平工作液100 μL、乙酸乙酯1.0 mL,置于旋渦混合器充分混合2 min,然后離心,12 000 r/min、離心10 min,將離心后的上層有機相轉移到另一離心管中,吹干,加入100 μL流動相,使用槍頭攪勻復溶,取樣復溶后的樣品20 μL進樣檢測。

    1.2.4 色譜條件? 兩種藥物成分色譜條件:ODS色譜柱為250 mm×4.6 mm,5 μm,流動相是體積比為45∶55的乙腈-冰醋酸(體積分數(shù)為5%),體積流量為1 mL/min,柱溫為30℃,內標為尼群地平,其中CurⅢ測定波長為417 nm,進樣20 μL;CurⅠ測定波長為426 nm,進樣20 μL[4-5]。

    1.2.5 標準曲線的建立? 第一步:首先測定空白血漿、血漿樣品、空白血漿+對照品+內標檢測方法的專屬性;第二步:制作CurⅢ、CurⅠ標準液,分別稱取CurⅢ、CurⅠ各10.0 mg,內標尼群地平5.0 mg,加入少量甲醇溶解,然后轉移至100 mL容量瓶定容、搖勻,于4℃冰箱保存?zhèn)溆?第三步:取上述100 μg/mL的標準液加入適量甲醇溶液稀釋成0.5 μg/mL的對照品溶液,取2 mL的離心管加入200 μL空白血漿,加入100 μL尼群地平工作液,然后按照濃度為15、70、105、140、175、245 ng/mL的標準加入相應的對照品溶液,制成標準血漿,將標準血漿預處理后檢測,得到標準曲線[6-7]。

    1.3 觀察指標及評價標準

    1.3.1 CurⅢ、CurⅠ混懸液性質測定? 測定CurⅢ、CurⅠ的油水分配系數(shù),以油水分配系數(shù)比值的對數(shù)值lgP表示,lgP 值越小、水溶性越好;用馬爾文粒徑測定儀測定CurⅢ、CurⅠ的平均粒徑和Zeta電位。

    1.3.2 CurⅢ、CurⅠ體外釋放行為分析? 采用動態(tài)透析法測定CurⅢ、CurⅠ的體外釋放行為,做法如下:首先選取四種釋放介質分別為乙醇(質量分數(shù)為20%)、十二烷基硫酸鈉(SDS,質量分數(shù)為0.5%)、鹽酸溶液(HCl,pH值為1.2)、磷酸鹽緩沖液(PBS,pH值為6.8),釋放介質體積為100 mL;然后分別取1 mL CurⅢ、CurⅠ置于透析袋中,在密閉恒溫水浴振蕩器中攪拌,分別于1、2、4、8、24、48、72、120、144、168 h取出1 mL介質測定藥物累積釋放率,需要注意取出的同時,加入等溫、等量的相同介質,測定釋放介質的藥物累積濃度,繪制釋放曲線,利用相似因子評價法,比較釋放曲線差異,相似因子評價法計算公式見圖1,當f2值在0~50時表示兩條曲線差異性顯著,f2值越接近于100,差異性越小。

    1.3.3 藥代動力學參數(shù)分析? 利用DAS2.1.1軟件對CurⅢ、CurⅠ的血藥濃度-時間曲線進行分析,計算兩種藥物成分的藥代動力學參數(shù),包括用藥后最大血藥濃度(Cmax)、最大血藥濃度達到時間(Tmax)、體內平均滯留時間(MRT)、清除率(CL)、血藥濃度-時間曲線下面積(AUC)等。

    1.4 統(tǒng)計學方法

    將研究所得的所有數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析,使用SPSS 20.0統(tǒng)計學軟件進行統(tǒng)計分析,計量資料以(x±s)表示,采用t檢驗,計數(shù)資料以[n(%)]表示,采用χ2檢驗,P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。利用DAS2.1.1軟件對CurⅢ、CurⅠ血藥濃度-時間關系進行分析,得到兩種藥物成分在大鼠體內的藥代動力學參數(shù)。

    2 結果

    2.1 CurⅢ、CurⅠ混懸液性質分析

    CurⅢ的lgP值、粒徑及Zeta電位均遠低于CurⅠ,表明CurⅢ的水溶性及物理穩(wěn)定性顯著優(yōu)于CurⅠ,兩種藥物成分比較,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

    2.2 CurⅢ、CurⅠ體外釋放行為分析

    相同條件下,兩種藥物成分釋放速率差異顯著,不同pH值時,曲線存在明顯差異。見表2、圖2。

    2.3 CurⅢ、CurⅠ藥代動力學分析

    CurⅢ、CurⅠ藥代動力學參數(shù)差異明顯,其中CurⅢ的MRT0~72 h、MRT0~∞分別是CurⅠ的1.59倍、1.16倍;CurⅢ的AUC0~72 h、AUC0~∞分別是CurⅠ的1.64倍、1.53倍;CurⅢ的Tmax是CurⅠ的3.17倍;而Cmax差異較小,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3、圖3。

    3 討論

    姜黃素類化合物是從姜科、天南星科植物中提取出的一種藥物成分,是姜黃素、去甲氧基姜黃素及雙去甲氧基姜黃素的混合物,其中姜黃素含量約為70%、去甲氧基姜黃素含量約為15%、雙去甲氧基姜黃素含量約為15%,姜黃素占比最高,也是姜黃素類化合物主要的功能成分。姜黃素分子結構中含有多個酚羥基,是一種橙黃色結晶粉末、不溶于水,在食品加工中起著著色的作用,在醫(yī)學上,其具有抗腫瘤、抗炎、抗氧化等多種作用,安全性較好,但其化學結構不穩(wěn)定,在人體內代謝較快,生物利用度較低;而雙去甲氧基姜黃素相對于姜黃素去掉了兩個甲氧基,從而改變其性質,提高了水溶性和穩(wěn)定性,臨床應用更廣泛[8-12]。

    姜黃素分子中含有多個雙鍵,還含有酚羥基和羰基等活性基團,因此具有較高的生理活性,研究表明,姜黃素具有以下生理學作用:①抗腫瘤,姜黃素能夠誘導腫瘤細胞的凋亡,抑制腫瘤細胞的增殖,因此具有抗腫瘤的作用;②抗炎,急慢性炎癥是心血管疾病,神經退行性疾病等多種疾病的主要致病原因,使用姜黃素對多種病因引起的炎癥均能夠達到抗炎的作用,具有較大的優(yōu)勢;③抗纖維化,姜黃素能夠改變纖維狀態(tài),具有明顯的抗纖維活性;同時,雙去甲氧基姜黃素也具有一系列相類似的藥物作用,雙去甲氧基姜黃素能夠誘導細胞凋亡,能夠通過抑制線粒體功能抑制胃癌細胞的生長,能夠有效抑制癌細胞在人體內的轉移;雙去甲氧基姜黃素能夠抗纖維化,改變肌纖維狀態(tài)等,因此其藥理作用與姜黃素相一致[13-16]。姜黃素應用廣泛,具有較大的開發(fā)潛力,既能夠作為食品色素應用于食品加工中,又能夠作為藥物治療各類疾病,但是,由于姜黃素難溶于水、生物利用度低等物理特性影響了其臨床應用,而雙去甲氧基姜黃素與姜黃素具有相似的藥理特性,同時由于其分子結構改變,物理特性符合利用要求,因此應用相對更加廣泛[17-19]。

    3.1 CurⅢ、CurⅠ混懸液lgP值、粒徑及Zeta電位的性質分析

    本研究中,通過對兩種成分油水分配系數(shù),結果發(fā)現(xiàn),CurⅢ的lgP值、粒徑及Zeta電位均遠低于CurⅠ,表明CurⅢ的水溶性及物理穩(wěn)定性顯著優(yōu)于CurⅠ,兩種藥物成分比較,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),這可能是因為CurⅢ去掉兩個甲氧基,分子結構改變,其極性、親水性均明顯升高,水溶性較好。

    3.2 CurⅢ、CurⅠ在不同pH值時兩種藥物成分釋放速率差異分析

    通過對CurⅢ、CurⅠ釋放行為的分析,發(fā)現(xiàn)在不同pH值條件下,CurⅢ、CurⅠ釋放存在差異,這表明CurⅢ的藥物吸收度更高,釋放比更好,具有更高的生物利用度,利于藥物在人體內的吸收[20]。

    3.3 CurⅢ、CurⅠ藥代動力學分析

    通過對CurⅢ、CurⅠ藥代動力學分析,發(fā)現(xiàn)CurⅢ的MRT0~72 h、MRT0~∞、AUC0~72 h、AUC0~∞及Tmax均高于CurⅠ,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),Cmax差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),這可能是由于姜黃素類藥物活性較強的原因是由于苯環(huán)上-OH以及-OCH具有較強的給電子能力,在CurⅢ中,失去了-OCH,所以其給電子能力減弱,導致其活性較低,穩(wěn)定性較高。

    綜上所述,相對于姜黃素,雙去甲氧基姜黃素水溶性更好,生物吸收度更高,具有更高的生物利用度。

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    (收稿日期:2020-10-23)

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