接種乙肝疫苗偶合血小板減少癥1 例調(diào)查

于 民，于 軍，侯蕾蕾，侯 敏

（菏澤市疾病預(yù)防控制中心，山東 菏澤274000）

偶合癥（Coincidental illness，CI）是指受種者在接種時(shí)正處于某種疾病的潛伏期或前驅(qū)期，或某種疾病的隱匿期，接種后偶合發(fā)病或誘發(fā)或加重原有疾病。2021年2月6日，菏澤市開(kāi)發(fā)區(qū)某預(yù)防接種門(mén)診報(bào)告1 例接種乙肝疫苗后發(fā)生血小板減少癥的病例。菏澤市預(yù)防接種異常反應(yīng)(Adverse events fol?lowing immunization，AEFI)調(diào)查診斷專(zhuān)家組調(diào)查診斷，認(rèn)定該病例與接種乙肝疫苗無(wú)因果關(guān)聯(lián)，不屬于疫苗接種異常反應(yīng)(Rare vaccine reaction，RVR)，而屬于偶合癥。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源AEFI 個(gè)案調(diào)查表、調(diào)查報(bào)告、預(yù)防接種證、出生病歷、門(mén)診病歷、住院病歷等就診資料，接種單位及接種人員資質(zhì)證書(shū)，疫苗生產(chǎn)企業(yè)資質(zhì)和產(chǎn)品質(zhì)量合格證明等。

1.2 調(diào)查方法 成立AEFI 調(diào)查診斷專(zhuān)家組，專(zhuān)家組成員包括內(nèi)科、傳染科、兒科、流行病學(xué)等方面專(zhuān)家。采取現(xiàn)場(chǎng)調(diào)查和資料收集相結(jié)合的方法，先后收集受種方、接種單位和相關(guān)人員、疫苗及生產(chǎn)企業(yè)資料等。

2 結(jié)果

2.1 基本情況 患兒，男，2019 年10 月12 日出生，母孕期正常，患兒系第3胎，第3產(chǎn)，足月剖宮產(chǎn)(疤痕子宮)，胎膜早破，出生體重2.9 kg，生后無(wú)窒息，新生兒血篩示氨基酸代謝異常，已于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院復(fù)查結(jié)果未見(jiàn)。既往體健，否認(rèn)傳染病史及接觸史，否認(rèn)手術(shù)外傷史，否認(rèn)食物藥物過(guò)敏史、無(wú)長(zhǎng)期服藥史,已接種乙型肝炎疫苗2 劑次、卡介苗1 劑次；父母身體健康非近親婚配，有一兄一姐，體健。否認(rèn)家族遺傳病史及家族傳染病史。

2.2 接種情況2019 年11 月29 日10 時(shí)55 分，家長(zhǎng)攜男童至預(yù)防接種門(mén)診接種第2劑次乙肝疫苗，經(jīng)預(yù)檢后無(wú)接種禁忌，家長(zhǎng)在《預(yù)防接種詢(xún)問(wèn)告知書(shū)》上簽字，接種人員經(jīng)“三查七對(duì)一驗(yàn)證”，于兒童右上臂三角肌處肌內(nèi)注射重組乙肝疫苗（釀酒酵母）（生產(chǎn)企業(yè)：深圳康泰生物制品股份有限公司，批號(hào)：C201802034，有效期20210216）0.5 mL。注射器為山東省統(tǒng)一采購(gòu)、集中下發(fā)的0.5 mL 一次性自毀注射器（生產(chǎn)企業(yè)：山東淄博山川醫(yī)用器械有限公司，批號(hào)20180308，有效期20211002）。接種疫苗后觀察30分鐘無(wú)異常情況，家長(zhǎng)帶孩子離開(kāi)接種門(mén)診。

使用的乙肝疫苗為國(guó)家免疫規(guī)劃一類(lèi)疫苗，逐級(jí)供應(yīng)，冷鏈運(yùn)輸儲(chǔ)存。此預(yù)防接種門(mén)診同批次乙肝疫苗共領(lǐng)取360支，截至該兒童共計(jì)接種97人，無(wú)其它類(lèi)似情況報(bào)告。

2.3 發(fā)病及診療情況 男童于2019年11月29日10時(shí)55分接種乙肝疫苗，觀察半小時(shí)后離開(kāi)，當(dāng)日下午13時(shí)發(fā)現(xiàn)面部少許暗色斑點(diǎn)，足底發(fā)紫；2019年12月1日前往菏澤市立醫(yī)院就診，并于當(dāng)日入住該院兒科，查體全身皮膚散在出血點(diǎn)，右手臂有瘀斑；輔助檢查血液分析:白細(xì)胞數(shù)11.56×109/L↑，紅細(xì)胞數(shù)2.84×1012/L↓,中性粒細(xì)胞百分比18.90%↓，淋巴細(xì)胞百分比67.00%↑，血小板計(jì)數(shù)為0×109/L↓，淋巴細(xì)胞絕對(duì)值7.75×109/L↑，初步診斷：血小板減少性紫癜?；純喝朐汉蠼o予止血藥物、丙種球蛋白及甲強(qiáng)龍治療。12月3日患兒家長(zhǎng)認(rèn)為應(yīng)用丙種球蛋白及甲強(qiáng)龍后血小板上升不理想(血小板:14×109/L)，血紅蛋白低于正常值(血紅蛋白：86 g/L)，中性粒細(xì)胞進(jìn)行性下降，要求轉(zhuǎn)上級(jí)醫(yī)院治療。患兒于2019 年12 月3日出院，出院診斷:全血細(xì)胞減少原因待查。

患兒2019年12月3日在山東大學(xué)齊魯兒童醫(yī)院濟(jì)南市兒童醫(yī)院就診,病歷記錄主訴為“發(fā)現(xiàn)皮膚出血點(diǎn)4 天”,現(xiàn)病史有“患者于4 天前注射乙肝疫苗后穿刺部位皮膚出血不易止血，之后發(fā)現(xiàn)面部及軀干部、四肢皮膚出血點(diǎn)”，診斷為“全血細(xì)胞減少”入院治療。診療經(jīng)過(guò):入院后完善檢查：輔助性T 細(xì)胞26.05%↓,細(xì)胞毒性T細(xì)胞50.35%↑,比值0.52↓;生化示乳酸脫氫酶361 U/L↑,羥丁酸脫氫酶279U/L↑,谷草轉(zhuǎn)氨酶45 U/L↑,總膽紅素40.4 μmo1/L↑,直接膽紅素10.9 mol/L↑;免疫球蛋白G13.7 g/L↑,免疫球蛋白A 0.386 g/ L↑；血細(xì)胞:紅細(xì)胞2.57×1012/L↓,血紅蛋白84.00 g/ L↓,血小板46.00×109/L↓,淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)5.93×109/L↑,中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)0.52×109/L↓,C反應(yīng)蛋白<0.50 mg/L;網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)0.1668×1012/L↑；EB 病毒抗體:EB 病毒衣殼抗原IgG 抗體198 U/mL↑,EB 病毒核抗原IgG 抗體>600 U/mL↑;顱內(nèi)CT 符合顱內(nèi)多發(fā)出血CT 表現(xiàn)，腦外液腔隙較寬；行骨髓細(xì)胞學(xué)檢查示骨髓增生明顯活躍，全片見(jiàn)巨核細(xì)胞1320 個(gè)，粒系:紅系0.69:1。考慮：（1）血小板減少癥。（2）營(yíng)養(yǎng)性混合性貧血。（3）Evans 綜合征待排。協(xié)和華美EMA檢測(cè)結(jié)果紅細(xì)胞E5,M的MFI減弱百分比為19.00%↑。入院后給予免疫球蛋白(5g)、維生素K1、酚磺乙胺等治療，血小板逐漸升至正常;粒細(xì)胞逐漸提升。復(fù)查血常規(guī):白細(xì)胞11.16×109/L↑,紅細(xì)胞2.49×1012/L↓,血紅蛋白78.00 g/L↓,血小板157.00×109/L,淋巴細(xì)胞比率86.00%↑,中性粒細(xì)胞比率4.70%↓,淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)9.60×109/L↑,中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)0.52×109/L↓,C 反應(yīng)蛋白＜0.499 mg/L?；純阂话闱闆r可，無(wú)活動(dòng)性出血表現(xiàn)，全身皮膚未見(jiàn)新發(fā)出血點(diǎn)，好轉(zhuǎn)出院。出院診斷:血小板減少癥。

3 討論

接種乙肝疫苗是預(yù)防乙肝最經(jīng)濟(jì)有效的手段[1-2]。本次使用的重組乙肝疫苗（釀酒酵母）屬于一類(lèi)疫苗，政府統(tǒng)一采購(gòu)，按省、市、縣、鄉(xiāng)逐級(jí)供應(yīng)、全程冷鏈；疫苗有合格證明；接種單位和接種人員具有預(yù)防接種資質(zhì)，按規(guī)范接種；全市同一時(shí)期接種同批號(hào)疫苗除患兒患正細(xì)胞性貧血及血小板減少癥外，無(wú)其他類(lèi)似病例，因此排除接種事故、疫苗質(zhì)量事故。重組乙肝疫苗（釀酒酵母）屬于基因工程疫苗，接種后可刺激機(jī)體產(chǎn)生特異性保護(hù)抗體，相對(duì)比較安全。陳成連等[3]的分析結(jié)果顯示，接種乙肝疫苗后，一般反應(yīng)的發(fā)生率為2.09/10萬(wàn)劑次，異常反應(yīng)的發(fā)生率為1.83/10萬(wàn)劑次，偶合癥的發(fā)生率為0.87/10萬(wàn)劑次；臨床診斷以發(fā)熱、紅腫、硬結(jié)為主，發(fā)生率為2.18/10 萬(wàn)；過(guò)敏性皮疹的發(fā)生率為1.13/10萬(wàn)。蔡曉新等[4]的研究也發(fā)現(xiàn)，接種乙肝疫苗后發(fā)生的AEFI主要為一般反應(yīng)，異常反應(yīng)的發(fā)生率較低，且主要為過(guò)敏性皮疹。同時(shí)，有報(bào)道指出，乙肝疫苗的安全性良好[5-8]。

血小板減少癥是指外周血血小板數(shù)量異常減少，低于100×109/L。臨床上，血小板減少癥可由血小板生成不足、血小板破壞過(guò)多[9-10]或血小板分布異常引起。從全國(guó)的疫苗疑似預(yù)防接種異常反應(yīng)數(shù)據(jù)分析，沒(méi)有乙肝疫苗接種與血小板減少癥有因果關(guān)系的案例報(bào)道。從患兒的臨床表現(xiàn)及治療效果分析，血小板減少癥臨床診斷成立，可排除預(yù)防接種心因性反應(yīng)。根據(jù)患兒在山東大學(xué)齊魯兒童醫(yī)院濟(jì)南市兒童醫(yī)院病歷記錄，現(xiàn)病史有“患者于4 天前注射乙肝疫苗后穿刺部位皮膚出血不易止血，之后發(fā)現(xiàn)面部及軀干部、四肢皮膚出血點(diǎn)”，以及“新生兒血篩示氨基酸代謝異?！?，說(shuō)明在接種疫苗前期，患兒已處于亞健康狀態(tài)；從患兒先后兩次醫(yī)院病歷資料分析，無(wú)臨床證據(jù)證明與疫苗接種有關(guān)，患兒所患的血小板減少癥表現(xiàn)只是與接種疫苗在時(shí)間上有偶合，無(wú)因果關(guān)系。

綜上所述，預(yù)防接種門(mén)診工作人員應(yīng)嚴(yán)格掌握疫苗接種的適應(yīng)證和禁忌證，對(duì)家長(zhǎng)做好宣教，接種前應(yīng)認(rèn)真做好詢(xún)問(wèn)和查體，接種過(guò)程中嚴(yán)格執(zhí)行“三查七對(duì)一驗(yàn)證”。在確保接種安全的前提下，提高疫苗接種率，以減低疫苗可預(yù)防疾病的發(fā)病率。