MRI影像組學在乳腺癌評估中的應(yīng)用

謝天文，彭衛(wèi)軍

復(fù)旦大學附屬腫瘤醫(yī)院放射診斷科，復(fù)旦大學上海醫(yī)學院腫瘤學系，上海 200032

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，根據(jù)2016年發(fā)表在CA Cancer J Clin上的癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)［1］，乳腺癌發(fā)病率在女性惡性腫瘤中高居首位；在中國，乳腺癌是45歲以下女性惡性腫瘤死亡的主要原因［2］。早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷是治療乳腺癌和提高其生存率的關(guān)鍵。乳腺癌是一種高度異質(zhì)性的腫瘤，不同的患者具有不同的腫瘤生物學行為，需要多種治療方法來提高乳腺癌患者的總生存率。

磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）憑借其良好的軟組織和空間分辨率，相比超聲和鉬靶檢查，在乳腺癌的早期診斷、術(shù)前治療方案制訂和療效預(yù)判中越來越重要［3］。影像組學是近幾年來研究的熱點和重點，由Lambin等［4］在2012年首次提出并定義，影像組學是從醫(yī)學影像的灰度級和/或像素信號強度研究病變組織異質(zhì)性的圖像后處理技術(shù)，可對人眼觀察不到的變化引起的圖像異質(zhì)性進行量化，進而用來解析具體的臨床信息。影像組學的處理流程包括影像數(shù)據(jù)的獲取、腫瘤區(qū)域的標定、腫瘤區(qū)域的分割、特征的提取和量化、分類和預(yù)測這5個主要步驟［5］。目前乳腺影像組學研究方向包括乳腺腫瘤的良惡性鑒別［6-7］、乳腺癌的分子分型識別［8-11］、乳腺癌的新輔助化療效果預(yù)測［12-13］及乳腺癌預(yù)后因子評估［14］。本文將對MRI影像組學在乳腺癌中的應(yīng)用價值進行綜述。

1 MRI影像組學在乳腺良惡性腫瘤鑒別中的應(yīng)用

乳腺MRI常規(guī)包括T1加權(quán)成像（T1-weighted image，T1WI）、T2加權(quán)成像（T2-weighted image，T2WI）、動態(tài)對比增強磁共振成像（dynamic contrast-enhanced MRI，DCE-MRI）和彌散加權(quán)成像（diffusion-weighted imaging，DWI）。MRI對乳腺癌的診斷具有高達100%的靈敏度，但是特異度中等。乳腺MRI影像組學在保證乳腺癌診斷高靈敏度的前提下，從DCE-MRI、T2WI、DWI中提取紋理和形態(tài)特征，可以提高乳腺癌診斷的特異度［15-17］。

DCE-MRI不但提供了腫瘤的形態(tài)學特征和動力學特征，而且DCE-MRI分辨率高，腫瘤與背景組織對比明顯，易于分割，所以DCE-MRI圖像在MRI影像組學中常用來提取紋理和形態(tài)特征。Gibbs等［6］通過提取79例患者DCE-MRI圖像的灰度紋理特征來識別45例乳腺癌，特征篩選后的熵、方差、熵和這3個特征結(jié)合邏輯回歸分析，良惡性鑒別的曲線下面積（area under curve，AUC）達到0.80。Nie等［18］提取了DCE-MRI的紋理特征和形狀特征，70例患者（28例良性，42例惡性）良惡性鑒別的AUC達到0.86。Whitney等［19］提取了264例良性腫瘤和390例管腔A型乳腺癌的形狀和紋理特征，研究發(fā)現(xiàn)DCEMRI的形態(tài)特征有助于鑒別乳腺良性腫瘤和管腔A型乳腺癌。但是以上研究使用的紋理特征不盡相同，特征篩選和分類方法也不一致；目前還沒有已發(fā)表的研究將不同的紋理、特征篩選和分類方法進行逐一分析并比較其優(yōu)劣。

DWI可以評估對水分子的擴散能力，通過表觀擴散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC）來定量表示其差別，可以間接反映腫瘤細胞密度、水分子擴散、纖維基質(zhì)情況和細胞膜完整性等［20］。DWI由于容易變形、分辨率低，在乳腺癌影像組學的應(yīng)用方面與DCE-MRI相比要少。Hu等［21］從ADC中提取88例乳腺患者的ADC特征，區(qū)別良惡性的AUC值為0.79，認為ADC的紋理特征可以用來鑒別乳腺影像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（Breast Imaging Reporting and Data System，BI-RADS）4級的良惡性腫瘤。Suo等［22］提取了ADC的直方圖特征，發(fā)現(xiàn)ADC的最小值在101個患者（36例良性，65例惡性）中是診斷惡性腫瘤的獨立因素。臨床上常用的單指數(shù)模型DWI只能得到體素內(nèi)的平均彌散系數(shù)，只反映擴散的總體情況，為了獲得更多的微觀結(jié)構(gòu)信息，出現(xiàn)了新的多b值彌散模型，如多b值彌散的雙指數(shù)體素不相干運動（intravoxel incoherent motion，IVIM）和彌散峰度成像（diffusion kurtosis imaging，DKI）。Park等［23］分別提取單指數(shù)模型ADC、DKI的D和K定量圖的直方圖特征，研究發(fā)現(xiàn)ADC和DKI在區(qū)別良性腫瘤和乳腺導(dǎo)管原位癌中價值比較小。

2 MRI影像組學在識別乳腺癌分子分型中的應(yīng)用

目前，乳腺影像組學正從乳腺腫瘤的良惡性鑒別逐步向解析腫瘤的生物學行為及特性（如乳腺癌的分子分型、療效預(yù)測等）過渡。

乳腺癌是一類在分子水平上具有高度異質(zhì)性的腫瘤，不同患者的臨床表現(xiàn)、治療效果和預(yù)后也可能大相徑庭［24］。St. Gallen乳腺癌會議對乳腺癌臨床病理替代分型進行了具體定義，強調(diào)免疫組織化學（immunohistochemistry, IHC）分型只是一種基因表達譜的替代分型［25］。結(jié)合雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素（progesterone receptor，PR）、人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）和Ki-67增殖指數(shù)，將乳腺癌常規(guī)分為管腔A型、管腔B型、HER2陽性和三陰性乳腺癌這4種分子分型［25］。常規(guī)臨床IHC分子分型主要是通過穿刺活檢獲得的小樣本進行評估，無法獲得腫瘤的異質(zhì)性信息；并且臨床病理工作中會出現(xiàn)以下情況：IHC和熒光原位雜交（fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH）中HER2受體狀態(tài)結(jié)果不一致、IHC和FISH都無法確定HER2受體狀態(tài)［26］，以及穿刺和術(shù)后標本的分子分型前后不一致。所以，影像組學可以為乳腺癌分子分型的正確識別提供補充手段，這對乳腺癌治療方案的選擇和療效預(yù)測非常重要。

乳腺MRI影像組學通常使用DCE-MRI第1期圖像，提取其腫瘤或者腫瘤周邊組織的特征來分析并預(yù)測乳腺癌的分子分型。Agner等［8］提取了DCE-MRI第1期圖像的形態(tài)和紋理特征，結(jié)合支持向量機分類器來鑒別三陰性乳腺癌與其他分子分型的乳腺癌。Blaschke等［27］和Chang等［28］從DCE-MRI圖像中提取紋理特征來預(yù)測乳腺癌的分子分型和識別三陰性乳腺癌。Grimm等［29］研究發(fā)現(xiàn)管腔A型乳腺癌與DCE-MRI的紋理特征具有相關(guān)性。Guo等［30］整合了91例乳腺癌患者的基因數(shù)據(jù)庫［癌癥基因組圖譜（The Cancer Genome Alas，TCGA）］基因組學數(shù)據(jù)和影像數(shù)據(jù)庫［腫瘤影像數(shù)據(jù)庫（The Cancer Imaging Archive，TCIA）］影像組學數(shù)據(jù)，研究認為影像組學特征與乳腺癌的ER、PR和HER2狀態(tài)具有相關(guān)性。目前乳腺癌影像組學不但可以分析乳腺癌腫塊的特征，也可以對腫塊周邊的背景實質(zhì)強化（background parenchymal enhancement，BPE）組織進行分析，間接評估腫瘤的分子學生物特性，這主要是因為BPE與纖維腺體類型、乳腺癌的發(fā)病風險，以及BPE與乳腺癌的分子類型和治療反應(yīng)之間存在著相關(guān)性［31］。Fan等［32］提取了腫瘤和BPE的紋理特征，結(jié)合2個臨床特征（年齡和月經(jīng)）來區(qū)分管腔A型、管腔B型、HER2陽性和三陰性共4種分子分型乳腺癌。

近年來也有研究使用DCE-MRI或DWI定量圖的紋理特征來預(yù)測乳腺癌的分子分型。Wang等［33］提取了DCE-MRI藥代動力學參數(shù)Ktrans、Kep和Ve的腫塊和BPE的紋理特征來區(qū)別乳腺癌分子分型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腫塊和BPE的紋理特征為識別惡性度更高的三陰性乳腺癌提供了一種無創(chuàng)的影像學評估手段。Kim等［34］和Choi等［35］報告了ADC直方圖特征與乳腺癌的預(yù)后因子具有相關(guān)性，并且三陰性乳腺癌的ADC峰值高于管腔型乳腺。Xie等［36］提取DCE-MRI半定量washin和washout的直方圖特征結(jié)合ADC的直方圖特征來區(qū)分三陰性乳腺癌與非三陰性乳腺癌，研究認為多參數(shù)定量圖的直方圖分析對三陰性乳腺癌的識別具有一定的價值。

這些研究結(jié)果表明DCE-MRI、DWI或其定量圖的影像組學特征在預(yù)測分子分型中具有較好的診斷效能。

3 MRI影像組學在乳腺癌新輔助化療效果預(yù)測中的應(yīng)用

新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NAC）是局部晚期乳腺癌的規(guī)范療法，可以使腫瘤降期以利于手術(shù)，或是變不能手術(shù)為能手術(shù)；若能達到病理學完全緩解（pathological complete response，pCR），則預(yù)示較好的遠期效果；對于腫瘤較大且有保乳意愿的患者可以提高其保乳率。

NAC療效預(yù)測是影像組學近年來研究的熱點問題。MRI雖然檢測NAC后殘留病灶要比超聲、鉬靶檢查更加敏感，但是也存在假陽性。MRI影像組學提供的定量特征，可以為pCR的預(yù)測提供客觀準確的依據(jù)。Braman等［37］從腫瘤和腫瘤周邊組織提取DCE-MRI紋理特征來預(yù)測pCR，研究發(fā)現(xiàn)結(jié)合腫瘤周邊組織紋理特征和受體狀態(tài)，影像組學可以很好地預(yù)測NAC后的pCR。Banerjee等［38］提取藥代動力學參量圖（Ktrans、Kep和Ve）的Reisz紋理特征對53例三陰性乳腺癌患者NAC療效進行預(yù)測，發(fā)現(xiàn)Resiz紋理特征對pCR的AUC達到0.83，優(yōu)于GLCM紋理特征。Liu等［39］提取T2WI和DCE-MRI的紋理特征結(jié)合機器學習對乳腺癌NAC療效進行預(yù)測，發(fā)現(xiàn)多參數(shù)影像組學在ER陽性、HER2陰性和三陰性乳腺癌中具有較好的預(yù)測效果，AUC高達0.86。Xiong等［40］提取了多參數(shù)T2WI、DWI和DCE-MRI的紋理特征來預(yù)測乳腺癌病理Miller-Payne分級（1、2級為治療無效，3～5級為治療有效）。

4 MRI影像組學在乳腺癌預(yù)后分析中的應(yīng)用

前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)（sentinel lymph node biopsy，SLNB）是乳腺癌外科治療史上里程碑式的進步，避免了不必要的腋窩淋巴結(jié)清掃。評估腋窩淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移有助于判斷預(yù)后。Dong等［41］研究發(fā)現(xiàn)，從DWI提取的紋理特征，相比從ADC提取的紋理特征，更能預(yù)測腋窩淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移狀態(tài)。

Ki-67增殖指數(shù)評估細胞增殖和治療反應(yīng)，與早期乳腺癌的遠期生存密切相關(guān)［42］。Ma等［43］基于377例乳腺癌探究DCE-MRI的影像組學特征與Ki-67增殖指數(shù)的相關(guān)性，結(jié)果顯示采用機器學習方法結(jié)合對比度、熵和線像度3個紋理特征，預(yù)測模型的AUC達到0.733。

Chan等［44］基于563例乳腺癌的DCE-MRI紋理特征建立了一套乳腺癌風險預(yù)測工具，訓(xùn)練數(shù)據(jù)集的AUC達到0.88，驗證數(shù)據(jù)集的AUC達到0.77。Sutton等［45］通過分析95例ER陽性乳腺癌患者的DCE-MRI紋理特征，研究發(fā)現(xiàn)Oncotype DX（21基因）評估與DCE-MRI的峰度特征及腫瘤分級相關(guān)，可以用于ER陽性乳腺癌患者的復(fù)發(fā)風險評估。Oncotype DX和Mamma Print基因芯片只在美國獲得了美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）認證，所以使用中國人群的數(shù)據(jù)進行影像組學和基因相關(guān)性的研究比較少。

乳腺影像組學是乳腺影像發(fā)展的未來，尤其是MRI影像組學在乳腺癌的早期診斷、分子分型、風險和療效預(yù)測中具有廣闊的發(fā)展前景，同時影像組學目前在臨床應(yīng)用中也存在非常大的挑戰(zhàn)［5］。隨著大數(shù)據(jù)、深度學習等技術(shù)的發(fā)展，乳腺病灶的智能識別、分割和分類，以及集成分析流程進一步優(yōu)化，乳腺影像組學在臨床實踐和研究中的價值將進一步體現(xiàn)出來。