骨肽注射液疑似過敏反應影響因素分析：基于7家醫(yī)療機構的真實數據

冉超，周虎，譚超，談軍濤，趙文龍

本文創(chuàng)新點：

處方序列分析常應用于有大量完整的患者用藥記錄的數據庫，當某一藥物的不良反應需要另一藥物治療時可以考慮使用處方序列分析。電子病歷數據中雖未記錄患者是否發(fā)生過敏反應，但是卻完整的記錄了患者所有的用藥信息，當患者使用一段時間骨肽注射液后停藥并使用抗過敏藥物，可以推斷該患者應用骨肽注射液發(fā)生了過敏反應。

骨肽注射液是一種復方制劑，含多種多肽類骨代謝因子、無機鹽、微量元素、氨基酸等，具有調節(jié)骨代謝、刺激成骨細胞增殖、促進新骨形成等作用，臨床上主要用于類風濕性關節(jié)炎、骨質疏松癥、骨折等骨科疾病的輔助治療［1-3］。隨著骨肽注射液臨床應用不斷增加，其不良反應和相關安全性問題備受關注，2020-01-06國家藥品監(jiān)督管理局關于修訂骨肽類注射液說明書的公告（2019年第111號），決定對骨肽注射液增加警示語，并對其禁忌證和注意事項進行修訂，同時該機構既往報告提示骨肽注射液不良反應病例每年呈遞增趨勢且有嚴重不良反應病例報道［4-6］。骨肽注射液說明書中記載的不良反應僅有“偶見發(fā)熱、皮疹、血壓降低等過敏反應”，然而大量文獻以及上市后不良反應監(jiān)測數據卻顯示應用本品可見皮膚及其附近損害、全身性損害、呼吸系統(tǒng)損害、消化系統(tǒng)損害、神經系統(tǒng)損害、視覺系統(tǒng)損害及血液系統(tǒng)損害等，主要癥狀包括皮疹、發(fā)熱、胸悶、呼吸困難、喉頭水腫、惡心、嘔吐、頭暈、頭痛、感覺異常、意識模糊、結膜充血、白細胞計數減少及肝腎功能異常等，嚴重者可導致患者出現(xiàn)過敏性休克［7］。藥品不良反應的發(fā)生不僅會延長患者住院時間，增加患者經濟負擔，嚴重時甚至會威脅患者生命［8］。

目前，國內外較少有骨肽注射液不良反應影響因素的研究報道。本文結合回顧性巢式病例對照研究與處方序列分析（PSA）方法，了解真實世界中骨肽注射液發(fā)生過敏反應的影響因素，為臨床合理用藥提供參考，保障患者用藥安全。

1 資料與方法

1.1 數據來源 數據來源于重慶醫(yī)科大學醫(yī)學數據研究院，研究院包含重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院、重慶醫(yī)科大學附屬第三醫(yī)院、重慶醫(yī)科大學附屬大學城醫(yī)院、重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院、重慶醫(yī)科大學附屬永川醫(yī)院、重慶東南醫(yī)院和重慶市銅梁區(qū)人民醫(yī)院7家醫(yī)療機構的電子病歷數據，共計4 000余萬份電子病歷，數據均已脫敏。本研究納入研究院2010年1月—2020年1月期間使用骨肽注射液的住院患者病歷，共計9 351份。參照世界衛(wèi)生組織解剖-治療-化學藥物分類系統(tǒng)［9］與《中國藥典（一部）》［10］2010版對藥品名稱進行標準化處理。

1.2 研究設計 本研究采用回顧性巢式病例對照設計，以重慶醫(yī)科大學醫(yī)學數據研究院數據庫中2010年1月—2020年1月9 351例使用骨肽注射液的住院患者為總隊列，按照PSA從中篩選骨肽注射液疑似過敏反應患者和非過敏患者，將疑似過敏患者納入疑似過敏組，采用傾向評分匹配從非過敏患者中匹配對照組患者以排除混雜因素對研究結果的影響。分析患者過敏史、骨肽注射液單次給藥劑量、使用的溶媒以及聯(lián)合用藥在疑似過敏組與對照組之間的差異。

1.2.1 疑似過敏組68例。既往研究表明，骨肽注射液所致過敏反應多發(fā)生在用藥后30 min內［11-12］。將骨肽注射液使用前和使用期間均未使用地塞米松、異丙嗪、氯雷他定、葡萄糖酸鈣、去甲腎上腺素、甲潑尼龍等抗過敏藥，且停用骨肽注射液后24 h內有上述抗過敏藥使用記錄的患者納入疑似過敏組。排除由骨肽注射液以外藥品所致的過敏反應患者。

1.2.2 對照組272例。將骨肽注射液使用期間和骨肽注射液使用后均沒有上述抗過敏藥使用記錄且骨肽注射液用藥時長＞7 d的患者作為非過敏患者，以患者年齡、性別、入院科室為匹配因素，采用傾向評分匹配，按照1∶4比例從非過敏患者中匹配對照組。

1.3 觀察指標 收集兩組患者的年齡、性別、住院科室、過敏史及用藥情況〔包括骨肽注射液單次給藥劑量、溶媒、聯(lián)合用藥（由于樣本量的限制選擇以骨肽注射液聯(lián)合用藥頻數的前20種藥品作為分析對象，其中對同一患者的同一種藥品用藥只取1次記錄）〕。

1.4 統(tǒng)計學方法 使用SAS 9.4軟件分析數據，非正態(tài)分布的計量資料以〔M（Q1，Q3）〕表示，組間比較采用秩和檢驗；計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher's確切概率法；等級資料比較采用秩和檢驗；采用單因素或多因素Logistic回歸分析骨肽注射液疑似過敏反應的影響因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 疑似過敏組與對照組患者年齡、性別、入院科室、過敏史、給藥劑量、溶媒、聯(lián)合用藥（維生素C、肝素鈉、鹿瓜多肽、布洛芬、高烏甲素、利多卡因、血栓通、甘露醇、泮托拉唑、曲馬多、頭孢呋辛、低分子肝素鈣、血塞通、醋氯芬酸、邁之靈、七葉皂苷鈉）比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；兩組聯(lián)合用藥（氯化鉀、奧美拉唑、氨溴索、醋酸鈣）比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表1）。2.2 骨肽注射液疑似過敏反應影響因素的單因素Logistic回歸分析 以是否發(fā)生疑似過敏反應為因變量，以過敏史、給藥劑量、溶媒、聯(lián)合用藥為自變量（賦值見表2），進行單因素Logistic回歸分析，結果顯示，聯(lián)合用藥中氯化鉀、奧美拉唑、氨溴索、醋酸鈣可能是骨肽注射液疑似過敏反應的影響因素（P＜0.05，見表3）。

表1 疑似過敏組與對照組一般資料比較Table 1 Comparison of general data between suspected allergic group and control group

表2 骨肽注射液疑似過敏反應影響因素的單因素Logistic回歸分析賦值Table 2 Single factor Logistic regression analysis assignment table of factors influencing suspected allergic reaction of osteopeptide injection

2.3 骨肽注射液疑似過敏反應影響因素的多因素Logistic回歸分析 以是否發(fā)生疑似過敏反應為因變量，以聯(lián)合用藥為自變量（賦值見表2），進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示氯化鉀（OR=3.515，P=0.003）、奧美拉唑（OR=2.901，P=0.005）、鹿瓜多肽（OR=2.693，P=0.014）是骨肽注射液疑似過敏反應的影響因素（見表4）。

3 討論

藥物效應包含著有利作用和不良作用兩個矛盾而統(tǒng)一的方面，構成藥物作用的兩重性。藥品安全關系著患者的生命健康，藥品風險管理理念和藥物警戒應當貫穿于藥品的整個生命周期，這是藥品有效性和安全性不斷積累、質量不斷提高的過程。聯(lián)合用藥是藥物相互作用的基礎，藥物間相互作用可以產生多種效應，帶來多種結果，而不良反應是藥物相互作用的效應之一。有資料顯示，聯(lián)合用藥可以增加不良反應發(fā)生率，聯(lián)合用藥品種越多，不良反應發(fā)生率越大［13］。

本研究結果顯示，骨肽注射液與氯化鉀、奧美拉唑、鹿瓜多肽3種藥物聯(lián)用時，可能會增加患者發(fā)生過敏反應的風險。骨肽注射液與奧美拉唑聯(lián)合用藥時發(fā)生過敏反應的風險較大，其原因在于骨肽注射液與奧美拉唑可能存在配伍禁忌。奧美拉唑屬離子泵抑制劑，是一種抗消化道潰瘍藥物，通過選擇性地抑制胃壁細胞H+-K+-ATP酶達到抑制胃酸分泌的作用，臨床上主要用于治療十二指腸潰瘍、胃潰瘍及反流性食管炎［14］。有學者指出奧美拉唑與骨肽類藥物配伍后，藥液顏色會變，患者容易發(fā)生靜脈炎、皮疹等反應［15］。此外有文獻報道骨肽注射液與另一離子泵抑制劑存在配伍禁忌，配伍后輸液管前端產生乳白色疏松塊狀物［16］，較大微?？稍斐删植垦h(huán)障礙而引起血管阻塞和供血不足，產生組織水腫、肉芽腫、熱源樣反應等，甚至威脅生命［17］，因此在聯(lián)合應用奧美拉唑時須謹慎。骨肽注射液與鹿瓜多肽聯(lián)合用藥時發(fā)生過敏反應的風險較大，其原因可能是鹿瓜多肽含有多肽類生物誘導因子，而多肽類抗原性較強，當該類物質進入人體后會對人體免疫系統(tǒng)產生刺激進而引起變態(tài)反應［18］，骨肽注射液與鹿瓜多肽皆含多肽類生物大分子，兩種藥物效應疊加可能是導致不良反應的主要原因。上述文獻和證據在一定程度上證明了骨肽注射液和以上藥品聯(lián)用時，可能會增加患者發(fā)生過敏反應的風險，同時也表明，本研究利用電子病歷數據開展藥品不良反應挖掘具備一定的實用價值。

表3 骨肽注射液疑似過敏反應影響因素的單因素Logistic回歸分析Table 3 Single factor Logistic regression analysis of factors influencing suspected allergic reaction of osteopeptide injection

骨肽注射液雖屬化學藥，但其來源與動物有關，成分復雜且存在異性蛋白，當上述物質進入人體后，在一定情況下，可能會誘發(fā)過敏反應；此外由于組分復雜，骨肽注射液與其他藥物聯(lián)合用藥時，不同的藥物或不同的代謝產物之間可能會發(fā)生相互作用產生新的物質，從而使患者比單獨使用骨肽注射液更容易發(fā)生過敏反應［19］。因此，為減少骨肽注射液過敏反應的發(fā)生，在應用骨肽注射液時應嚴格按照說明書的要求使用，避免與奧美拉唑、鹿瓜多肽、氯化鉀聯(lián)合使用，注意其他藥物與骨肽注射液可能存在的配伍禁忌。另外，由于骨肽注射液有嚴重過敏反應病例報告，可致過敏性休克，在用藥后應該密切關注患者可能的不良反應，尤其是在用藥后30 min內，如果發(fā)生異常應立即停藥并進行對癥處理［20］。

表4 骨肽注射液疑似過敏反應影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 4 Multivariate Logistic regression analysis of the factors influencing the suspected allergic reaction of osteopeptide injection

本研究是利用真實世界中電子病歷數據對藥物上市后安全性再評價，具有樣本量大、跨度周期長、覆蓋人群廣、檢測效率高等優(yōu)點，是對傳統(tǒng)藥物安全性評價方法的延申和補充［21］。巢式病例對照研究的病例組和對照組均來自同一隊列，與傳統(tǒng)病例對照研究相比，可以降低效應估計時的選擇偏倚，提高統(tǒng)計效率和檢驗效能［22］。PSA具有耗時少、耗費資源少以及結論外推性強等優(yōu)點［23］，電子病歷數據中雖未記錄患者是否發(fā)生過敏反應，但是卻完整記錄了患者住院期間的所有用藥信息，患者使用一段時間骨肽注射液后停藥并使用抗過敏藥物，可以推斷患者應用骨肽注射液后發(fā)生了過敏反應。但是，本文也存在一定的局限性。首先，本次研究以患者是否使用抗過敏藥來判斷是否發(fā)生過敏反應，但是部分輕癥患者可能只是停藥處理而沒有使用抗過敏藥物，導致該部分患者未能被納入到疑似過敏組中，產生選擇偏倚。其次，基于醫(yī)院信息系統(tǒng)數據的研究屬回顧性觀察研究，組間混雜因素難以控制，本研究雖然采用傾向評分匹配等方法控制疑似過敏組和對照組間的主要混雜因素，但仍然可能存在影響研究結果的混雜因素，例如有學者指出骨肽注射液不良反應可能與患者基礎疾病有關［24］，因此本文研究所得結論需要進一步前瞻性研究證實。

作者貢獻:冉超、周虎、譚超進行文章的構思與設計；冉超、談軍濤進行研究的實施與可行性分析、數據整理；冉超、周虎進行數據收集、撰寫論文；冉超、周虎、談軍濤進行統(tǒng)計學處理、結果的分析與解釋；趙文龍進行論文的修訂、負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責，監(jiān)督管理

本文無利益沖突。