腸道微生物菌群對(duì)骨質(zhì)疏松癥的影響機(jī)制

景 凱，劉 瑞，年利偉，郭振國(guó)，金志鑫，郝曉東，趙建民

（1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010059；2.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院骨科）

1 概述

骨質(zhì)疏松癥具體表現(xiàn)為骨量減少，伴隨多種原因引發(fā)的骨代謝相關(guān)性骨病。發(fā)生骨質(zhì)疏松癥的概率因年齡增長(zhǎng)而上升。在世界各類常見疾病中骨質(zhì)疏松癥已躍居第7位，是全球急需解決的健康問題之一[1]；我國(guó)人口老齡化發(fā)展迅速，使中國(guó)已經(jīng)成為骨質(zhì)疏松癥好發(fā)國(guó)家之一。骨質(zhì)疏松癥可導(dǎo)致骨痛、骨折甚至死亡，這給患者家庭和社會(huì)增添巨大的經(jīng)濟(jì)壓力。骨質(zhì)疏松癥的類型有原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥與繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥，其中前者具體可以分為三類，分別是絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥（Ⅰ型）、老年性骨質(zhì)疏松癥（Ⅱ型）以及特發(fā)性骨質(zhì)疏松（Ⅲ型）。Ⅰ型主要由破骨細(xì)胞活躍、女性雌激素水平異常引起的，Ⅱ型主要與年齡有關(guān)的退行性變，Ⅲ型常見于青少年群體，目前還沒有明確的病因[2]。后者主要是內(nèi)分泌、結(jié)締組織、腎臟、消化道等疾病和某些藥物等緣故所致。

微生物菌群是在人類身體中或人體表面共生的，在一定條件下引起疾病的菌群。腸道微生物菌群可大體分為有害菌群和有益菌群，菌群數(shù)量和種類的不同影響著菌群結(jié)構(gòu)，而菌群結(jié)構(gòu)的不同也會(huì)對(duì)骨代謝造成不一樣的影響[3]。GM被認(rèn)為是人體中最大的微生物菌群，其數(shù)量是人體基因量的150倍左右。由此可見，腸道微生物菌群對(duì)人體的影響不容忽視。人體的免疫功能、各類生命活動(dòng)離不開腸道菌群，同時(shí)人類的各種疾病受腸道菌群的影響較大。腸道的微生物菌群通過改變細(xì)菌和代謝物的平衡影響生物體，這可能導(dǎo)致代謝過程的變化并誘發(fā)各種疾病的發(fā)展，例如糖尿病、肥胖、炎癥性腸病等[4～6]。

2 腸道微生物菌群與骨代謝性疾病

2.1 腸道菌群、免疫系統(tǒng)與骨代謝性疾病

腸道微生物菌群在人體免疫系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用。有研究顯示腸道微生物菌群產(chǎn)生相關(guān)分子產(chǎn)物從而對(duì)人體免疫系統(tǒng)進(jìn)行調(diào)節(jié)，如腸道微生物菌群可通過食物纖維的發(fā)酵產(chǎn)物短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs）來調(diào)節(jié)人體免疫。研究表明SCFAs是通過G蛋白偶聯(lián)的游離脂肪酸受體（free fatty acid receptor，F(xiàn)FA2R）途徑與腸道中免疫細(xì)胞相互作用，對(duì)建立腸道菌群平衡和人體免疫穩(wěn)態(tài)的過程中發(fā)揮重要作用[7，8]；SCFAs也可使腸道內(nèi)pH值降低，從而減少腸道內(nèi)鈣離子復(fù)合物的形成，促進(jìn)鈣吸收。有研究發(fā)現(xiàn)SCFAs中的丁酸鹽可以使組蛋白脫乙酰酶（histone deacetylase，HDAC）活性降低，促進(jìn)Tregs細(xì)胞的活性[9]，這提醒SCFAs可通過腸道微生物菌群來調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)。還有研究發(fā)現(xiàn)丁酸鹽可通過改善腸道結(jié)構(gòu)，增大腸道吸收面積，利于腸道鈣的吸收。有關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)無菌小鼠的Th細(xì)胞組成失衡主要表現(xiàn)為Tregs細(xì)胞減少、Th17細(xì)胞缺陷、Th1/Th2比例失衡（Th2增加）等[10]。Sjogren等在無菌小鼠體內(nèi)發(fā)現(xiàn)CD4+T細(xì)胞明顯減少，小鼠脾臟的生發(fā)中心也出現(xiàn)萎縮；Zhao發(fā)現(xiàn)Th17是骨質(zhì)疏松癥（I型）的首要調(diào)節(jié)細(xì)胞。有研究發(fā)現(xiàn)卵巢切除后的小鼠體內(nèi)Th17細(xì)胞相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子如腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）的表達(dá)會(huì)增加，而給與卵巢切除后的小鼠補(bǔ)充羅伊乳酸桿菌后，小鼠體內(nèi)明顯降低TNF-α、核因子KB受體活化因子配體（receptor activator of NFKB ligand，RANKL）的表達(dá)，破骨細(xì)胞也明顯減少，這提示Th17細(xì)胞可能與破骨細(xì)胞生成并參與骨吸收有關(guān)[11]。事實(shí)上，TNF在小鼠卵巢缺失誘導(dǎo)的骨質(zhì)流失中的作用已經(jīng)在多種實(shí)驗(yàn)中得到證實(shí)，其中TNF刺激骨吸收的關(guān)鍵機(jī)制為導(dǎo)致RANKL活性的增強(qiáng)并誘導(dǎo)Th17細(xì)胞。IL-17A、RANKL、TNF、IL-1、IL-6和IFNγ等因子可有效地誘導(dǎo)破骨細(xì)胞生成。IL-17A可刺激所有成骨細(xì)胞釋放RANKL，并上調(diào)RANKL，使RANKL的破骨細(xì)胞活性增加[10]。

2.2 腸道菌群、內(nèi)分泌系統(tǒng)與骨代謝性疾病

骨質(zhì)疏松癥這種疾病不僅與人體免疫系統(tǒng)聯(lián)系密切，而且與人體內(nèi)分泌系統(tǒng)息息相關(guān)，它是一種全身性的骨代謝疾病。人體內(nèi)分泌因素對(duì)骨代謝的調(diào)節(jié)起到了重要的影響作用，例如雌激素可以通過增加破骨細(xì)胞死亡，減少成骨細(xì)胞死亡的方式進(jìn)而促進(jìn)人體骨代謝的穩(wěn)定。通過研究發(fā)現(xiàn)，雌激素可以通過破骨細(xì)胞Fas/FasL途徑加快破骨細(xì)胞死亡的速度，也可以加快Tregs細(xì)胞產(chǎn)生的TGF-β的速率[12]。除此之外，葡萄糖依賴促胰島素多肽（glucose-dependent insulino-tropic polypeptide，GIP）和胰高血糖素樣肽1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）與骨代謝關(guān)系密切[13]。由研究顯示，GIP加快了TGF-β產(chǎn)生的速率來促進(jìn)骨形成，它的機(jī)制是GIP與骨細(xì)胞表面受體進(jìn)行結(jié)合，補(bǔ)充了Ⅰ型膠原基因表達(dá)、加強(qiáng)了堿性磷酸酶活性；同時(shí)GIP可降低破骨細(xì)胞活性從而抑制骨攝取，它的機(jī)制是GIP和前破骨細(xì)胞表面受體進(jìn)行結(jié)合從而抑制破骨細(xì)胞的產(chǎn)生。GLP-1可以加強(qiáng)胰島β細(xì)胞分泌胰島素，而胰島素對(duì)骨形成起著積極的作用；同時(shí)GLP-1可以加強(qiáng)甲狀腺細(xì)胞分泌鈣素，減少骨吸收。相關(guān)研究顯示，隨著人體內(nèi)骨量減少，人體內(nèi)5羥色胺（5HT）含量就會(huì)增加，因此增加5HT的含量可以在一定程度上預(yù)防骨質(zhì)疏松疾病[14]。

2.3 腸道菌群、氧化應(yīng)激與骨代謝性疾病

氧化應(yīng)激（oxidative stress，OS）指人體內(nèi)氧化代謝作用失衡，導(dǎo)致產(chǎn)生大量氧化中間產(chǎn)物，是體內(nèi)自由基生成的一種負(fù)面產(chǎn)物，被認(rèn)為是影響骨代謝相關(guān)的一個(gè)因素[15]。Kanis等人研究發(fā)現(xiàn)，人體內(nèi)的雌激素作用下使骨的形成大于骨的吸收，這很有可能與雌激素具有抗氧化作用等相關(guān)。人體中活性氧的去除需要超氧化物歧化酶、過氧化氫酶等各種酶，這能解釋腸道微生物菌群可調(diào)度這些酶的種類、數(shù)量來影響骨代謝，但目前仍缺乏該方面的深入研究。

3 骨代謝疾病的防治

當(dāng)前越來越多的有關(guān)研究發(fā)現(xiàn)調(diào)理腸道微生物菌群從而影響骨代謝是一種可行的方案，且主要有關(guān)于益生菌與益生元的研究。

3.1 益生菌

益生菌（probiotics）是可存在于腸道內(nèi)對(duì)人體有益的一類微生物菌群，它可均衡人體腸道內(nèi)微生物菌群的結(jié)構(gòu)并發(fā)揮積極作用[16]。通過開展動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，我們發(fā)現(xiàn)益生菌有利于人體骨代謝，具體表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面。第一，提升骨鈣量，通過研究表明家禽補(bǔ)充枯草桿菌及芽孢桿菌不僅可以脛骨中鈣含量，而且還可以增加脛骨橫徑面積。第二，減少產(chǎn)生破骨細(xì)胞，通過實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)給與切除卵巢小鼠乳酸菌，可降低破骨細(xì)胞的活性，降低骨吸收水平，增加骨小梁體積分?jǐn)?shù)[17]。第三，增加成骨細(xì)胞產(chǎn)生：有實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)1型糖尿病小鼠中，乳酸菌干預(yù)組Wnt10b表達(dá)水平比未干預(yù)組更高，表明乳酸菌具有促進(jìn)成骨細(xì)胞生成的作用[18]。第四，增加骨骼中礦物質(zhì)的量：有研究中發(fā)現(xiàn)，乳酸菌可以增加胰島素樣生長(zhǎng)因子1分泌，促進(jìn)骨骼礦物質(zhì)增多[19]。第五，調(diào)節(jié)骨代謝通路：有實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，乳酸菌調(diào)MAPK1/3通路基因的表達(dá)，使骨細(xì)胞的成熟和分化加速。

3.2 益生元

益生元（Prebiotics）是一種膳食增補(bǔ)劑，研究表明益生元有利于激發(fā)腸道部分微生物菌群的活性，對(duì)人的身體健康十分有利[20]。益生元在被人體服用以后，會(huì)順利通過消化道，最終可被腸道微生物菌群發(fā)酵。它主要作用是提升有益菌群的活性，不會(huì)增加有害菌群的活性或?qū)θ梭w產(chǎn)生其他潛在致病性。

因此，益生菌與益生元等菌群制劑通過調(diào)節(jié)腸道微生物菌群平衡等，有望成為骨質(zhì)疏松癥治療的新思路。

4 總結(jié)

了解腸道微生物菌群和骨骼健康之間的相關(guān)性為腸道疾病治療骨病的研究進(jìn)一步的發(fā)展鋪平了道路。腸道微生物菌群通過免疫系統(tǒng)，內(nèi)分泌系統(tǒng)，與各種骨相關(guān)細(xì)胞影響骨骼健康。越來越多關(guān)于骨質(zhì)疏松癥的研究表明益生菌對(duì)增加骨量的影響是有益的。這為臨床治療骨代謝相關(guān)疾病，特別是骨質(zhì)疏松癥提供了新方案。大量的文獻(xiàn)報(bào)道了人體腸道微生物與骨代謝相關(guān)性的基礎(chǔ)研究，但目前腸道微生物菌群與骨代謝疾病的機(jī)制仍需要進(jìn)一步研究。