托吡酯滴定聯(lián)合文拉法辛治療慢性偏頭痛伴廣泛性焦慮障礙的臨床療效及托吡酯有效劑量研究

梁軍利，陸夢如，梁津瑜，蔣玲，趙麗君

2019年WHO公布全球疾病負(fù)擔(dān)調(diào)查報告將偏頭痛與肢體癱瘓、精神障礙、癡呆并列為最嚴(yán)重的慢性功能障礙性疾病。慢性偏頭痛與焦慮抑郁障礙有極高的共病率［1-3］。目前提出了幾種病理生理機(jī)制來解釋慢性偏頭痛與抑郁焦慮障礙共?。哼z傳因素、單胺類功能失調(diào)、卵巢激素和下丘腦-垂體-腎上腺軸失調(diào)［1，4］。遺傳研究發(fā)現(xiàn)，與普通人群相比，慢性偏頭痛和焦慮抑郁障礙患者多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體和D2、D3、D4受體的不同多態(tài)性更常見［4］。研究亦發(fā)現(xiàn)，5-羥色胺缺乏與慢性偏頭痛和焦慮抑郁障礙的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，患者偏頭痛發(fā)作期間5-羥色胺水平降低，5-羥色胺耗竭可通過增加γ-氨基丁酸（GABA）神經(jīng)傳遞抑制、谷氨酸能系統(tǒng)過度激活，導(dǎo)致三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)的激活和致敏［4-6］。這些神經(jīng)遞質(zhì)失衡是托吡酯治療慢性偏頭痛和文拉法辛治療焦慮抑郁障礙有效的依據(jù)，也是導(dǎo)致慢性偏頭痛防治效果不佳的主要因素之一［7］。

目前，A型肉毒桿菌毒素是歐盟唯一批準(zhǔn)用于預(yù)防治療慢性偏頭痛的藥物［8］，且其治療慢性偏頭痛合并焦慮抑郁障礙有效［9-12］。鑒于我國對A型肉毒桿菌毒素適應(yīng)證的嚴(yán)格管理及長期反復(fù)注射導(dǎo)致的不良反應(yīng)，多數(shù)醫(yī)院尚不能開展其對慢性偏頭痛的防治，而我國偏頭痛防治指南未明確慢性偏頭痛伴焦慮抑郁障礙口服藥物治療方案，且國內(nèi)無相關(guān)大樣本研究報道。2019年托吡酯被巴西和希臘作為高級別推薦用于慢性偏頭痛防治［13-14］，但對慢性偏頭痛伴焦慮抑郁障礙患者的治療未給予明確的治療方案。本課題旨在探討托吡酯聯(lián)合文拉法辛治療慢性偏頭痛伴廣泛性焦慮障礙的臨床療效、安全性及托吡酯的有效劑量，為臨床提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年6月—2020年2月于廣西醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院就診的慢性偏頭痛伴廣泛性焦慮障礙患者158例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為托吡酯組79例和托吡酯聯(lián)合文拉法辛組79例。托吡酯組中男22例，女57例；平均年齡（31.7±10.1）歲；平均病程（6.2±5.0）年。托吡酯聯(lián)合文拉法辛組中男20例，女59例；平均年齡（32.2±13.8）歲；平均病程（7.0±5.0）年。兩組患者年齡（t=4.092，P=0.106）、性別（χ2=0.130，P=0.719）、病程（t=5.073，P=0.144）比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。納入患者均記錄頭痛日記。本研究已經(jīng)通過廣西醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理監(jiān)察委員會審查；患者均充分了解本研究目的及相關(guān)注意事項，患者及其家屬均已簽署知情同意書。

1.2 納入、排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合2013年《國際頭痛疾病分類第三版（ICHD-Ⅲ）》［15］慢性偏頭痛診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）年齡18～65歲；（3）過去1個月內(nèi)未接受偏頭痛藥物預(yù)防性治療；（4）漢密爾頓焦慮量表（HAMA）評分≥14分，且漢密頓抑郁量表（HAMD）評分＜17分；（5）慢性偏頭痛發(fā)病前無焦慮及抑郁病史，納入前1個月未口服抗焦慮、抑郁藥物。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）緊張性頭痛、叢集性頭痛或其他原發(fā)性頭痛；（2）已知對托吡酯、文拉法辛過敏或有禁忌證；（3）較嚴(yán)重的全身性疾?。ㄐ难芗膊　⒓毙詡魅静?、血液病、內(nèi)分泌疾病、過敏或溶血）；（4）繼發(fā)性頭痛：耳鼻咽喉疾病或顱內(nèi)病變引起的頭痛；（5）合并有其他精神科疾病或口服其他抗精神病藥物、抗癲癇藥物；（6）近半年計劃妊娠、孕婦、哺乳期婦女。

1.3 治療方法 兩組均給予托吡酯片（商品名：妥泰，西安楊森制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20020555，25 mg/片）治療，托吡酯聯(lián)合文拉法辛組在此基礎(chǔ)上給予鹽酸文拉法辛緩釋膠囊（商品名：怡諾思，Pfizer Ireland Pharmaceuticals，國藥準(zhǔn)字 J20120039，75 mg/粒）治療，75 mg，1次/d 口服至6個月。兩組患者托吡酯片用法相同：第1周25 mg，1次/d口服；第2周改為25 mg，2次/d口服；第3周改為每天早上25 mg，晚上50 mg口服；第4周改為50 mg，2次/d口服。根據(jù)臨床偏頭痛改善情況可繼續(xù)加量：第5周改為每天早上50 mg，晚上75 mg口服；第6周改為100 mg，2次/d口服，但最大劑量不超過200 mg/d。治療中兩組患者如果自覺頭痛明顯減輕，應(yīng)用可以維持癥狀明顯減輕的托吡酯片有效劑量至6個月；如果突發(fā)頭痛加重，可在短時間內(nèi)口服雙氯芬酸鈉緩釋膠囊（商品名：英太青，中國藥科大學(xué)制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H10960217，50 mg/粒，50 mg，3次/d）。治療開始的前兩周，如果患者有睡眠障礙（阿森斯失眠量表評分≥7分），給予阿普唑侖片，0.4 mg睡前口服。每2周電話隨訪1次，每月門診隨訪1次。

1.4 療效評定 評定兩組患者治療前及治療第3、6個月每月頭痛發(fā)作天數(shù)、視覺模擬評分（VAS）［16］、特異性生活質(zhì)量問卷（MSQ V2.1）［17］、頭痛影響測定 -6（HIT-6）［18］、匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（PSQI）［19］、HAMA［20］。采用治療后HAMA評分減分值、減分率評定臨床療效。HAMA評分減分值=治療前評分-治療后評分，減分率=（治療前HAMA評分-治療后HAMA評分）/治療前HAMA評分×100%。HAMA減分率＜25%為無效；HAMA減分率25%～75%為有效，HAMA減分率＞75%為治愈?？傆行?治愈率+有效率。

1.5 不良反應(yīng)監(jiān)測 治療前及治療第1、3個月分別進(jìn)行血常規(guī)、肝腎功能檢查，如果患者治療中出現(xiàn)不適可隨時復(fù)檢，并用美國國家精神衛(wèi)生研究院（NIMH）制定的副反應(yīng)量表（TESS）評估藥物的不良反應(yīng)。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。正態(tài)分布且方差齊性的計量資料采用（±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗；兩組重復(fù)測量資料采用雙因素重復(fù)測量方差分析；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況 最終完成6個月治療及隨訪患者共125例：托吡酯組65例〔（1）失訪7例：電話失聯(lián)2例，不同意繼續(xù)就診3例，因其他疾病停止服藥2例；（2）因出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)停藥5例；（3）治療3個月后因治療無效要求退出研究2例）〕，托吡酯聯(lián)合文拉法辛組60例〔（1）失訪6例：電話失聯(lián)1例，不同意繼續(xù)就診1例，因其他疾病停止服藥4例；（2）因出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)停藥8例；（3）治療3個月后因治療無效要求退出研究5例〕。納入研究的42例男性患者平均發(fā)病年齡（36.2±9.3）歲；116例女性患者平均發(fā)病年齡（29.1±10.7）歲。女性患者平均發(fā)病年齡低于男性，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=3.809，P＜0.001）。

2.2 兩組患者治療前后頭痛發(fā)作天數(shù)、VAS、HIT-6評分和PSQI評分比較 治療時間與治療方法無交互作用（P＞0.05），治療時間、治療方法在頭痛發(fā)作天數(shù)、VAS、HIT-6評分和PSQI評分上主效應(yīng)顯著（P＜0.05）。治療3個月兩組患者頭痛發(fā)作天數(shù)、VAS、HIT-6評分和PSQI評分均少于同組治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；治療6個月托吡酯組頭痛發(fā)作天數(shù)、PSQI評分少于同組治療3個月，托吡酯聯(lián)合文拉法辛組頭痛發(fā)作天數(shù)、VAS、HIT-6評分和PSQI評分少于同組治療3個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。治療6個月托吡酯聯(lián)合文拉法辛組頭痛發(fā)作天數(shù)、VAS、HIT-6評分少于托吡酯組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表1）。

2.3 兩組患者治療前后MSQ V2.1評分比較 治療時間與治療方法無交互作用（P＞0.05），治療時間、治療方法在MSQV2.1功能限制、功能喪失、情感功能評分及總分上主效應(yīng)顯著（P＜0.05）。治療3個月兩組患者M(jìn)SQ V2.1功能限制、功能喪失、情感功能評分及總分低于同組治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。治療6個月托吡酯聯(lián)合文拉法辛組MSQ V2.1功能限制、功能喪失、情感功能評分及總分低于同組治療3個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。治療6個月托吡酯聯(lián)合文拉法辛組MSQ V2.1功能限制、功能喪失、情感功能評分及總分低于托吡酯組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表2）。

表1 兩組患者治療前后偏頭痛發(fā)作天數(shù)、VAS、HIT-6和PSQI比較（±s）Table 1 Comparison of migraine attack days，VAS，HIT-6 and PSQI between the two groups before and after treatment

表1 兩組患者治療前后偏頭痛發(fā)作天數(shù)、VAS、HIT-6和PSQI比較（±s）Table 1 Comparison of migraine attack days，VAS，HIT-6 and PSQI between the two groups before and after treatment

注：VAS=視覺模擬評分，HIT-6=頭痛影響測定-6，PSQI=匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)；與同組治療前比較，aP＜0.05；與同組治療3個月比較，bP＜0.05；與托吡酯組比較，cP＜0.05

治療6個月托吡酯組 65 22.5±4.1 17.9±6.2a 13.7±8.9b 5.1±1.9 3.7±1.7a 48.9±9.5 61.4±11.3 49.7±11.7a 48.9±9.5 13.5±2.1 10.9±2.2a 7.2±2.6b組別 例數(shù)頭痛發(fā)作天數(shù)（d） VAS（分） HIT-6評分（分） PSQI評分（分）治療前 治療3個月6個月 治療前 治療3個月治療6個月 治療前 治療3個月治療6個月 治療前 治療3個月治療托吡酯聯(lián)合文拉法辛組 60 22.1±5.6 14.7±7.6a 10.1±5.6bc 5.6±1.1 3.1±1.4a 2.8±1.1bc 59.5±10.2 42.2±8.5a 40.7±9.1bc 14.6±2.7 9.7±2.6a 7.3±2.9b F 值 F交互=0.174，F(xiàn)時間=9.502，F(xiàn)組間=10.403 F交互=47.518，F(xiàn)時間=16.674，F(xiàn)組間=35.471 P 值 P交互=0.081，P時間＜0.001，P組間＜0.001 P交互=0.388，P時間＜0.001，P組間＜0.001 P交互=0.102，P時間=0.001，P組間＜0.001 P交互=0.813，P時間＜0.001，P組間＜0.001 F交互=2.317，F(xiàn)時間=10.251，F(xiàn)組間=16.385 F交互=3.892，F(xiàn)時間=15.837，F(xiàn)組間=29.931

2.4 兩組患者治療前后治療效果和口服劑量 治療3～6個月因治療無效要求退出研究患者為治療無效。治療3個月，托吡酯組治愈7例、有效30例、無效30例，托吡酯聯(lián)合文拉法辛組治愈10例、有效42例、無效13例；托吡酯聯(lián)合文拉法辛組的總有效率（80.00%）高于托吡酯組（55.22%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=9.222，P=0.010）。治療6個月，托吡酯組治愈8例、有效35例、無效24例，托吡酯聯(lián)合文拉法辛組治愈12例、有效46例、無效7例；托吡酯聯(lián)合文拉法辛組的總有效率（89.23%）高于托吡酯組（64.18%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=11.589，P=0.003）。

兩組患者治療3個月（3～6個月時各藥物口服劑量均未改變）后，托吡酯口服劑量100 mg/d患者114例，占總有效患者比例為79.78%（71/89）；150 mg/d患者18例，其中托吡酯組8例（治愈1例，有效4例，無效3例），托吡酯聯(lián)合文拉法辛組10例（治愈2例，有效5例，無效3例），占總有效患者比例為20.22%（18/89）。無1例患者口服200 mg/d。

2.5 不良反應(yīng) 兩組患者均未出現(xiàn)肝腎功能損害。托吡酯組因4例出現(xiàn)感覺異常，1例頭暈、嗜睡而停藥，不良反應(yīng)發(fā)生率為6.94%（已除外失訪患者，5/72）；托吡酯聯(lián)合文拉法辛組因3例出現(xiàn)感覺異常，2例頭暈、惡心伴步態(tài)不穩(wěn)，1例頭暈伴多汗，2例眩暈伴多睡而停藥，不良反應(yīng)發(fā)生率為10.59%（已除外失訪患者，8/71），兩組患者的藥物不良反應(yīng)癥狀在停藥后均消失。兩組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.716，P=0.398）。

3 討論

慢性偏頭痛發(fā)作持續(xù)時間較長，復(fù)發(fā)率高，致殘率高［21-22］。尤其是慢性偏頭痛共病于焦慮抑郁障礙，給患者、家庭和社會帶來了巨大的精神、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［23-25］。本研究發(fā)現(xiàn)慢性偏頭痛患者中女性較多，提示女性是慢性偏頭痛常見發(fā)病人群。

國外指南推薦托吡酯治療慢性偏頭痛并取得良好的預(yù)后［13-14］。國內(nèi)醫(yī)生多使用托吡酯治療癲癇，而對治療慢性偏頭痛的研究報道較少，我國指南僅作為推薦方案，而托吡酯滴定聯(lián)合文拉法辛對慢性偏頭痛伴廣泛性焦慮障礙的研究未見報道［26］。本研究發(fā)現(xiàn)，托吡酯能顯著減少患者頭痛發(fā)作天數(shù)，降低偏頭痛疼痛程度，與相關(guān)研究結(jié)論一致［27-28］。

本研究結(jié)果顯示，治療3個月兩組患者頭痛發(fā)作天數(shù)、VAS、HIT-6評分和PSQI評分均少于同組治療前，治療6個月托吡酯組頭痛發(fā)作天數(shù)、PSQI少于同組治療3個月，治療6個月托吡酯聯(lián)合文拉法辛組頭痛發(fā)作天數(shù)、VAS、HIT-6評分和PSQI評分少于同組治療3個月，治療6個月托吡酯聯(lián)合文拉法辛組頭痛發(fā)作天數(shù)、VAS、HIT-6評分少于托吡酯組，提示托吡酯聯(lián)合文拉法辛對慢性偏頭痛伴廣泛性焦慮障礙有更好的治療效果。HIT-6評分反映了慢性偏頭痛患者過去4周內(nèi)頭痛對生活的影響，托吡酯聯(lián)合文拉法辛能顯著改善慢性偏頭痛伴廣泛性焦慮障礙患者生活狀況。本研究使用PSQI評定治療前及治療3、6個月后患者的睡眠質(zhì)量發(fā)現(xiàn)，兩組患者治療前PSQI評分較高，提示慢性偏頭痛伴廣泛性焦慮障礙嚴(yán)重影響了患者睡眠質(zhì)量。治療后兩組患者PSQI評分顯著下降，且以托吡酯聯(lián)合文拉法辛治療方案更為顯著，提示托吡酯聯(lián)合文拉法辛能顯著改善慢性偏頭痛伴廣泛性焦慮障礙患者睡眠質(zhì)量，減少患者服用阿普唑侖次數(shù)。

研究發(fā)現(xiàn)，MSQ V2.1較其他評分量表（例如簡明健康調(diào)查量表-36）更能反映慢性偏頭痛對患者生活質(zhì)量的影響，更能評價藥物治療的效果［29-30］。由于該評分方法計算方式復(fù)雜，國內(nèi)鮮有研究報道。本研究使用MSQ V2.1的三個維度分別評價了治療前及治療3、6個月慢性偏頭痛伴廣泛性焦慮障礙患者的生活質(zhì)量。托吡酯及托吡酯聯(lián)合文拉法辛均能顯著降低慢性偏頭痛伴廣泛性焦慮障礙患者M(jìn)SQ V2.1功能限制、功能喪失、情感功能評分及總分，且托吡酯聯(lián)合文拉法辛治療方案效果最為顯著。

本研究發(fā)現(xiàn)，治療3個月托吡酯組總有效率55.22%，托吡酯聯(lián)合文拉法辛組總有效率80.00%。治療6個月后，托吡酯組總有效率64.18%，托吡酯聯(lián)合文拉法辛組總有效率89.23%。本研究提示單用托吡酯或者托吡酯聯(lián)合文拉法辛均能降低患者HAMA評分，減輕患者痛苦，且隨著治療時間的增加，患者有效率均漸提高，且托吡酯聯(lián)合文拉法辛組顯著高于托吡酯組。分析原因認(rèn)為，單用托吡酯治療有效的原因在于患者頭痛程度減輕、頭痛發(fā)作天數(shù)減少，生活質(zhì)量改善，焦慮評分降低。2019年的巴西和希臘慢性偏頭痛防治指南均高級別推薦托吡酯用于慢性偏頭痛的防治［13-14］，但托吡酯的使用日劑量未做明確的指示。依據(jù)HAMA評分減分率，本研究納入的兩組患者托吡酯口服劑量100 mg/d占有效患者總比例79.78%（71/89），150 mg/d占有效患者總比例20.22%（18/89）。這也提示100 mg/d托吡酯為大部分患者接受，且能達(dá)到良好的治療效果。

表2 兩組患者治療前后MSQ V2.1評分比較（±s，分）Table 2 Comparison of MSQ V2.1 between the two groups before and after treatment

表2 兩組患者治療前后MSQ V2.1評分比較（±s，分）Table 2 Comparison of MSQ V2.1 between the two groups before and after treatment

注：MSQ V2.1=特異性生活質(zhì)量問卷；與同組治療前比較，aP＜0.05；與同組治療3個月比較，bP＜0.05；與托吡酯組比較，cP＜0.05

治療6個月托吡酯組 65 36.5±10.2 20.3±9.4a 12.3±5.3 17.1±6.4 12.7±5.2a 10.5±3.9 11.8±4.7 8.3±2.0a 5.2±1.6 62.6±14.7 33.6±10.0a 20.9±5.7組別 例數(shù)功能限制 功能喪失 情感功能 總分治療前 治療3個月6個月 治療前 治療3個月治療6個月 治療前 治療3個月治療6個月 治療前 治療3個月治療托吡酯聯(lián)合文拉法辛組 60 37.0±11.6 17.2±8.3a 10.4±5.3bc 17.3±6.9 9.8±4.9a 6.7±3.4bc 11.0±5.3 6.9±2.6a 4.7±1.7bc 62.7±12.8 30.5±9.3a 17.3±6.2bc F值 F交互=32.411，F(xiàn)時間=9.723，F(xiàn)組間=16.147 F交互=13.878，F(xiàn)時間=68.322 F組間=28.697 P值 P交互=0.147，P時間＜0.001，P組間＜0.001 P交互=0.066，P時間＜0.001，P組間＜0.001 P交互=0.185，P時間＜0.001，P組間＜0.001 P交互=0.704，P時間＜0.001，P組間＜0.001 F交互=29.066，F(xiàn)時間=10.029，F(xiàn)組間=2.658 F交互=7.134，F(xiàn)時間=41.619，F(xiàn)組間=20.171

為評估兩組慢性偏頭痛患者藥物治療的安全性，動態(tài)檢測患者的血常規(guī)、肝腎功能發(fā)現(xiàn)，兩組患者均未出現(xiàn)肝腎功能損害。除外失訪患者，服用托吡酯因不良反應(yīng)而停藥的主要原因在于感覺異常，部分患者也因頭暈、多睡而停藥。頭暈伴多汗或者步態(tài)不穩(wěn)，亦可能是文拉法辛的不良反應(yīng)。WU等［31］最新的研究也提示托吡酯治療慢性偏頭痛時易出現(xiàn)體質(zhì)量下降、感覺異常。所以，臨床需要關(guān)注托吡酯的不良反應(yīng)。

綜上所述，托吡酯聯(lián)合文拉法辛治療慢性偏頭痛伴廣泛性焦慮障礙可減少患者頭痛發(fā)作天數(shù)，減輕偏頭痛疼痛程度，改善患者睡眠，提高了患者生活質(zhì)量；托吡酯應(yīng)用劑量100 mg/d時效果可能較好。

作者貢獻(xiàn):梁軍利、陸夢如、趙麗君進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計，文章的可行性分析，文獻(xiàn)及資料整理；梁軍利撰寫論文，進(jìn)行論文的全面修訂；梁津瑜、蔣玲進(jìn)行數(shù)據(jù)收集與整理；趙麗君進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理，結(jié)果分析，并負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。

DOI：10.1016/s1526-5900（03）00716-8.

DOI：10.1186/s12955-019-1169-y.

DOI：10.1017/s0317167100001888.

DOI：10.1111/j.2044-8341.1959.tb00467.x.