水痘-帶狀皰疹病毒的致病機(jī)制與防治

郭 宏，扈瑞平＊，馬艷華，張競(jìng)男，苑 紅，李 麗，霍 達(dá)，張俊鋒

（內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010059）

水痘-帶狀皰疹病毒（varicella-zoster virus，VZV）屬α-皰疹病毒可感染世界90%以上的人群[1]。原發(fā)性VZV感染通常發(fā)生在兒童早期，導(dǎo)致水痘，并在三叉神經(jīng)節(jié)和背根神經(jīng)節(jié)的神經(jīng)元中形成終身潛伏感染[2]。VZV在大約三分之一的感染者體內(nèi)重新激活，導(dǎo)致帶狀皰疹（herpes zoster，HZ）。臨床上感染VZV后不但會(huì)引起水痘或帶狀皰疹，而且還可能會(huì)導(dǎo)致基質(zhì)性基質(zhì)性角膜炎和腦血管性中風(fēng)等諸多并發(fā)癥[1]，甚至嚴(yán)重者還可危及生命。

1 VZV病原學(xué)特點(diǎn)

VZV為線性雙鏈DNA分子，長(zhǎng)度約125 000 bp，編碼至少71個(gè)開放閱讀框（open reading frame，ORF）和相關(guān)啟動(dòng)子序列 。由兩個(gè)獨(dú)特的區(qū)域組成，即UL（unique long region，UL）和US（unique short region，US），每個(gè)區(qū)域的兩側(cè)都是反向重復(fù)序列。UL長(zhǎng)約105 kbp和US長(zhǎng)約5232 bp，其中長(zhǎng)約88 bp的反向重復(fù)序列TRL（terminal long repeats，TRL）和IRL（internal long repeats，IRL）位于UL區(qū)域的兩端，而長(zhǎng)約7319bp的反向重復(fù)序列IRS（internal short repeats，IRS）和TRS（terminal short repeats，TRS）位于US區(qū)域的兩端[3]。編碼ORF62和ORF70、ORF63和ORF71、ORF64和ORF69的基因?yàn)橹貜?fù)序列 。2017年Nancy J.Jensen等人基于全基因組提出新的分型方案，將VZV分為八個(gè)演化支。七個(gè)已確立的演化支，分別為Clade1、Clade2、Clade3、Clade4、Clade5、Clade6、Clade9，和一個(gè)臨時(shí)演化支CladeVIII[4]。

VZV是直徑約150～200nm的橢圓形顆粒[3]，線性VZV基因組被20面體的核衣殼所包被 。病毒核衣殼由162個(gè)殼微粒組成，殼外有脂蛋白包膜，包膜上共有9種糖蛋白，分別為gE，gI，gC，gH，gL，gB，gK，gM和gN。其中g(shù)E由ORF68編碼，是主要的病毒結(jié)構(gòu)蛋白，為VZV復(fù)制和病毒組裝的關(guān)鍵蛋白，負(fù)責(zé)介導(dǎo)病毒在細(xì)胞間的傳播；gI由ORF67編碼，通常作為gE在異二聚體gE/gI復(fù)合物中的分子伴侶蛋白，存在于被感染的細(xì)胞中[5]；gC由ORF14編碼，在最初的3～4個(gè)VZV復(fù)制周期中，只有少量的gC合成[6]。根據(jù)輸入病毒的滴度，gC在接種后48～72h可檢測(cè)到，其表達(dá)水平可反應(yīng)VZV的毒力。gH是由ORF37編碼，含有一個(gè)有效的中和表位[7]，且具有誘導(dǎo)中和抗體的能力，可作為疫苗制備中重要的抗原之一。gB由ORF31所編碼，與gH類似也可引起中和抗體反應(yīng)，但弱于gH。gL由ORF60編碼，當(dāng)作為gH/gL復(fù)合物的一部分時(shí)，其功能與分子伴侶蛋白相類似。gK由ORF5編碼，為疏水性的糖蛋白，在α皰疹病毒中相對(duì)保守，具有多個(gè)膜結(jié)合結(jié)構(gòu)域[8]。gM由ORF50編碼，gN由ORF8.5或ORF9A所編碼，gM和gN的相關(guān)功能目前仍處于研究階段。

2 VZV流行病學(xué)特點(diǎn)

VZV是一種具有高度傳染性的α皰疹病毒，在兒童時(shí)期易引發(fā)水痘，而在成年后則易引發(fā)帶狀皰疹[9]。VZV在全球范圍普遍存在，但在溫帶地區(qū)和大多數(shù)熱帶地區(qū)，發(fā)病率有一定差距。在未接種疫苗的溫帶國(guó)家中，90%以上的感染發(fā)生在青春期之前，不足5%的群體在成年人中仍然易感，并且成年人比兒童的病情更為嚴(yán)重[10]。相反，在許多熱帶地區(qū)，感染發(fā)生在年齡較大的人群身上，成年人的易感性比兒童相對(duì)較高[11]。初次感染年齡差異的原因尚不明確，可能受氣候、人口密度和受試者接觸該病原體風(fēng)險(xiǎn)等因素的影響。

水痘在溫帶和大部分熱帶地區(qū)表現(xiàn)出強(qiáng)烈的季節(jié)性，發(fā)病高峰出現(xiàn)在冬季和春季，或在熱帶最冷和最干燥的月份[2]。在未接種疫苗的情況下，每2~5年將出現(xiàn)一次流行高峰[12]。

3 感染機(jī)制及途徑

初次感染VZV時(shí)，病毒在上呼吸道、上皮細(xì)胞和扁桃體中產(chǎn)生短暫的局部復(fù)制，在這些位點(diǎn)感染T細(xì)胞。在非特異性免疫的作用下，血液中產(chǎn)生干擾素（interferon，IFN），但由于STAT-1分子磷酸化受阻IFN-α表達(dá)受限，在感染后約4～6天產(chǎn)生臨床相關(guān)病毒血癥[13]。在此期間，病毒被傳播到網(wǎng)狀內(nèi)皮組織，包括肝臟和脾臟，并在那里進(jìn)一步繁殖。在感染VZV后約14天，進(jìn)入第二病毒期，此時(shí)VZV最終運(yùn)輸?shù)狡つw和粘膜[14]?？贵w產(chǎn)生后會(huì)使病毒所在的角質(zhì)層發(fā)生細(xì)胞損傷、炎癥反應(yīng)，而產(chǎn)生的免疫反應(yīng)，會(huì)導(dǎo)致充滿病毒粒子的小泡的形成。此癥狀會(huì)在感染后約2周（10~21天）出現(xiàn)。

VZV感染后經(jīng)吸附融合等過(guò)程，早期（IE）、早期（E）和晚期（L）基因等病毒蛋白被表達(dá)并進(jìn)入細(xì)胞核。在病毒復(fù)制的整個(gè)周期產(chǎn)生大量的細(xì)胞損傷并最終溶解；在病毒復(fù)制的過(guò)程中，會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞損傷并最終溶解。而核內(nèi)體的酸性環(huán)境會(huì)破壞病毒顆粒并使傳染性減小。故皮疹出現(xiàn)前1~2天和皮疹出現(xiàn)后5~7天內(nèi)，病毒可通過(guò)飛沫和氣溶膠傳播，且多具有傳染性[13]。隨著痂的形成和脫落，傳染性逐漸減弱。病變部位所形成的膿皰在12~72h后，通常會(huì)分批次破裂并結(jié)痂。膿皰通常愈合后不會(huì)留下痕跡，但如果出現(xiàn)劃痕，則可能會(huì)被葡萄球菌或鏈球菌感染，并留下永久性的疤痕[13]。

4 診斷依據(jù)

VZV感染的臨床診斷基于水皰在患者身體上的分布來(lái)判斷。對(duì)水痘患者而言，病變部位主要在軀干和四肢；帶狀皰疹患者而言，病變部位主要局限于身體一側(cè)或部分的皮膚，有時(shí)也可涉及多部分皮膚[12]。

VZV感染的實(shí)驗(yàn)室診斷可通過(guò)聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（polymerase chain reaction，PCR），檢測(cè)囊泡液、唾液或腦脊液中是否含有VZV DNA，也可采用熒光免疫法進(jìn)行快速測(cè)試。還可通過(guò)是否含有VZV特異性血清IgM抗體來(lái)進(jìn)行確診，雖然靈敏度遠(yuǎn)不如PCR，不作為確診VZV感染的首選方法，但可用于評(píng)估未接種疫苗人群對(duì)水痘的免疫力或敏感性[12]。

5 臨床特征

水痘常見(jiàn)于10歲以下兒童，主要特征為發(fā)生在軀干、頭部和面部的水泡性瘙癢皮疹。出現(xiàn)皮疹前會(huì)有全身不適、惡心、食欲不振、高燒或頭痛等前驅(qū)癥狀。該前驅(qū)癥狀在兒童中表現(xiàn)較輕，但在青少年和成年人中表現(xiàn)較重，特別是在艾滋病、白血病或淋巴瘤等免疫缺陷人群中表現(xiàn)更為嚴(yán)重[13]。

若在妊娠的前兩三個(gè)月感染VZV，可傳染胎兒，引起先天性水痘綜合征，胎兒出現(xiàn)皮膚瘢痕、眼部缺陷、四肢發(fā)育不全和神經(jīng)系統(tǒng)的改變，并可導(dǎo)致流產(chǎn)。若在妊娠期第5個(gè)月感染VZV，則可能在胎兒出生早期出現(xiàn)無(wú)癥狀水痘或帶狀皰疹。若在分娩前2～5天母親出現(xiàn)水痘，則新生兒可能出現(xiàn)嚴(yán)重的水痘癥狀，且新生兒死亡率達(dá)30%[15]。

再次感染VZV，會(huì)引起帶狀皰疹，臨床表現(xiàn)為單側(cè)水皰性皮疹，多局限于單側(cè)皮膚，通常伴有神經(jīng)根性疼痛。嚴(yán)重情況下，患者會(huì)出現(xiàn)劇烈疼痛和不適，且可持續(xù)數(shù)周、數(shù)月甚至數(shù)年，生活質(zhì)量大大降低。

6 并發(fā)癥

VZV不僅在二次感染后會(huì)引起并發(fā)癥，對(duì)于免疫力低下的人群初次感染同樣也會(huì)引起一系列疾病。

6.1 腦膜炎或腦膜腦炎

VZV感染可表現(xiàn)為腦膜炎或腦膜腦炎，伴或不伴皮疹。但也有學(xué)者認(rèn)為在血管病變的情況下所出現(xiàn)腦膜炎可能與VZV有關(guān)[16]。免疫功能低下的個(gè)體（如艾滋病患者）中癥狀可能更為嚴(yán)重。其發(fā)病機(jī)理尚不清楚。臨床上，因腦電圖可表現(xiàn)為正?；蚍翘禺愋援惓?，故無(wú)法做出明確診斷?？赏ㄟ^(guò)檢測(cè)腦脊液中是否含有VZV DNA或VZV IgG抗體來(lái)進(jìn)行確診[17]。

6.2 亨特氏綜合征

當(dāng)VZV侵犯到面神經(jīng)時(shí)，易引發(fā)亨特氏綜合征。臨床上，該綜合征會(huì)引起耳鳴、耳聾和眩暈、外耳道帶狀皰疹，甚至當(dāng)累及面神經(jīng)鼓索支時(shí)，會(huì)導(dǎo)致舌前三分之二的味覺(jué)喪失[16]。這種綜合征可能與其他顱神經(jīng)的功能障礙以及局部腦干腦炎有關(guān)[17]。

6.3 VZV血管病

VZV血管病患者可有頭痛、精神狀態(tài)改變或局灶性神經(jīng)功能障礙等癥狀，是VZV再激活的嚴(yán)重并發(fā)癥之一[2]。其病因可能是由于病毒感染大小動(dòng)脈而引起的血管病。臨床表現(xiàn)有缺血性或出血性卒中、腦動(dòng)脈瘤、顳動(dòng)脈受累、動(dòng)脈夾層、短暫性缺血發(fā)作、腦靜脈血栓形成、脊髓和周圍動(dòng)脈血栓形成等[18]。腦核磁共振成像常提示灰質(zhì)-白質(zhì)交界處病變。在超過(guò)三分之二的患者中，血管造影提示病變部位局灶性動(dòng)脈狹窄或閉塞、動(dòng)脈瘤或出血。

6.4 眼部疾病

VZV引起的眼部疾病易在免疫功能較弱的人群中發(fā)病?？梢鸹|(zhì)性角膜炎，同時(shí)伴有角膜麻痹、急性視網(wǎng)膜壞死或漸進(jìn)性外視網(wǎng)膜壞死，患者感到眼痛或視力減退的癥狀[2]。還可能造成視網(wǎng)膜出血，雙側(cè)黃斑區(qū)受累甚至變白。帶狀皰疹、無(wú)菌性腦膜炎、血管炎或脊髓炎可發(fā)生于視網(wǎng)膜壞死之前。與神經(jīng)系統(tǒng)疾病一樣，VZV相關(guān)的眼部疾病也可在沒(méi)有皮疹的情況下發(fā)生[2]。

6.5 帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛

帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛（postherpetic neuralgia，PHN）表現(xiàn)為皮疹發(fā)作后至少持續(xù)3個(gè)月的疼痛，是VZV感染后最常見(jiàn)的并發(fā)癥[2]。PHN發(fā)生的機(jī)制尚未明確，但目前主要有三種非互斥理論來(lái)對(duì)其進(jìn)行解釋。一是神經(jīng)節(jié)或脊髓神經(jīng)元的興奮性在恢復(fù)期發(fā)生改變[19]。第二，神經(jīng)節(jié)內(nèi)存在持續(xù)性VZV感染，可能引起慢性神經(jīng)節(jié)炎癥[20]。第三種理論認(rèn)為，雖沒(méi)有病毒復(fù)制，但可能是由于VZV的基因表達(dá)和蛋白質(zhì)生產(chǎn)，產(chǎn)生神經(jīng)生理學(xué)的干擾，進(jìn)而引起疼痛[2]。

6.6 帶狀皰疹輕癱

帶狀皰疹輕癱的癥狀表現(xiàn)為手臂或膈肌無(wú)力，腿部無(wú)力以及尿潴留，核磁共振顯示脊髓神經(jīng)的背側(cè)根和腹側(cè)根均受累[16]。雖預(yù)后因人而異，但約50%的患者可完全康復(fù)[16]。

7 防治原則

7.1 治療

對(duì)于水痘患者而言，考慮到相關(guān)的治療費(fèi)用和臨床效果，世界衛(wèi)生組織（WHO）在2014年發(fā)布的水痘和帶狀皰疹立場(chǎng)文件中明確指出，僅推薦具有傳染性的水痘患者或患有水痘的高危人群，使用抗病毒藥物或免疫球蛋白，進(jìn)行抗病毒治療或暴露后預(yù)防。對(duì)于免疫功能低下或有嚴(yán)重并發(fā)癥的患者，可通過(guò)靜脈滴注抗病毒藥物進(jìn)行治療[12]。臨床研究證實(shí)，暴露后預(yù)防或預(yù)防免疫功能低下兒童的繼發(fā)性水痘可口服阿昔洛韋[21]?；加袊?yán)重水痘的高危人群，可使用VZV免疫球蛋白。

對(duì)于帶狀皰疹患者而言，WHO提出在皮疹出現(xiàn)后72h內(nèi)，對(duì)于無(wú)其他疾病的患者或免疫功能低下的患者，建議盡早口服抗病毒藥物，進(jìn)行抗病毒治療。免疫功能低下或有嚴(yán)重并發(fā)癥的患者可通過(guò)靜脈滴注抗病毒藥物進(jìn)行治療[12]。帶狀皰疹引起的相關(guān)疼痛，可使用非甾體類抗炎藥來(lái)鎮(zhèn)痛。在劇烈疼痛的情況下，也可使用皮質(zhì)類固醇或阿片類藥物。

7.2 預(yù)防

目前，針對(duì)水痘的疫苗主要有水痘減毒活疫苗（OKA株）和麻疹，腮腺炎和風(fēng)疹（MMR）疫苗組合使用的MMRV聯(lián)合疫苗。針對(duì)帶狀皰疹的疫苗主要有帶狀皰疹減毒活疫苗（zoster vaccine live，ZVL）和重組帶狀皰疹疫苗（recombinant zoster vaccine，RZV）[9]。

水痘減毒活疫苗（Oka株）于1984年在德國(guó)和瑞典首次獲得許可[9]。美國(guó)自1995年起實(shí)施了一劑次VZV疫苗接種計(jì)劃后，接種疫苗的社區(qū)中發(fā)病率降低了70%以上，大大降低了發(fā)病率和死亡率。MMRV疫苗也顯示出良好的安全性。MMRV疫苗的使用簡(jiǎn)化了管理，通過(guò)一次注射就可以預(yù)防多種疾病。有助于提高疫苗覆蓋率和降低健康成本。

1965年Edgar Hope-Simpson觀察到HZ的發(fā)病率和嚴(yán)重性隨年齡增長(zhǎng)而增加，首次提出再次發(fā)病是由于VZV特異性CMI的下降所引起的；同時(shí)他還觀察到，HZ的復(fù)發(fā)在免疫能力強(qiáng)的人群中相對(duì)罕見(jiàn)[22]，這一重要發(fā)現(xiàn)加速了帶狀皰疹疫苗的發(fā)展。

ZVL其實(shí)質(zhì)為高劑量Oka株減毒活疫苗，可使體內(nèi)VZV-CMI重新激活，并降低HZ的發(fā)病率和嚴(yán)重程度。ZVL與水痘疫苗相似，具有更高的抗原含量（>14倍）[23]。ZVL于2006年獲得美 國(guó) 食 品 藥品 管 理 局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）的許可，可用于預(yù)防50歲以上具有免疫能力的健康人群，并被美國(guó)疾病預(yù)防控制中心免疫實(shí)踐咨詢委員會(huì)（The Advisory Committee on Immunization Practices，ACIP）推薦用于60歲及以上具有免疫能力的健康人群。但ZVL禁止用于原發(fā)性和獲得性免疫缺陷患者、正在接受免疫抑制治療的患者、未經(jīng)治療的結(jié)核病患者和懷孕人群。

RZV于2017年獲FDA批準(zhǔn)使用[23]，并于2018年獲得歐盟委員會(huì)批準(zhǔn)。RZV含有VZV的糖蛋白E（gE），對(duì)復(fù)制和細(xì)胞間病毒擴(kuò)散以及特異性免疫反應(yīng)的靶點(diǎn)至關(guān)重要，以及含有刺激先天性免疫反應(yīng)激活的AS01B佐劑[24]。臨床試驗(yàn)表明，S1B佐劑可增強(qiáng)特異性抗體和細(xì)胞介導(dǎo)的反應(yīng)[25]。與ZVL相比，RZV誘導(dǎo)更大和更持久的免疫反應(yīng)，包括細(xì)胞介導(dǎo)和體液免疫，但其不良反應(yīng)發(fā)生率略高于ZVL。

8 小結(jié)

接種疫苗目前是控制VZV感染最有效的措施。2014年WHO發(fā)布的水痘和帶狀皰疹立場(chǎng)文件中建議各國(guó)建立完善的疾病監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，有利于評(píng)估VZV感染帶來(lái)的疾病負(fù)擔(dān)，并建議將水痘疫苗納入兒童常規(guī)免疫[12]。然而目前我國(guó)尚未將水痘列入法定報(bào)告?zhèn)魅静?，僅作為突發(fā)公共衛(wèi)生事件進(jìn)行上報(bào)，且未建立統(tǒng)一的監(jiān)測(cè)系統(tǒng)。因此加強(qiáng)我國(guó)對(duì)VZV基因特征研究，運(yùn)用分子流行病學(xué)技術(shù)監(jiān)測(cè)病毒爆發(fā)和分布，進(jìn)行大量數(shù)據(jù)積累，對(duì)VZV的預(yù)防與治療具有重要意義。