甲狀腺髓樣癌的超聲診斷及研究進(jìn)展

章祎淳，王 燕

1. 上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院超聲醫(yī)學(xué)科，上海 200233；

2. 上海超聲醫(yī)學(xué)研究所，上海 200233

甲狀腺癌是常見(jiàn)的內(nèi)分泌系統(tǒng)腫瘤之一［1］，超聲是初步評(píng)估甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性并決定是否進(jìn)行細(xì)針抽吸活組織檢查（fine needle aspiration biopsy，F(xiàn)NAB）的最常用手段。甲狀腺髓樣癌（medullary carcinoma of the thyroid，MTC）占所有甲狀腺癌的1%～5%［2］，是一種來(lái)源于濾泡旁細(xì)胞（C細(xì)胞）的腫瘤，約75%為散發(fā)型MTC（sporadic MTC，SMTC），25%為遺傳型MTC（hereditary MTC，HMTC），屬?gòu)浬⒌纳窠?jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞類腫瘤，腫瘤細(xì)胞胞漿內(nèi)有神經(jīng)分泌顆粒是其病理學(xué)特征之一。因MTC能產(chǎn)生包括降鈣素、5-羥色胺、前列腺素、組胺等胺類和肽類激素，故臨床上可有類癌綜合征或其他內(nèi)分泌失調(diào)表現(xiàn)。MTC在生物學(xué)行為及預(yù)后方面存在顯著差異，臨床相對(duì)少見(jiàn)，但占甲狀腺癌相關(guān)死亡率的8%～13%，其10年生存率為69%～89%［3］，并且有研究［4］顯示其發(fā)病率有上升的趨勢(shì)，在診斷時(shí)，多數(shù)患者已有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，具有惡性程度高、對(duì)放化療不敏感的特點(diǎn)，因此早期確診MTC具有重要的臨床意義。超聲診斷MTC靈敏度約75%，特異度的93%，CT診斷MTC靈敏度約61.6%，特異度約82.8%［5］，而MRI在MTC中應(yīng)用并不廣泛，僅應(yīng)用于MTC晚期轉(zhuǎn)移患者。超聲仍是術(shù)前診斷甲狀腺癌的主要影像學(xué)方法，但MTC的超聲特征不同于一般甲狀腺惡性結(jié)節(jié)，缺乏典型的聲像圖特征，本文就超聲對(duì)MTC的診斷及其研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 MTC的超聲征象

1.1 回聲水平

美國(guó)甲狀腺學(xué)會(huì)（American Thyroid Association，ATA）確定甲狀腺癌的惡性征象包括低回聲、微小鈣化、形態(tài)不規(guī)則等，其中根據(jù)低回聲診斷甲狀腺癌的靈敏度較高。研究［6-9］報(bào)道，75%～97%的MTC癌灶表現(xiàn)為低回聲，與甲狀腺乳頭狀癌類似；21%～52%的病灶中表現(xiàn)為極低回聲，較甲狀腺乳頭狀癌少見(jiàn)。

1.2 內(nèi)部結(jié)構(gòu)

甲狀腺結(jié)節(jié)的內(nèi)部結(jié)構(gòu)組成成分可為實(shí)性、囊性及囊實(shí)混合性。研究［6，10］報(bào)道MTC結(jié)節(jié)以實(shí)性成分為主。但Li等［9］研究發(fā)現(xiàn)，與微小乳頭狀癌相比，微小MTC結(jié)節(jié)更易發(fā)生部分囊性變（13.4% vs 1.47%，P=0.004）。

1.3 鈣化類型

鈣化主要分為粗大鈣化與細(xì)小鈣化。研究［9-10］發(fā)現(xiàn)22%～39%的MTC結(jié)節(jié)有粗大鈣化，而MTC出現(xiàn)的微小鈣化較甲狀腺乳頭癌少見(jiàn)，這是由于MTC結(jié)節(jié)的粗大鈣化主要為基質(zhì)內(nèi)常伴有淀粉樣物質(zhì)沉積所致，包括C細(xì)胞分泌的降鈣素和多肽類物質(zhì)。

1.4 結(jié)節(jié)聲暈

結(jié)節(jié)聲暈為結(jié)節(jié)周邊的低回聲帶。暈環(huán)一般與結(jié)節(jié)周邊環(huán)繞的血管、結(jié)節(jié)周圍組織受壓以及包膜的血管有關(guān)，往往提示該結(jié)節(jié)為良性。84%～95%的MTC病灶缺乏聲暈，且其聲暈往往不規(guī)則、厚薄不一［5，9］。

1.5 結(jié)節(jié)縱橫比

縱橫比是否＞1是預(yù)測(cè)甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性的要點(diǎn)，良性結(jié)節(jié)往往縱橫比＜1［11］。研究［6，9］發(fā)現(xiàn)，17%～20%的MTC中表現(xiàn)為縱橫比＞1，與乳頭狀癌表現(xiàn)不同。另外Zhou等［10］發(fā)現(xiàn)，結(jié)節(jié)大小與甲狀腺M(fèi)TC的縱橫比有關(guān)，＞10 mm的MTC多縱橫比＜1，小結(jié)節(jié)則多縱橫比＞1，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

1.6 結(jié)節(jié)邊界及邊緣

甲狀腺結(jié)節(jié)的邊界特征分為清晰和模糊；邊緣分為規(guī)則和不規(guī)則。研究［6，9］發(fā)現(xiàn)，54%～64%的MTC邊緣規(guī)則，與良性結(jié)節(jié)的表現(xiàn)類似，57%的MTC邊界清晰，這可能是因?yàn)镸TC一般界限清楚但無(wú)完整包膜。Zhou等［10］也發(fā)現(xiàn)其邊界與結(jié)節(jié)大小有關(guān)，＞10 mm的MTC往往邊界清楚，而≤10 mm的MTC與乳頭狀癌同樣邊界模糊。

1.7 結(jié)節(jié)血供

甲狀腺良性結(jié)節(jié)內(nèi)部往往更容易出現(xiàn)血流，而乏血供更易出現(xiàn)在乳頭狀癌中，這是因?yàn)槿轭^狀癌結(jié)節(jié)內(nèi)部纖維間質(zhì)成分較多，導(dǎo)致結(jié)節(jié)內(nèi)部血流成分較少甚至無(wú)血流信號(hào)［12］。近來(lái)Lai等［13］對(duì)127例MTC研究發(fā)現(xiàn)，其中72.4%的MTC中出現(xiàn)豐富血流信號(hào)，1.6%為乏血供，這符合MTC多呈富血供的病理學(xué)特點(diǎn)。

另外，Kim等［14］研究了MTC的超聲良惡性表現(xiàn)與其生物學(xué)行為的關(guān)系，研究者將出現(xiàn)了極低回聲、縱橫比＜1、有鈣化、邊界模糊這4個(gè)征象中任一表現(xiàn)的結(jié)節(jié)定義為超聲表現(xiàn)惡性結(jié)節(jié)MTC（malignant MTC，M-MTC），反之定義為超聲表現(xiàn)良性結(jié)節(jié)MTC（benign MTC，B-MTC），研究發(fā)現(xiàn)M-MTC側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腺外浸潤(rùn)的患病率顯著高于B-MTC（P＜0.05），結(jié)節(jié)直徑＞1 cm的M-MTC較＞1 cm的B-MTC更容易出現(xiàn)復(fù)發(fā)、腺外浸潤(rùn)，且更多為多灶性。

綜上所述，MTC的超聲表現(xiàn)多為低回聲及極低回聲、以實(shí)性為主、缺乏聲暈，這些特點(diǎn)與甲狀腺乳頭狀癌的典型惡性表現(xiàn)類似，而MTC結(jié)節(jié)往往縱橫比＜1、邊緣規(guī)則、邊界清晰，與良性結(jié)節(jié)超聲征象相似；另外，MTC的鈣化多為粗大鈣化，不同于乳頭狀癌的沙礫樣鈣化。因此，MTC的灰階超聲表現(xiàn)既具有惡性甲狀腺結(jié)節(jié)的特點(diǎn)，又與典型乳頭狀癌不完全一致。在血流信號(hào)方面，MTC往往表現(xiàn)為豐富的血流信號(hào)，與其富血供的病理學(xué)特點(diǎn)一致。

2 HMTC與SMTC的超聲圖像特征

MTC約75%為散發(fā)型，25%為遺傳型，HMTC是常染色體顯性遺傳性疾病，幾乎所有的HMTC都具有原癌基因RET突變［15］，通常為多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤2型（multiple endocrine neoplasia 2，MEN2）綜合征的一部分，MEN2分為MEN2A與MEN2B兩型，其中，MEN2A約占95%，MEN2B約占5%，經(jīng)典型MEN2A還與腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤及原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)有關(guān)。

丁炎等［16］研究了37例SMTC與11例HMTC，發(fā)現(xiàn)兩者的超聲特征有所區(qū)別：由于RET基因突變導(dǎo)致HMTC常累及雙側(cè)，且病灶長(zhǎng)徑更大；HMTC病灶內(nèi)更容易出現(xiàn)鈣化，且鈣化多為后方伴聲影的粗大鈣化；HMTC?？稍诩谞钕俦硞?cè)面探及增生的甲狀旁腺，可能與MEN2綜合征的原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥有關(guān)；少數(shù)SMTC（3/37）患者發(fā)生囊性變，而HTMC則沒(méi)有出現(xiàn)。

3 MTC的超聲征象與降鈣素的關(guān)系

MTC癌細(xì)胞和C細(xì)胞均可合成和分泌降鈣素，降鈣素作為甲狀腺M(fèi)TC腫瘤標(biāo)志物特異度較高，但慢性腎衰竭和其他疾病，如原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥、自身免疫性甲狀腺炎、前列腺癌、肥大細(xì)胞增多癥以及各種腸內(nèi)和肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者的血清降鈣素水平也可能升高。但不同于MTC，各種非甲狀腺惡性腫瘤患者的血清降鈣素水平在鈣或五肽胃泌素刺激下并不增加；而且與MTC相比，其單位質(zhì)量的腫瘤組織產(chǎn)生的降鈣素通常更少。

術(shù)前血清降鈣素水平升高有助于早期診斷并預(yù)測(cè) MTC的預(yù)后，而術(shù)后血清降鈣素水平升高則表明存在持續(xù)性或復(fù)發(fā)性腫瘤。但是目前臨床上對(duì)于血清降鈣素臨界值與MTC發(fā)病的關(guān)系尚無(wú)定論。目前ATA修訂的MTC指南［2］沒(méi)有明確指定基礎(chǔ)或刺激血清降鈣素水平的參考范圍，而是建議個(gè)別實(shí)驗(yàn)室可以在有大樣本研究的基礎(chǔ)上制定相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)來(lái)確定血清降鈣素水平的參考范圍。

研究［17］發(fā)現(xiàn)，術(shù)前血清降鈣素水平與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及預(yù)后有關(guān)，降鈣素水平升高的患者中，更容易出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（P＜0.001）以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（P＜0.033）。術(shù)前降鈣素水平＞1 000 ng/L的患者比術(shù)前降鈣素水平為10～500 ng/L的患者更難達(dá)成生化治愈［18］。

此外，還可以通過(guò)測(cè)量多個(gè)時(shí)間點(diǎn)的血清降鈣素來(lái)確定MTC的生長(zhǎng)速度，研究［19］發(fā)現(xiàn)，患者降鈣素翻倍時(shí)間少于2年與疾病死亡率升高相關(guān)，可預(yù)測(cè)疾病進(jìn)展。此外Miyauchi等［20］發(fā)現(xiàn)血清降鈣素翻倍時(shí)間的縮短與腫瘤復(fù)發(fā)有關(guān)。

Cho等［21］發(fā)現(xiàn)，術(shù)前降鈣素水平升高與結(jié)節(jié)大小及形態(tài)有關(guān)，術(shù)前降鈣素＞100 ng/L的MTC結(jié)節(jié)比術(shù)前降鈣素＜100 ng/L的結(jié)節(jié)更大，且形態(tài)相對(duì)不規(guī)則，這可能是由于MTC病灶越大，其中分泌降鈣素的濾泡旁C細(xì)胞越多。此外還發(fā)現(xiàn)術(shù)后降鈣素沒(méi)有降至正常水平的MTC結(jié)節(jié)往往結(jié)節(jié)較大、邊緣模糊、邊界不規(guī)則，且更容易出現(xiàn)鈣化。因此，MTC的超聲征象在一定程度上與術(shù)前降鈣素水平及術(shù)后降鈣素下降速度相關(guān)，當(dāng)超聲表現(xiàn)為典型的惡性表現(xiàn)時(shí)，術(shù)后降鈣素水平下降更慢，術(shù)前評(píng)估MTC的超聲表現(xiàn)有助于判斷疾病的臨床預(yù)后。

4 進(jìn) 展

4.1 彈性成像

近年來(lái)，超聲彈性成像逐漸應(yīng)用于臨床，其基本原理是根據(jù)結(jié)節(jié)硬度的不同來(lái)判斷其良惡性。

Andrioli等［22］應(yīng)用彈性成像評(píng)估MTC結(jié)節(jié)，彈性圖中以彩色編碼代表不同組織的彈性大小，藍(lán)色代表硬組織，紅色代表軟組織，綠色代表中等硬度。結(jié)節(jié)根據(jù)彈性評(píng)分法（elasticity score，ES）分為4類：ES1，病灶均勻呈紅色或綠色；ES2，超過(guò)一半的結(jié)節(jié)呈綠色；ES3，超過(guò)一半的結(jié)節(jié)呈藍(lán)色；ES4，結(jié)節(jié)均勻呈藍(lán)色。結(jié)果發(fā)現(xiàn)ES1、ES2、ES3、ES4的結(jié)節(jié)分別約5.6%、50.0%、22.2%、22.2%，多數(shù)MTC（55.6%）的彈性表現(xiàn)與良性結(jié)節(jié)類似，而硬度較硬的MTC則同時(shí)具有一些典型的惡性結(jié)節(jié)的超聲征象，例如低回聲、邊緣模糊、邊界不規(guī)則等。關(guān)于超聲彈性成像對(duì)MTC的診斷價(jià)值仍需進(jìn)一步研究。

4.2 細(xì)針穿刺洗脫液降鈣素檢測(cè)（FNA-CT）

超聲在甲狀腺結(jié)節(jié)診斷中另一個(gè)重要作用是可以引導(dǎo)FNAB，甲狀腺結(jié)節(jié)的細(xì)針穿刺（FNA）在MTC這種組織學(xué)類型中單純細(xì)胞學(xué)檢查的檢出率約為56%～80%［23］。而FNA-CT比細(xì)針穿刺組織學(xué)診斷靈敏度更高（85%～90%），F(xiàn)NA-CT可避免單純細(xì)針穿刺組織學(xué)診斷造成的假陰性，避免漏診［24］，有學(xué)者［25］認(rèn)為，F(xiàn)NACT高于血清CT水平（至少兩倍）應(yīng)被認(rèn)為是MTC的高危因素，F(xiàn)NA-CT與FNA聯(lián)合使用可提高甲狀腺M(fèi)TC的診斷效能。FNA-CT的臨界值尚無(wú)定論，在SMTC與HMTC中，F(xiàn)NA-CT并沒(méi)有明顯差異，有學(xué)者［25］提出最可靠的FNA-CT臨界值應(yīng)該是血清CT臨界值加上血清CT與FNA-CT實(shí)驗(yàn)室間變異系數(shù)的最高值。

4.3 超聲造影

超聲造影是通過(guò)靜脈注射的造影劑微泡，增強(qiáng)圖像對(duì)比，加強(qiáng)組織的微血管血流灌注，研究［26］發(fā)現(xiàn)，甲狀腺良性結(jié)節(jié)的特征包括環(huán)形增強(qiáng)、均勻灌注，惡性的甲狀腺結(jié)節(jié)多呈不均勻灌注、低灌注，Zhang等［27］報(bào)道了1例呈不均質(zhì)回聲的MTC腫塊（5.0 cm× 3.9 cm × 4.5 cm），常規(guī)超聲顯示形態(tài)規(guī)則、邊界清楚、血流信號(hào)豐富，造影顯示其內(nèi)部呈不均勻強(qiáng)化、周圍有規(guī)則環(huán)形灌注，這可能與腫瘤周圍正常甲狀腺組織受壓形成的假包膜有關(guān)。但目前對(duì)于MTC的超聲造影研究尚待大樣本量研究的證實(shí)。

綜上所述，超聲在MTC的診斷中發(fā)揮著日益重要的作用。MTC聲像圖特征常常不典型，既有惡性的特征，如低回聲或極低回聲，又有良性結(jié)節(jié)的特征，如形態(tài)規(guī)則、邊界清楚。臨床中遇到低回聲或極低回聲、邊界清晰、縱橫比＜1、沒(méi)有鈣化或鈣化為粗大鈣化的不典型結(jié)節(jié)且血流信號(hào)異常豐富者，應(yīng)警惕MTC，結(jié)合降鈣素指標(biāo)以及利用超聲引導(dǎo)下細(xì)針穿刺技術(shù)，有助于提高超聲對(duì)MTC的早期診斷水平。