活血化瘀法治療肺血栓栓塞癥臨床療效和安全性的Meta分析

高彐媚，黃振炎

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，廣東廣州 510405；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬中山中醫(yī)院，廣東中山 528400）

肺血栓栓塞癥（pulmonary thromboembolism，PTE）是指來自靜脈系統(tǒng)或右心的血栓阻塞肺動(dòng)脈，阻斷組織血液供應(yīng)所引起的病理和臨床狀態(tài)[1]。由于PTE 的臨床表現(xiàn)多種多樣，缺乏特異性，臨床上容易被漏診和誤診。血栓阻塞肺動(dòng)脈后，可引起肺動(dòng)脈壓進(jìn)行性增高，最終引起肺功能嚴(yán)重?fù)p害、右心室肥厚和右心衰竭，甚至導(dǎo)致死亡。西醫(yī)治療本病主要采取溶栓、抗凝等治療，治療時(shí)間長(zhǎng)，出血風(fēng)險(xiǎn)較大[2]。中醫(yī)無“肺血栓栓塞癥”這一病名，根據(jù)其臨床特點(diǎn)及表現(xiàn)，有學(xué)者認(rèn)為PTE 主要?dú)w屬于“胸痹”范疇，瘀血閉阻心肺是其主要的病因病機(jī)[3-4]。因此，針對(duì)其主要病機(jī)，中醫(yī)治療以活血化瘀為基本法則。近年來，較多學(xué)者對(duì)活血化瘀法治療PTE 進(jìn)行了大量的臨床研究，但由于研究質(zhì)量高低不一，且各項(xiàng)療效評(píng)價(jià)指標(biāo)不一，缺乏一定的說服力。因此，本研究采用Meta分析對(duì)活血化瘀法治療PTE 的臨床療效和安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)，以期為臨床治療提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

檢索PubMed、Embase、The Cochrane Library、中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方（Wangfang）、維普（VIP）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)（SinoMed）、中國臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心（ChiCTR）等數(shù)據(jù)庫自建庫起至2021 年4月30日關(guān)于活血化瘀法治療PTE的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）研究文獻(xiàn)，中文以“肺血栓栓塞癥”“肺動(dòng)脈栓塞”“肺栓塞”“肺動(dòng)脈血栓栓塞”“活血”“祛瘀”“化瘀”等作為檢索詞，英文以“l(fā)ung embolism”“pulmonaryembolism”“pulmonary thromboembolism”“pulmonary thrombosis”“Huoxue Huayu therapy”“invigorate blood”“remove blood stasis”“promoting blood circulation and removing blood stasis”等作為檢索詞。以CNKI為例，檢索式為：（肺血栓栓塞癥OR肺動(dòng)脈栓塞OR 肺栓塞OR 肺動(dòng)脈血栓栓塞）AND（活血OR祛瘀OR化瘀）。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)及分組、檢測(cè)指標(biāo)

①納入研究的對(duì)象符合PTE 的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5-6]；②干預(yù)措施：對(duì)照組接受PTE 西醫(yī)常規(guī)治療，觀察組在對(duì)照組的治療基礎(chǔ)上加中醫(yī)藥活血化瘀法治療；③結(jié)局指標(biāo)：主要指標(biāo)（總有效率）和次要指標(biāo)[D-二聚體、動(dòng)脈血氧分壓（PaO2）、肌鈣蛋白I（cTnI）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、肺動(dòng)脈壓、第1秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比（FEV1%）]；④隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①數(shù)據(jù)前后矛盾的文獻(xiàn)；②重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)僅取1篇；③綜述、理論性、個(gè)案報(bào)道的文獻(xiàn)；④無法獲取全文的文獻(xiàn)；⑤以動(dòng)物、細(xì)胞、組織為研究對(duì)象的文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)篩選與資料提取

2 名研究員按照檢索詞在各數(shù)據(jù)庫獨(dú)立完成文獻(xiàn)檢索，將篩選的文獻(xiàn)一并導(dǎo)入NoteExpress文獻(xiàn)管理軟件，剔除重復(fù)文獻(xiàn)，閱讀文題和摘要排除不相關(guān)文獻(xiàn)，認(rèn)真閱讀剩余相關(guān)文獻(xiàn)全文，通過制作資料提取表對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究進(jìn)行資料提取，提取內(nèi)容包括：作者、發(fā)表年份、樣本例數(shù)、隨機(jī)方法、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)、不良反應(yīng)等。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2 名研究員各自參考Cochrane 評(píng)價(jià)手冊(cè)[7]對(duì)納入的研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，如有分歧，2 名研究員先陳述各自理由，協(xié)商一致，或邀請(qǐng)第3名研究員指導(dǎo)評(píng)估。評(píng)價(jià)內(nèi)容包括隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性、選擇性結(jié)局報(bào)告以及其他偏倚來源。根據(jù)每一項(xiàng)研究，對(duì)上述6個(gè)方面給予低風(fēng)險(xiǎn)、高風(fēng)險(xiǎn)、未知風(fēng)險(xiǎn)描述。

1.6 統(tǒng)計(jì)分析

采用RevMan5.4 軟件進(jìn)行Meta 分析。首先將納入研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，當(dāng)P≤0.1 且I2≥50%時(shí)，提示各研究間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；當(dāng)P＞0.1 且I2＜50%時(shí)，表示各研究間異質(zhì)性較低，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。二分類變量以比值比（odds ratio，OR）為效應(yīng)量，連續(xù)性變量單位相同時(shí)采用均數(shù)差（mean different，MD）作為效應(yīng)量，單位不相同時(shí)使用標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差（standard mean difference，SMD）作為效應(yīng)量。計(jì)算95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）進(jìn)行Meta分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

通過各數(shù)據(jù)庫初步檢索獲得文獻(xiàn)共518 篇，經(jīng)剔除重復(fù)文獻(xiàn)、不相關(guān)文獻(xiàn)、不符合納入標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)，最終納入文獻(xiàn)21 篇[8-28]，共1 798 例患者，其中對(duì)照組883 例，觀察組915 例。文獻(xiàn)篩選流程見圖1，納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征Table 1 Bsic characteristics of included studies

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Figure 1 Literature screening process

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入的21 項(xiàng)研究均提到了隨機(jī)分配，其中10項(xiàng)研究［5-6，10，12，14，19-20，22，24-25］使用隨機(jī)數(shù)字表法，2項(xiàng)[12，20]采用順序隨機(jī)編號(hào)法，1 項(xiàng)[18]使用抽簽法，1 項(xiàng)研究[14]采用excel 表格隨機(jī)法，剩余各項(xiàng)研究[10-11，16，19，21，24，26]僅提及“隨機(jī)”二字，未說明具體隨機(jī)方法。21 項(xiàng)研究均未提及分配隱藏的方法；均未采用盲法；所有研究均無患者脫落。見圖2。

圖2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)Figure 2 Evaluation of literature quality

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 臨床療效 18項(xiàng)研究[8-10，12-23，25-28]報(bào)告了臨床療效，均用總有效率表示。異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=0%，表示各研究間無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，結(jié)果顯示：與單純常規(guī)西醫(yī)治療對(duì)比，中醫(yī)活血化瘀法聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療可有效提高PTE 的臨床療效（OR=4.01，95%CI=2.94～5.48，P＜0.01）。見圖3。漏斗圖分析顯示文獻(xiàn)散點(diǎn)分布較對(duì)稱，提示發(fā)表偏倚可能性較小。見圖4。

圖3 總有效率森林圖Figure 3 Forest plot of total efficiency

圖4 總有效率發(fā)表偏倚漏斗圖Figure 4 Funnel plot of bias risk assessment for total efficiency

2.3.2D-二聚體 11項(xiàng)研究[9-15，17-18，22，26]報(bào)告了D-二聚體水平變化情況。異質(zhì)性檢驗(yàn)示：P＜0.01，I2=97%，說明納入研究間有較大異質(zhì)性。采用單項(xiàng)剔除的方法進(jìn)行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性變化不大。按干預(yù)措施、治療療程等進(jìn)行亞組分析，仍未找出異質(zhì)性的來源。故選擇隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析，結(jié)果表明：活血化瘀法聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療可有效降低PTE 患者D-二聚體水平（SMD=-3.21，95%CI：-4.17～-2.25，P＜0.01）。見圖5。漏斗圖分析顯示文獻(xiàn)散點(diǎn)不對(duì)稱，提示存在發(fā)表偏倚可能。見圖6。

圖5 D-二聚體森林圖Figure 5 Forest plot of D-dimer

圖6 D-二聚體發(fā)表偏倚漏斗圖Figure 6 Funnel plot of bias risk assessment for D-dimer

2.3.3 PaO29 項(xiàng)研 究[10-11，13-14，17-19，23，28]報(bào)告了動(dòng)脈血氧分壓情況。異質(zhì)性檢驗(yàn)示：P＜0.01，I2=92%，說明各研究間有較大異質(zhì)性。采用單項(xiàng)剔除的方法進(jìn)行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性變化不大。按干預(yù)措施、治療療程等進(jìn)行亞組分析，仍未找出異質(zhì)性來源。故選用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析，結(jié)果表明：活血化瘀法聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療可有效提高PTE患者PaO2（MD=8.03，95%CI：6.18～9.88，P＜0.01）。見圖7。

圖7 動(dòng)脈血氧分壓森林圖Figure 7 Forest plot of arterial partial pressure of oxygen

2.3.4 FEV1% 4 項(xiàng)研究[9，11-12，16]報(bào)告了FEV1%。異質(zhì)性檢驗(yàn)示：P＜0.01，I2=90%，說明各研究間有較大異質(zhì)性。采用單項(xiàng)剔除的方法進(jìn)行敏感性分析，異質(zhì)性未見明顯變化，未找到異質(zhì)性的來源。故選用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析。結(jié)果表明：活血化瘀法中醫(yī)治療聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療可有效提高PTE 患者FEV1%（MD=7.69，95%CI=3.95～11.43，P＜0.01）。見圖8。

圖8 FEV1%森林圖Figure 8 Forest plot of forced expiratory volume in the first second

2.3.5 CTnI 3項(xiàng)研究[10，15，17]報(bào)告了CTnI。異質(zhì)性檢驗(yàn)示：P=0.01，I2=85%，說明各研究間有較大異質(zhì)性。采用單項(xiàng)剔除的方法進(jìn)行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)都愛博[10]的研究是異質(zhì)性的來源，剔除后P=0.56，I2=0%。分析原始文獻(xiàn)，考慮異質(zhì)性的來源與該研究的納入對(duì)象合并肺癌相關(guān)。故選用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析，結(jié)果表明：活血化瘀法聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療 可有效降低PTE患者cTnI水平（MD=-0.40，95%CI：-0.50～-0.31，P＜0.01）。見圖9。

圖9 cTnI森林圖Figure 9 Forest plot of Troponin I

2.3.6 TNF-α5 項(xiàng)研究[12-13，18，22，24]報(bào)告了TNF-α的變化情況。異質(zhì)性檢驗(yàn)示：P＜0.01，I2=96%，說明各研究間有較大異質(zhì)性。采用單項(xiàng)剔除的方法進(jìn)行敏感性分析，剔除姬玉昆[24]的研究后發(fā)現(xiàn)P=0.02，I2=69%，異質(zhì)性較前降低。分析原始文獻(xiàn)，考慮異質(zhì)性來源可能與該項(xiàng)研究的干預(yù)措施采用靜脈聯(lián)合口服抗凝治療相關(guān)。故選用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析，結(jié)果表明：活血化瘀法聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療可有效降低PTE 患者TNF-α的水平（MD=-1.66，95%CI：-2.35～-0.97，P＜0.01）。見圖10。

圖10 腫瘤壞死因子-α森林圖Figure 10 Forest plot of tumor necrosis factor-α

2.3.7 肺動(dòng)脈壓 2 項(xiàng)[11，23]研究報(bào)告了肺動(dòng)脈壓變化情況。異質(zhì)性檢驗(yàn)示：P＜0.01，I2=79%，表明2 項(xiàng)研究有較大異質(zhì)性。對(duì)比分析2 篇原始文獻(xiàn)，考慮異質(zhì)性的來源可能與2 項(xiàng)研究的治療療程不一致相關(guān)。選用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析，結(jié)果表明：活血化瘀法聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療可有效降低PTE 患者肺動(dòng)脈壓（MD=-7.81，95%CI：-11.06～-4.57，P＜0.01）。見圖11。

圖11 肺動(dòng)脈壓森林圖Figure 11 Forest plot of pulmonary artery pressure

2.3.8 不良反應(yīng) 5 項(xiàng)研究[11，19-21，24]報(bào)告了不良反應(yīng)，主要為血小板減少、胃腸道反應(yīng)、皮疹、尿血、消化道出血、血紅蛋白減少以及心源性休克。異質(zhì)性檢驗(yàn)示：P=0.28，I2=21%，表明各項(xiàng)研究間異質(zhì)性較低，故選擇固定效應(yīng)模型合并分析，結(jié)果表明：活血化瘀法聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療PTE 不良反應(yīng)較單純西醫(yī)治療低（MD=0.38，95%CI：0.22～0.68，P＜0.01）。見圖12。

圖12 不良反應(yīng)森林圖Figure 12 Forest plot of adverse reactions

3 討論

PTE是呼吸系統(tǒng)危急性疾病。過去受醫(yī)療條件的限制，PTE曾被國內(nèi)醫(yī)學(xué)界視為“少見病”，但近年來隨著診療技術(shù)的不斷提高，PTE 的診斷例數(shù)在迅速增加，但由于PTE 的癥狀表現(xiàn)多樣、缺乏特異性，臨床上尚有較多病例被漏診和誤診[29]。目前西醫(yī)對(duì)本病主要采用抗凝治療?？鼓幬锟梢砸种聘鞣N凝血因子從而防止血栓再形成和復(fù)發(fā)，為機(jī)體發(fā)揮自身的纖溶機(jī)制來溶解血栓創(chuàng)造條件。但單獨(dú)使用抗凝藥物治療PTE，治療時(shí)間長(zhǎng)，作用靶點(diǎn)單一，見效較慢[30]。中醫(yī)藥聯(lián)合西醫(yī)治療PTE可發(fā)揮一定的優(yōu)勢(shì)[31-32]。本研究納入21項(xiàng)RCT 進(jìn)行Meta分析，結(jié)果表明，活血化瘀法聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療PTE 可提高臨床療效，對(duì)降低D-二聚體、CTnI、TNF-α、肺動(dòng)脈壓水平方面優(yōu)于單純西醫(yī)治療組，在改善PaO2方面也優(yōu)于單純西醫(yī)治療組，而不良反應(yīng)的發(fā)生低于單純西醫(yī)治療組，表明活血化瘀聯(lián)合西醫(yī)治療肺血栓栓塞癥具有一定的優(yōu)勢(shì)。

對(duì)納入的21項(xiàng)研究進(jìn)行分析，本研究存在一定的局限性：①部分納入研究的樣本量較少，需要增大樣本量從而使研究結(jié)果更接近總體真實(shí)性；②納入研究質(zhì)量普遍不高，均未提及分配隱藏的方法及未采用盲法，部分研究結(jié)局指標(biāo)較單一；③納入研究中的受試者病程不一、治療療程參差不齊，由此產(chǎn)生的異質(zhì)性可能會(huì)影響統(tǒng)計(jì)結(jié)果；④納入研究均只對(duì)患者治療后的療效進(jìn)行評(píng)價(jià)，未進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，缺少終點(diǎn)事件觀察；⑤未檢索出國外相關(guān)研究，不排除有種族以及地域的偏倚可能。

綜上所述，目前研究證實(shí)活血化瘀聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療PTE 可提高臨床療效，改善相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。但由于納入研究的局限性，未來需要更多高質(zhì)量的RCT進(jìn)一步驗(yàn)證這一結(jié)論。