基于數(shù)據(jù)挖掘分析方朝暉教授治療原發(fā)性甲狀腺功能減退癥的用藥規(guī)律

趙進(jìn)東 ，余嬋娟 ，程若東，3 ，杜雪 ，李金菊，方朝暉，4

（1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，安徽合肥 230031；2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，安徽合肥 230012；3.安徽省中醫(yī)藥科學(xué)院糖尿病研究所，安徽合肥 230038；4.新安醫(yī)學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，安徽合肥 230038）

方朝暉主任醫(yī)師為安徽省第一屆名中醫(yī)、江淮名醫(yī)，安徽省特殊支持人才，國(guó)家中醫(yī)藥管理局中醫(yī)藥重點(diǎn)學(xué)科中醫(yī)內(nèi)分泌學(xué)科帶頭人，從事中西醫(yī)結(jié)合防治內(nèi)分泌疾病30 余年。甲狀腺功能減退癥是一種全身性低代謝綜合征，本病我國(guó)的發(fā)病率約為1.0%，其中95%以上是原發(fā)性甲狀腺功能減退癥（簡(jiǎn)稱原發(fā)性甲減）[1]，其所表現(xiàn)的易疲勞、怕冷、體重增加、記憶力減退、嗜睡、心動(dòng)過緩、貧血、便秘、月經(jīng)過多或閉經(jīng)、黏液性水腫等，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量。原發(fā)性甲減可歸屬于中醫(yī)的“癭病”、“虛勞”等范疇[2]，屬本虛標(biāo)實(shí)之證，早期多以肝血不足和腎陰不足證多見，隨著疾病的進(jìn)展，則以腎陽虛和脾陽虛證多見[3]?；诜匠瘯熤魅吾t(yī)師對(duì)原發(fā)性甲減的治療具有豐富臨床經(jīng)驗(yàn)[4]，本研究通過數(shù)據(jù)挖掘方法總結(jié)方朝暉主任醫(yī)師采用中藥治療原發(fā)性甲減的用藥規(guī)律，為今后就臨證經(jīng)驗(yàn)開展大樣本臨床療效觀察及作用機(jī)制探索奠定基礎(chǔ)。

1 材料

1.1 資料來源

本研究所選277例原發(fā)性甲減肝腎陰虛證病例來源于2019 年1 月至12 月間方朝暉教授采用中藥治療的患者。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合原發(fā)性甲減肝腎陰虛證的西醫(yī)、中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5-7]；②限定年齡最大為70 歲，最小年齡為20歲。③有完整的研究病歷，即包括患者姓名、年齡、性別、西醫(yī)診斷、中醫(yī)證候診斷、處方中藥信息。④隨訪或復(fù)診時(shí)按臨床療效評(píng)價(jià)指標(biāo)評(píng)估治療有效。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①有其他病情嚴(yán)重的原發(fā)性疾病者；②不能很好堅(jiān)持服用中藥治療者；③除服用所處方的中藥外，未再使用其他中醫(yī)技術(shù)方法治療者。

2 方法

2.1 建立數(shù)據(jù)庫(kù)及規(guī)范數(shù)據(jù)

本研究將中藥治療的原發(fā)性甲減肝腎陰虛證患者性別、年齡等基線資料及處方藥物名稱、劑量等信息錄入我院的臨床科研一體化系統(tǒng)，經(jīng)培訓(xùn)的臨床醫(yī)生及工程師提取并核驗(yàn)數(shù)據(jù)，保證數(shù)據(jù)的完整性及真實(shí)性。由臨床醫(yī)生依據(jù)2020年版《中華人民共和國(guó)藥典》[8]對(duì)藥物的別名、同類藥物進(jìn)行統(tǒng)一規(guī)范化處理。

2.2 數(shù)據(jù)處理與挖掘

對(duì)患者性別、中藥處方等信息轉(zhuǎn)化為規(guī)范化數(shù)據(jù)，如性別男，錄入“0”，性別女錄入“1”。通過SPSS 23.0 進(jìn)行頻數(shù)、頻率等統(tǒng)計(jì)，采用IBM SPSS Modeler 18.0 進(jìn)行中藥間的關(guān)聯(lián)分析，并進(jìn)一步進(jìn)行復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖的繪制[9]。

3 結(jié)果

3.1 患者臨床資料

277 例納入研究的患者中女257 例（92.8%），男20 例（7.2%）。平均年齡（39.35±10.96）歲，納入研究的中藥處方277張為首診有效。

3.2 藥物使用規(guī)律

3.2.1 藥物頻次分析 中藥使用了218 種。其中除作為調(diào)和諸藥功效的炙甘草外，當(dāng)歸為最常用中藥，在處方中出現(xiàn)頻次為60.6%。其他中藥出現(xiàn)頻次超過25.0%者的有21味，見表1。

表1 出現(xiàn)頻次超過25.0%的中藥頻次Table 1 More than 25.0% frequency of traditional Chinese medicine

3.2.2 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析 以頻次前20味中藥挖掘的核心處方中共有8味中藥，分別為炙甘草、當(dāng)歸、茯神、合歡花、茯苓、遠(yuǎn)志、女貞子、生地黃，見圖1。

圖1 前20味中藥挖掘的核心處方Figure 1 Core prescriptions of the top 20 traditional Chinese medicines

3.2.3 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 對(duì)使用頻數(shù)≥20 次中藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，二藥關(guān)聯(lián)中設(shè)置信度＞70%，支持度＞10%的代表性藥物關(guān)聯(lián)有4個(gè)，三藥關(guān)聯(lián)中設(shè)置信度＞80%，支持度＞10%的代表性藥物關(guān)聯(lián)有8 個(gè)，見表2。

表2 中藥藥對(duì)組合模式Table 2 Combination mode of traditional Chinese medicine

4 討論

原發(fā)性甲減起病隱匿，病程較長(zhǎng)，臨床表現(xiàn)錯(cuò)綜復(fù)雜，對(duì)于本病的辨證分型尚未達(dá)成統(tǒng)一。多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為本病多以脾陽虛、腎陽虛、脾腎陽虛等證型為主，呈現(xiàn)虛象、寒象[10-12]?！吨赜唶?yán)氏濟(jì)生方癭瘤論治》中曰：“夫癭瘤者，多由喜怒不節(jié)，憂思過度，而成斯疾焉”。方朝暉教授結(jié)合現(xiàn)代生活方式的改變及工作壓力較大的現(xiàn)狀等，認(rèn)為原發(fā)性甲減的病因病機(jī)為多因情志不遂、氣郁化火，病久耗傷肝陰、腎陰，導(dǎo)致肝腎陰虛，因虛致?lián)p，出現(xiàn)原發(fā)性甲減的臨床表現(xiàn)。若甚則陰不制陽，虛熱內(nèi)擾，或久病遷延，進(jìn)一步發(fā)展可演變?yōu)殛帗p及陽，導(dǎo)致陰陽俱損。先天稟賦較弱，體質(zhì)較差之人更容易罹患本病。方朝暉教授認(rèn)為本病以本“虛”為主，又兼有痰飲、水濕、瘀血等邪實(shí)，呈現(xiàn)本虛標(biāo)實(shí)的致病特點(diǎn)。在《靈樞·五音五味篇》中曰：“今婦人之生，有余于氣，不足于血，以其數(shù)脫血也?！倍狙芯恐兴{入病例男女比例為1∶12.85，提示本病以女性多發(fā)，與其氣機(jī)郁滯、傷陰耗血密切相關(guān)。

有關(guān)原發(fā)性甲減肝腎陰虛證的治療中醫(yī)強(qiáng)調(diào)辨證施治，以滋養(yǎng)肝腎為主要治則，靈活隨癥加減。王文萍治療原發(fā)性甲減多以經(jīng)典名方中的滋補(bǔ)肝腎的六味地黃丸、杞菊地黃丸加減化裁，陰虛證明顯者，可續(xù)加二至丸[13]。本研究發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)頻次超過40%以上的藥物有炙甘草、當(dāng)歸、茯苓、茯神、合歡花、遠(yuǎn)志、白芍。方中當(dāng)歸味甘、辛，性溫，歸肝、心、脾經(jīng)，具有補(bǔ)血活血、潤(rùn)燥滑腸、調(diào)經(jīng)止痛功效，補(bǔ)中有動(dòng)，行中有補(bǔ)，攻補(bǔ)兼?zhèn)?，可以緩解肝陰不足所引起的精神抑郁、表情淡漠、便秘、月?jīng)不調(diào)、皮膚干燥、毛發(fā)稀疏、疲乏無力、反應(yīng)遲鈍、貧血等。當(dāng)歸在原發(fā)性甲減中的應(yīng)用是方朝暉教授用藥的一個(gè)特色?！督饏T要略·水氣病脈證并治第十四》中曰：“血不利則為水”，提示若肝陰不足，脈絡(luò)失養(yǎng)，瘀血阻滯，可導(dǎo)致顏面、眼瞼、肢體水腫及心包積液、黏液水腫性巨結(jié)腸等。又古代先賢所述，瘀血不去，新血不生，可導(dǎo)致閉經(jīng)、面色蒼白、肌肉乏力，甚者肌肉萎縮、皮膚粗糙脫屑、四肢怕冷等。研究中三藥關(guān)聯(lián)的結(jié)果顯示，紅花、桃仁、當(dāng)歸相配的置信度為97.8%，桃仁之甘以緩肝散血，《藥品化義》中言紅花善通利經(jīng)脈，為血中氣藥，能瀉而又能補(bǔ)[14]，三藥聯(lián)合應(yīng)用，加強(qiáng)養(yǎng)陰和血之功效，對(duì)于原發(fā)性甲減的病證緩解起到積極作用。見肝之病，知肝傳脾，使用茯苓、茯神的頻率均約為55.2 %，研究中二藥關(guān)聯(lián)的結(jié)果顯示，兩種藥物相配的置信度為84.3%，通過發(fā)揮健脾和胃、滲濕利水、寧心安神的協(xié)同作用，從而增強(qiáng)脾主運(yùn)化和統(tǒng)血的功能，使作為“后天之本”和“氣血生化之源”的脾能源源不斷的生成氣血津液等，可以緩解疲勞、體重增加、嗜睡、厭食、腹脹等。此外，茯神、合歡花、茯苓三藥配合使用的置信度為84.8 %，在健脾的同時(shí)，合歡花重在疏肝解郁，肝氣暢有利于脾功能的健運(yùn)。

核心處方體現(xiàn)了滋養(yǎng)肝腎，兼疏肝健脾、安神益智等功效。遠(yuǎn)志苦、辛、溫，歸心、腎、肺經(jīng)。《滇南本草》中曰遠(yuǎn)志可養(yǎng)心血、鎮(zhèn)驚、寧心、散痰涎[15]，對(duì)于暫時(shí)性肌強(qiáng)直、痙攣及心動(dòng)過緩等可起到調(diào)節(jié)作用。甲狀腺功能減退中有一類型為中樞性甲狀腺功能減退癥，而腦為元神之府，只有機(jī)體的神正常發(fā)揮作用，五臟六腑才能發(fā)揮其應(yīng)有的生理功能。研究中茯神、遠(yuǎn)志、茯苓配伍的置信度為93.5%，旨在通過寧神使機(jī)體的精神活動(dòng)趨于動(dòng)態(tài)平衡，強(qiáng)化神對(duì)人體生命活動(dòng)的調(diào)節(jié)作用。正如《素問·移精變氣論》中言：“得神者昌，失神者亡”，所以要注重調(diào)神，神安才能有五臟之五神、五志等精神活動(dòng)的調(diào)達(dá)，使臟腑能夠更好發(fā)揮生理功能。女貞子味甘、苦，性涼，入肝、腎經(jīng)，具有補(bǔ)腎滋陰，養(yǎng)肝明目的功效。腎藏精，而精能生髓，又“腦為髓之?！?，補(bǔ)腎可以改善患者的記憶力減退、反應(yīng)遲鈍、嗜睡等。研究中女貞子與墨旱蓮配伍的置信度為74.5%，兩者聯(lián)合使用對(duì)于緩解肝腎不足證所表現(xiàn)的眩暈耳鳴、腰膝酸軟及陰虛血熱的系列表現(xiàn)能起到很好的調(diào)節(jié)作用。

本研究基于數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)及通過與方朝暉教授訪談，初步總結(jié)其臨床應(yīng)用中藥治療原發(fā)性甲減肝腎陰虛證的用藥特點(diǎn)，用藥謹(jǐn)守滋養(yǎng)肝腎的治療原則，兼活血、寧神等，并突出辨病、辨證相結(jié)合的治療思路，力爭(zhēng)通過發(fā)揮中醫(yī)藥的優(yōu)勢(shì)而提高臨床療效。然而，本觀察所納入病例資料有關(guān)臨床療效評(píng)價(jià)的干擾因素較多，且樣本量較小，故后期要設(shè)計(jì)前瞻性研究方案，基于病證結(jié)合的研究思路，進(jìn)一步提升方朝暉教授治療原發(fā)性甲減經(jīng)驗(yàn)的證據(jù)級(jí)別，為推廣應(yīng)用提供依據(jù)。