硼替佐米治療新診斷多發(fā)性骨髓瘤期間心臟不良事件的影響因素及其對(duì)生存時(shí)間影響的真實(shí)世界研究

申曼，黃仲夏 *，李新，張佳佳，裴曉姣，潘振宇，陳文明

本研究?jī)r(jià)值：

（1）多發(fā)性骨髓瘤（MM）是一種易發(fā)生于中老年人的發(fā)病率逐年增高的血液系統(tǒng)惡性疾患，在硼替佐米治療為主體的新藥時(shí)代，MM患者中位生存期已經(jīng)延長(zhǎng)為目前的5～7年。以硼替佐米為基礎(chǔ)的靶向治療緩解率高，可迅速控制MM患者的病情進(jìn)展。然而，近來的真實(shí)世界報(bào)道硼替佐米用藥期間可出現(xiàn)危及生命的心臟不良事件（CAEs），已經(jīng)逐漸引起越來越多臨床醫(yī)師的關(guān)注。（2）本研究分析了新診斷多發(fā)性骨髓瘤（NDMM）患者在應(yīng)用硼替佐米治療期間出現(xiàn)CAEs對(duì)生存時(shí)間的影響及發(fā)生CAEs的影響因素。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，硼替佐米治療期間出現(xiàn)CAEs的患者預(yù)后極差，尤其是第1周期治療時(shí)出現(xiàn)的急性CAEs；而危險(xiǎn)因素為血紅蛋白＜76 g/L、血清肌酐≥176 μmol/L和吸煙史。（3）硼替佐米治療NDMM患者期間CAEs真實(shí)世界中相關(guān)研究較少，影響因素不明晰。本研究結(jié)果對(duì)于指導(dǎo)臨床醫(yī)師安全用藥、有效減少CAEs有重要警示和參考價(jià)值。NDMM患者在接受硼替佐米化療時(shí)，應(yīng)加強(qiáng)CAEs的管理，積極輸血和糾正腎功能，有利于降低CAEs的發(fā)生率，改善患者預(yù)后。

多發(fā)性骨髓瘤（MM）是一種漿細(xì)胞惡性疾病，中位發(fā)病年齡為70歲，隨人口老齡化日益嚴(yán)重，發(fā)病率逐漸上升，占所有惡性腫瘤的1.6%，占血液系統(tǒng)腫瘤的10.0%［1］。隨著蛋白酶體抑制劑——硼替佐米等新藥的廣泛應(yīng)用，MM的中位生存期由3～5年延長(zhǎng)至5～7年［2］。硼替佐米已成為治療新診斷多發(fā)性骨髓瘤（NDMM）的Ⅰ類推薦藥物［1］。然而，隨著硼替佐米在臨床的廣泛應(yīng)用，其不良反應(yīng)除常見的周圍神經(jīng)病變之外［3］，心臟不良事件（CAEs）逐漸顯現(xiàn)，近年來偶見個(gè)案報(bào)道［4-5］，嚴(yán)重影響患者的生存和預(yù)后，但鮮有真實(shí)世界的有關(guān)其影響因素的研究。因此，本研究選取本院近10年來收治的NDMM患者，篩選出應(yīng)用硼替佐米治療期間發(fā)生CAEs的患者，分析發(fā)生CAEs的危險(xiǎn)因素，尋找預(yù)防措施，為硼替佐米在真實(shí)世界的安全用藥提供指導(dǎo)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2009年1月—2019年1月北京朝陽(yáng)醫(yī)院西院血液與腫瘤科收治的NDMM患者164例作為研究對(duì)象，年齡33～85歲，中位年齡為62歲?；颊叽_診前均完善了骨髓細(xì)胞學(xué)、血尿M蛋白鑒定及免疫固定電泳、血常規(guī)、肝腎功能及骨骼影像學(xué)檢查，符合2014年國(guó)際骨髓瘤工作組（IMWG）制定的MM診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］：骨髓克隆性漿細(xì)胞比例≥10%和/或活組織檢查證實(shí)有漿細(xì)胞瘤，并至少存在一項(xiàng)漿細(xì)胞增生相關(guān)器官損害表現(xiàn)（貧血、高鈣血癥、腎功能損害、溶骨性病變）。納入標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)指南［7］選用以硼替佐米為基礎(chǔ)的化療方案作為一線誘導(dǎo)化療方案。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性或者M(jìn)M合并淀粉樣變性的患者；（2）漿細(xì)胞白血病患者；（3）一線化療方案中聯(lián)合應(yīng)用蒽環(huán)類藥物的患者；（4）確診時(shí)心臟超聲左心室射血分?jǐn)?shù)＜40%或心功能紐約心臟協(xié)會(huì)（NYHA）分級(jí)Ⅲ或Ⅳ級(jí)［8］；（5）確診前6個(gè)月內(nèi)有急性心肌梗死病史或出現(xiàn)心肌缺血癥狀的患者。所有患者或家屬簽署知情同意書，本研究獲取本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 治療 以硼替佐米為基礎(chǔ)的化療方案作為一線誘導(dǎo)化療方案，3周為1個(gè)療程，包括如下方案：（1）硼替佐米聯(lián)合地塞米松（BD方案）：硼替佐米1.3 mg/m2，皮下注射，第1、4、8、11天；地塞米松20 mg，靜脈注射，第1、4、8、11天。（2）BD聯(lián)合異環(huán)磷酰胺（BCD方案）：BD方案基礎(chǔ)上聯(lián)合異環(huán)磷酰胺500 mg·（m2）-1·d-1靜脈注射，第1～4天。（3）BD聯(lián)合沙利度胺（BTD方案）：BD方案基礎(chǔ)上聯(lián)合沙利度胺100 mg/晚，口服，第1～21天。每2個(gè)療程對(duì)患者進(jìn)行療效評(píng)估，4個(gè)療程后達(dá)到完全緩解（CR）或非常好的部分緩解（VGPR）的患者中，原方案重復(fù)2～4個(gè)療程作為鞏固治療。無(wú)禁忌證的患者常規(guī)使用阿司匹林或低分子量肝素預(yù)防靜脈血栓形成。

1.2.2 CAEs定義與分組 按照通用不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)4.0版（CTCAE.4.0）進(jìn)行CAEs定義［9］。心力衰竭定義為以下3種類型中至少有2種：癥狀〔夜間陣發(fā)性呼吸困難、氣短、踝關(guān)節(jié)水腫、呼吸困難、體質(zhì)量增加（3 d內(nèi)增加大于2 kg）〕、查體（頸靜脈擴(kuò)張、肺部啰音、第三心音、肝腫大、腹腔積液、胸腔積液）以及輔助檢查〔胸部影像學(xué)示肺水腫/肺淤血，超聲心動(dòng)圖可見心臟結(jié)構(gòu)或功能異?；騈端-B型鈉尿肽前體（NT-proBNP）升高（450 ng/L）〕［8］。心力衰竭NYHA分級(jí)：輕度到中度活動(dòng)出現(xiàn)癥狀（2級(jí)），輕微運(yùn)動(dòng)時(shí)出現(xiàn)癥狀（3級(jí)），不能從事任何體力活動(dòng)、休息狀態(tài)下出現(xiàn)癥狀需要緊急干預(yù)的危及生命的情況（4級(jí)）［8，10］。急性冠脈綜合征定義為胸痛、肌鈣蛋白I（cTnI）升高和缺血性心電圖改變這3個(gè)臨床表現(xiàn)中至少存在2個(gè)［11］。癥狀性心律失常是指需要治療的心房顫動(dòng)或心房撲動(dòng)。動(dòng)脈和/或靜脈血栓栓塞通過影像學(xué)檢查確定。

僅在接受硼替佐米的治療過程中評(píng)估CAEs，出現(xiàn)上述癥狀為CAEs組26例，無(wú)上述癥狀為對(duì)照組138例。CAEs組中分為急性CAEs亞組與非急性CAEs亞組，第1療程過程中出現(xiàn)的CAEs定義為急性CAEs；第2療程及之后出現(xiàn)的CAEs定義為非急性CAEs。

1.2.3 臨床資料收集 記錄患者的性別、年齡、有無(wú)吸煙史、心臟病既往史（心律失常、冠心病、急慢性心力衰竭、高血壓、動(dòng)靜脈血栓事件）、骨髓瘤分型、Durie-Salmon分期（DSS）、國(guó)際分期標(biāo)準(zhǔn)（ISS）、高危細(xì)胞遺傳學(xué)、溶骨性病變、骨髓內(nèi)異常漿細(xì)胞比例、血清鈣（Ca）、血紅蛋白（HGB）、血清肌酐（Scr）、乳酸脫氫酶（LDH）水平等臨床資料。吸煙定義：吸煙≥1支/d，連續(xù)吸煙＞1年。高危細(xì)胞遺傳學(xué)是指通過熒光原位雜交（FISH）檢測(cè)到t（4；14）、t（14；16）、del（17p）中至少一種［12］。

記錄CAEs組26例患者發(fā)生CAEs時(shí)硼替佐米的累積劑量以及距離首次用藥的時(shí)間，以及發(fā)生CAEs時(shí)的臨床表現(xiàn)，包括：癥狀、體征、NYHA分級(jí)、NT-proBNP與cTnI峰值以及心電圖、心臟超聲、胸部影像學(xué)檢查結(jié)果。

表1 CAEs組和對(duì)照組患者臨床資料比較Table 1 Baseline clinical characteristic in CAEs group and control group

1.2.4 隨訪 對(duì)患者進(jìn)行門診或住院病歷查閱及電話隨訪。末次記錄后6個(gè)月若未看到患者復(fù)診或再住院，則進(jìn)行電話隨訪。隨訪內(nèi)容為患者的生存狀態(tài)，必要時(shí)需要死亡證明書。以死亡為隨訪終點(diǎn)，并記錄總體生存時(shí)間（OS）：診斷至死亡（任何原因）或隨訪終點(diǎn)的時(shí)間。隨訪截至2020-01-31，中位隨訪時(shí)間為38個(gè)月。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。不符合正態(tài)分布計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；應(yīng)用硼替佐米治療期間發(fā)生CAEs影響因素采用多因素Logistic回歸分析；繪制各組患者全因死亡的生存曲線，生存曲線比較采用Log-rank檢驗(yàn)；繪制各指標(biāo)診斷CAEs的受試者工作特征曲線（ROC曲線），并計(jì)算ROC曲線下面積（AUC）。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 CAEs組和對(duì)照組患者臨床資料比較 以65歲為老年患者的界限，CAEs組＞65歲患者、吸煙、心臟病史、高血壓、高危細(xì)胞遺傳學(xué)比例及Scr、LDH水平高于對(duì)照組，而HGB水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。其余指標(biāo)兩組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表1）。

2.2 CAEs的發(fā)病時(shí)間及硼替佐米累積劑量 26例CAEs患者中急性 CAEs 14例，非急性 CAEs 12例。急性 CAEs發(fā)病時(shí)間3～15 d，中位發(fā)病時(shí)間為7 d，硼替佐米累積劑量1.3～5.2 mg/m2，中位累積劑量為 2.7 mg/m2；非急性 CAEs發(fā)病時(shí)間36～170 d，中位發(fā)病時(shí)間為84 d，硼替佐米累積劑量10.4～41.6 mg/m2，中位累積劑量為 20.8 mg/m2。療程和時(shí)間分布情況見表2。

表2 發(fā)生CAEs時(shí)硼替佐米累積劑量分布（n=26）Table 2 Distribution of the cumulative dose of bortezomib in the presence of CAEs

2.3 CAEs的臨床表現(xiàn) 急性和非急性CAEs患者臨床表現(xiàn)詳見表3。急性CAEs患者均發(fā)生心力衰竭（100.0%），1例患者用藥前與用藥后胸部X線檢查結(jié)果見圖1A與圖1B；非急性CAEs患者中心力衰竭4例（33.3%），心房顫動(dòng)4例（33.3%），靜脈血栓栓塞2例（16.6%），急性冠脈綜合征2例（16.6%）。呼吸困難與心悸為最常見CAEs癥狀，兩者在急性CAEs亞組中分別為9例（64.3%）和7例（50.0%），而非急性CAEs亞組中分別為5例（41.7%）和4例（33.3%）；其次為體質(zhì)量增加和水腫，急性CAEs亞組中分別為6例（42.9%）和6例（42.9%），非急性CAEs亞組中分別為3例（25.0%）和5例（41.7%）。雙肺濕啰音為最常見的體征，在急性CAEs亞組中占100.0%，非急性CAEs亞組中有5例（41.7%）；其次為胸、腹腔積液，兩亞組中分別為5例（35.7%）和5例（41.7%）。NYHA分級(jí)中Ⅳ級(jí)比例最高，共12例（46.2%），Ⅲ級(jí)次之，有11例（42.3%），Ⅱ級(jí)最少有3例（11.5%）。

CAEs 患者的NT-proBNP 均 ＞400 ng/L；＞5 000 ng/L 的患者占CAEs組的54.0%（14/26），其中急性CAEs亞組中有9例（64.3%），非急性CAEs亞組中有5例（41.7%）；≥8 000 ng/L的患者占CAEs組的19.2%，其中急性CAEs亞組中有4例（28.6%），非急性CAEs亞組中有1例（8.3%）。最常見心電圖改變?yōu)橹珜?dǎo)低電壓。CAEs患者中無(wú)一例室間隔厚度＞12 mm，間接提示本研究對(duì)象中無(wú)淀粉樣變性存在。胸部影像學(xué)表現(xiàn)中心臟增大最常見，且常合并肺淤血/肺水腫，急性CAEs亞組中有10例（71.4%）患者出現(xiàn)了心臟增大。

圖1 接受硼替佐米治療出現(xiàn)急性心力衰竭前（A）后（B）的患者胸部X線Figure 1 Chest radiograph comparison of a patient receiving bortezomibbased regimen before （A） and after （B） acute heart failure

表3 26例患者的CAEs臨床表現(xiàn)Table 3 Clinical features of CAEs in 26 newly diagnosed multiple myeloma patients

2.4 年齡、HGB、LDH、Scr對(duì)CAEs的診斷效能和ROC曲線 表1中經(jīng)χ2檢驗(yàn)得出差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的四個(gè)連續(xù)性計(jì)量資料：年齡、HGB、Scr、LDH，計(jì)算其AUC分別為0.686、0.726、0.712、0.700（見圖2～5）。其中年齡對(duì)CAEs診斷的最佳截?cái)嘀凳?6歲，靈敏度為65%，特異度為70%；HGB對(duì)CAEs診斷的最佳截?cái)嘀凳?6 g/L，靈敏度為69%，特異度為76%；Scr對(duì)CAEs診斷的最佳截?cái)嘀凳?76 μmol/L，靈敏度為62%，特異度為57%；LDH對(duì)CAEs診斷的最佳截?cái)嘀凳?73 U/L，靈敏度為73%，特異度為64%。其中，HGB與Scr的AUC＞0.7，被認(rèn)為有較好的診斷效能。

圖2 年齡診斷CAEs風(fēng)險(xiǎn)的ROC曲線Figure 2 ROC analysis of age in predicting the risk of CAEs

圖3 血紅蛋白診斷CAEs風(fēng)險(xiǎn)的ROC曲線Figure 3 ROC analysis of HGB in predicting the risk of CAEs

2.5 應(yīng)用硼替佐米治療期間發(fā)生CAEs的影響因素分析 首先以表4中二分類指標(biāo)為自變量，其中年齡、HGB、Scr、LDH以截?cái)嘀禐榻甾D(zhuǎn)化為分類指標(biāo)，性別（賦值：男=1，女=2）、年齡（賦值：＜66歲=1，≥66歲=2）、吸煙（賦值：無(wú)=1，有=2）、心臟病史（賦值：無(wú)=1，有=2）、心律失常（賦值：無(wú)=1，有=2）、冠心病（賦值：無(wú)=1，有=2）、心力衰竭（賦值：無(wú)=1，有=2）、高血壓（賦值：無(wú)=1，有=2）、血栓事件（賦值：無(wú) =1，有 =2）、HGB（賦值：≥ 76 g/L=1，＜76 g/L=2）、Scr（賦值：＜176 μmol/L=1，≥ 176 μmol/L=2）、LDH（賦值：＜173 U/L=1，≥173 U/L=2），以是否發(fā)生CAEs（賦值：是=1，否=0）為因變量，進(jìn)行單因素Logisitic回歸分析，結(jié)果顯示：兩組年齡、吸煙、心臟病史、心力衰竭、高血壓、HGB水平、Scr水平、LDH水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組間性別、心律失常、冠心病、血栓事件比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表4）。

圖4 血清肌酐診斷CAEs風(fēng)險(xiǎn)的ROC曲線Figure 4 ROC analysis of Scr in predicting the risk of CAEs

圖5 乳酸脫氫酶診斷CAEs風(fēng)險(xiǎn)的ROC曲線Figure 5 ROC analysis of LDH in predicting the risk of CAEs

然后以上述有意義的指標(biāo)年齡（賦值：＜66歲=1，≥66歲=2）；吸煙（賦值：無(wú)=1，有=2）；心臟病史（賦值：無(wú)=1，有=2）；心力衰竭（賦值：無(wú)=1，有=2）；高血壓（賦值：無(wú) =1，有 =2）；HGB（賦值：≥ 76 g/L=1，＜76 g/L=2）；Scr（賦值：＜176 μmol/L=1，≥ 176 μmol/L=2）；LDH（賦值：＜173 U/L=1，≥ 173 U/L=2）為自變量，以是否發(fā)生 CAEs為因變量（賦值：是=1，否=0），進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，年齡≥66歲、吸煙、HGB＜76 g/L、Scr≥176μmol/L、LDH≥173 U/L是應(yīng)用硼替佐米治療期間發(fā)生CAEs的危險(xiǎn)因素（P＜0.05，見表5）。

表4 應(yīng)用硼替佐米治療期間發(fā)生CAEs的單因素Logisitic回歸分析Table 4 Univariate regression analysis of associated factors of CAEs in newly diagnosed multiple myeloma patients with bortezomib treatment

2.6 轉(zhuǎn)歸 患者用藥期間無(wú)1例心臟驟停事件發(fā)生，根據(jù)CTCAE.4.0，3級(jí)或4級(jí)CAEs發(fā)生率為61.5%（16/26）。急性CAEs亞組患者預(yù)后最差，有4例因心力衰竭難以控制在2周內(nèi)死亡。非急性CAEs亞組中無(wú)短期死亡病例。

經(jīng)對(duì)癥支持治療后，26例CAEs患者中有6例（23.1%）繼續(xù)原劑量1.3 mg/m2應(yīng)用硼替佐米，15例（57.7%）減量至1.0 mg/m2并調(diào)整為周方案（每療程的第1、8、15、22天）應(yīng)用后，CAEs未再?gòu)?fù)發(fā)。

2.7 生存分析 CAEs組與對(duì)照組的中位OS分別為28個(gè)月與77個(gè)月，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=66.563，P＜0.01，見圖6）。急性CAEs亞組與非急性CAEs亞組中位OS分別為9個(gè)月與36個(gè)月，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=7.229，P＜0.01，見圖 7）。

3 討論

自2005年APEX研究［13］首次監(jiān)測(cè)應(yīng)用硼替佐米發(fā)生CAEs以來，近十余年關(guān)于硼替佐米是否有心臟毒性一直存在爭(zhēng)議。2016年，一項(xiàng)Meta分析報(bào)道了在臨床試驗(yàn)中硼替佐米沒有顯著增加心臟毒性的風(fēng)險(xiǎn)［14］。然而，2017年的真實(shí)世界研究結(jié)果則完全相反，認(rèn)為硼替佐米可增加CAEs的發(fā)生率（16.0%）［15］。近年來，硼替佐米相關(guān)心臟毒性事件備受關(guān)注，歐洲骨髓瘤網(wǎng)絡(luò)（EMN）聯(lián)合意大利動(dòng)脈高壓學(xué)會(huì)（SIIA）以及歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）推出了化療相關(guān)心臟不良反應(yīng)的管理指南［16-17］。因此，本研究通過分析NDMM患者應(yīng)用硼替佐米期間CAEs的發(fā)生情況，探究其對(duì)OS的影響及相關(guān)危險(xiǎn)因素，旨在尋找預(yù)防措施，降低硼替佐米治療期間CAEs發(fā)生率，改善NDMM患者的預(yù)后。

表5 應(yīng)用硼替佐米治療期間發(fā)生CAEs影響因素的多因素Logisitic回歸分析Table 5 Multivariate regression analysis of associated factors of CAEs in newly diagnosed multiple myeloma patients with bortezomib treatment

圖6 CAEs組與對(duì)照組Kaplan-Meier生存曲線Figure 6 Kaplan-Meier survival between CAEs and control groups

圖7 急性CAEs亞組與非急性CAEs亞組Kaplan-Meier生存曲線Figure 7 Kaplan-Meier survival between acute and non-acute CAEs subgroups

本研究結(jié)果顯示，CAEs發(fā)生率為15.9%，其中心力衰竭為11.0%，與一項(xiàng)真實(shí)世界傾向匹配性研究的結(jié)果很接近，MM患者心力衰竭的發(fā)病率為12.7%，而同期正常人群中心力衰竭的發(fā)病率僅為2.1%［18］，提示硼替佐米相關(guān)性CAEs與心力衰竭的發(fā)生有關(guān)。本研究CAEs的發(fā)生率略低于另一項(xiàng)報(bào)道［15］，硼替佐米治療期間CAEs的發(fā)生率為16.0%，心力衰竭的發(fā)生率為13.6%，原因可能與納入群體中包含CAEs發(fā)生率較高的另一種蛋白酶體抑制劑卡非佐米有關(guān)，而本研究則全部來自一種蛋白酶體抑制劑硼替佐米。

本研究CAEs發(fā)生時(shí)間的分布規(guī)律顯示，第1個(gè)療程出現(xiàn)CAEs最多，占53.8%，且14例全部為心力衰竭；其次為第4療程前后，占23.1%，提示不同于蒽環(huán)類呈現(xiàn)的劑量依賴性心臟毒性，硼替佐米治療期間的CAEs的發(fā)生率與累積劑量無(wú)關(guān)，該結(jié)論與程軍等［19］的研究類似，發(fā)生CAEs集中分布在硼替佐米治療第1個(gè)療程與第4個(gè)療程［19］。多項(xiàng)個(gè)案報(bào)道可逆性急性心力衰竭均發(fā)生于硼替佐米第1個(gè)誘導(dǎo)化療周期［20-22］。值得一提的是，本研究中21例（80.8%）患者在CAEs癥狀控制后再次應(yīng)用硼替佐米無(wú)CAEs發(fā)作，提示硼替佐米相關(guān)CAEs或是可逆性的，該觀點(diǎn)符合歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)對(duì)化療藥物所致心臟不良反應(yīng)的分類：以蒽環(huán)類為代表的傳統(tǒng)化療藥物造成不可逆的心臟損傷呈現(xiàn)劑量依賴性，定義為Ⅰ類；而新型靶向藥物造成可逆的心功能障礙與累積劑量無(wú)關(guān)，定義為Ⅱ類［17］。其機(jī)制可能與細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)降解主要受泛素-蛋白酶體途徑調(diào)控，如果蛋白酶體的活性被改變，細(xì)胞就會(huì)停止生長(zhǎng)，細(xì)胞凋亡的速率也會(huì)增加。但蛋白酶體抑制劑致心臟毒性的發(fā)生機(jī)制目前尚不明確，一種理論是蛋白酶體抑制劑會(huì)抑制心肌肌動(dòng)蛋白轉(zhuǎn)化，進(jìn)而導(dǎo)致心肌細(xì)胞死亡［23］；其他假說則認(rèn)為受損蛋白質(zhì)的降解會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致心肌細(xì)胞功能及結(jié)構(gòu)的異常。

本研究發(fā)現(xiàn)NT-proBNP在監(jiān)測(cè)CAEs過程中的陽(yáng)性率為100.0%，遠(yuǎn)高于其他輔助檢查如cTnI、心電圖、心臟超聲及胸部影像學(xué)，是一項(xiàng)靈敏的預(yù)測(cè)手段，與文獻(xiàn)中報(bào)道NT-proBNP可作為周期性預(yù)測(cè)心臟功能的靈敏指標(biāo)［24］相一致。然而，其干擾因素較多（年齡和腎功能），中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018指出，NT-proBNP水平需根據(jù)年齡和腎功能進(jìn)行分層：50歲以下的患者＞450 ng/L，50歲以上＞900 ng/L，75歲以上應(yīng)＞1 800 ng/L，腎功能不全（腎小球?yàn)V過率＜60 ml/min）時(shí)應(yīng) ＞1 200 ng/L［8］。本研究中，CAEs組 65.4%患者年齡＞65歲且大部分患者伴隨腎功能不全，故NT-proBNP明顯高于指南中的界定值，81%的患者NT-proBNP大于2 000 ng/L。因此，盡管受到干擾因素的影響，NT-proBNP仍可作為化療前后監(jiān)測(cè)CAEs的有效指標(biāo)。此外，文獻(xiàn)指出，若與心內(nèi)科醫(yī)師共同管理化療過程，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)心臟功能，可及時(shí)中止有風(fēng)險(xiǎn)的化療進(jìn)程，有效減少CAEs的發(fā)生［15］。

本研究通過多因素分析證實(shí)了吸煙、貧血、腎功能異常為CAEs發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。同時(shí)應(yīng)用ROC曲線法測(cè)出臨界值：HGB為76 g/L、Scr為176 μmol/L。有文獻(xiàn)報(bào)道吸煙可以增加心力衰竭患者不良臨床結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)［25］。而貧血與腎功能不全是MM的典型癥狀，未經(jīng)治療的NDMM常合并貧血與腎功能不全，因此首次化療過程中CAEs發(fā)生率高，提示硼替佐米可能為人體在特殊狀態(tài)下CAEs出現(xiàn)的誘發(fā)因素。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，腎功能不全的MM患者應(yīng)用硼替佐米時(shí)易誘發(fā)嚴(yán)重不良事件［26］，而貧血也被認(rèn)為是MM患者心血管并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素［16］。除上述因素外，本研究結(jié)果同時(shí)顯示出既往心臟病史，尤其是高血壓對(duì)CAEs的發(fā)生也存在一定相關(guān)性，相似地，兩項(xiàng)MM真實(shí)世界研究中均指出合并心臟相關(guān)基礎(chǔ)疾病對(duì)CAEs的發(fā)生有著正相關(guān)作用［15，27］。

本研究生存分析顯示CAEs組中位OS明顯短于對(duì)照組OS，與文獻(xiàn)中類似［28］，提示CAEs有著獨(dú)立于腫瘤因素的生存負(fù)性影響。本研究亞組分析結(jié)果顯示，14例急性CAEs中有4例在2周內(nèi)死亡，病死率明顯高于文獻(xiàn)報(bào)道［19］，而12例非急性CAEs中無(wú)短期死亡病例，且急性CAEs亞組中位OS明顯短于非急性CAEs亞組。原因之一是非急性CAEs患者經(jīng)過前期化療腫瘤負(fù)荷有所下降，貧血程度及Scr水平較初治時(shí)緩解；第二，在對(duì)MM患者長(zhǎng)期管理過程中，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)心臟指標(biāo)可提前預(yù)知CAEs的風(fēng)險(xiǎn)，早期干預(yù)有助于降低CAEs的相關(guān)病死率。

綜上，本研究單中心NDMM患者應(yīng)用硼替佐米相關(guān)CAEs發(fā)生率為15.8%（26/164），其中最常見的是心力衰竭，多發(fā)生于首次化療期間；年齡≥66歲、吸煙、HGB＜76 g/L、Scr≥176 μmol/L、LDH≥173 U/L為CAEs獨(dú)立危險(xiǎn)因素，支持硼替佐米為NDMM特殊狀態(tài)下CAEs的誘發(fā)因素；大部分MM患者CAEs控制后再次用藥無(wú)復(fù)發(fā)，提示CAEs是可逆性的；CAEs組患者的預(yù)后差，對(duì)生存有著負(fù)性影響，尤其是首療程出現(xiàn)CAEs組患者，預(yù)后更差，死亡率較高。因此，NDMM患者在開始硼替佐米化療前應(yīng)加強(qiáng)對(duì)CAEs的預(yù)防，盡早評(píng)估危險(xiǎn)因素，尤其是 HGB＜76 g/L、Scr≥ 176 μmol/L的吸煙患者在硼替佐米化療前應(yīng)予以特別關(guān)注，積極給予相應(yīng)治療后再接受硼替佐米化療或可減少治療相關(guān)CAEs的發(fā)生。雖然回顧了近10年的患者資料，然而考慮到研究對(duì)象來自單中心，難免存在偏倚，仍需要擴(kuò)大樣本量來進(jìn)一步證實(shí)硼替佐米對(duì)CAEs的作用。最后，呼吁多學(xué)科共同管理MM患者的化療過程，聯(lián)合心內(nèi)科、腎內(nèi)科醫(yī)師可最大限度降低CAEs風(fēng)險(xiǎn)，改善NDMM患者預(yù)后。

作者貢獻(xiàn):黃仲夏主導(dǎo)了文章的構(gòu)思、研究的可行性分析、圖表的設(shè)計(jì)、論文的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)；申曼負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)收集、整理，研究的實(shí)施，論文框架的設(shè)計(jì)，統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，結(jié)果的分析和解釋，撰寫論文；李新、張佳佳進(jìn)行臨床數(shù)據(jù)收集與分析；裴曉姣、潘振宇提供了放射影像資料；陳文明對(duì)討論部分提出了重要建議。

本文無(wú)利益沖突。