信迪利單抗致1 例多系統(tǒng)免疫相關(guān)不良事件

王 玉，郭 芬，畢蘭青，時(shí)建明

南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院 1 藥劑科；2 血液腫瘤科，蘇州 215008

免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）有解除免疫抑制、活化T 細(xì)胞功能，增強(qiáng)T 細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用，是一種新型腫瘤治療方式。ICIs 包括細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞抗原腫瘤4（CTLA-4）抑制劑、程序性死亡蛋白1（PD-1）抑制劑和程序性死亡蛋白配體1（PD-L1）抑制劑，截至2020 年1 月1 日國(guó)內(nèi)上市的PD-1 抑制劑有6 種：帕博利珠單抗、納武利尤單抗、西米普利單抗、信迪利單抗、特瑞普利單抗和卡瑞利珠單抗[1]。信迪利單抗為國(guó)產(chǎn)的重組全人源免疫球蛋白G（IgG4）型PD-1 單克隆抗體，通過結(jié)合PD-1 并阻斷PD-1 與PDL1 和PD-L2 的結(jié)合，解除免疫抑制效應(yīng)，產(chǎn)生腫瘤免疫應(yīng)答[2]。ICIs 在取得臨床抗腫瘤療效的同時(shí)，還使活化的T 細(xì)胞可能攻擊正常組織，導(dǎo)致自身抗體、細(xì)胞因子等增加，誘發(fā)自身免疫炎癥，產(chǎn)生免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)（irAEs）[3]。irAEs 的發(fā)生逐漸引起臨床的重視?，F(xiàn)對(duì)信迪利單抗導(dǎo)致1 例多系統(tǒng)irAEs 進(jìn)行分析，以引起臨床對(duì)irAEs 的重視。

1 臨床資料

患者，男，60 歲，身高170cm，體重55kg，2020 年11 月患者“反復(fù)咳嗽9 月余”，查胸部CT 示右肺占位，12 月3 日查PET-CT 示右肺上葉團(tuán)片灶，9 日行纖支鏡取活檢病理懷疑鱗癌，臨床診斷：右肺鱗癌（cT4N0M0 IIIa 期），選擇免疫聯(lián)合化療的新輔助治療。16 日起給予信迪利單抗（商品名：達(dá)伯舒），200mg/次，每3 周一次，共用藥3 周期，同時(shí)予白蛋白結(jié)合型紫杉醇200mg d1、8+順鉑40mg d1-3 新輔助化療3 周期。2021 年1 月27 日復(fù)查甲狀腺功能（甲功）：總T3（TT3）4.27 nmol·L-1↑，總T4（TT4）187.12 nmol·L-1↑，促甲狀腺素（TSH）0.014 mIU·L-1↓，游離T3（FT3）11.07 pmol·L-1↑，游 離T4（FT4）2.37 pmol·L-1↑；甲狀腺抗體：抗甲狀腺球蛋白抗體0.00 IU·mL-1，抗甲狀腺過氧化物酶抗體194.10 IU·mL-1↑，促甲狀腺激素受體抗體2.240 IU·L-1↑，認(rèn)為2 級(jí)免疫性甲狀腺功能亢進(jìn)，予甲巰咪唑10 mg tid 口服，繼續(xù)行免疫治療。1 月31 日患者出現(xiàn)腹部不適，腹瀉，大便8～10 次/天，間斷便血，外院腸鏡檢查提示全結(jié)腸黏膜多發(fā)糜爛潰瘍樣表現(xiàn)，未予活檢，即收入本院。2 月1 日大便常規(guī)：膿細(xì)胞12～19 個(gè)/HP，糞隱血陽性（+），考慮為4 級(jí)免疫相關(guān)性腸炎，停用信迪利單抗，給予甲潑尼龍注射液120 mg qd 沖擊治療2 天，癥狀改善后逐漸減量。皮質(zhì)醇治療9 周后患者無腹瀉，大便常規(guī)正常。

從3 月起，患者出現(xiàn)皮膚黏膜黃染，肝功能多項(xiàng)異常升高；28 日甲功：TT3 0.78 nmol·L-1↓，TT4 36.34nmol·L-1↓，TSH 41.937mIU·L-1↑，F(xiàn)T3 3.27pmol·L-1↓，F(xiàn)T4 2.37 pmol·L-1↓。血生化提示肝功能損傷，查腹部CT 排除新發(fā)肝轉(zhuǎn)移病灶，考慮免疫性肝炎，加用甲潑尼龍注射液80 mg qd 沖擊治療；4 月3 日復(fù)查肝功能ALT 137.4 U·L-1↑，AST 28.4 U·L-1，TBil 39.4 μmol·L-1↑，DBil 17.8 μmol·L-1↑；轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素水平較前明顯下降，予以減量序貫口服潑尼松15 mg po qd。甲功提示患者由甲亢變?yōu)榧诇p，予暫停甲巰咪唑，一周后復(fù)查甲功減退未好轉(zhuǎn)，予左甲狀腺素片50 μg qd 口服。2021 年4 月7 日予以帶潑尼松、左甲狀腺素片出院。

2 分析與討論

ICIs 促進(jìn)腫瘤免疫應(yīng)答的同時(shí)，也可導(dǎo)致irAEs，可累及內(nèi)分泌、皮膚、肝臟、胃腸及肺等[4]。免疫治療可能會(huì)出現(xiàn)涉及多個(gè)器官系統(tǒng)的irAEs，多系統(tǒng)irAEs的患病率、臨床特點(diǎn)及其處理方式目前尚不明確。Shankar B 等[5]研究319 例接受PD-1/PD-Ll 單一治療或聯(lián)合其他治療的肺癌患者，77 例（占24.1%）患者發(fā)生單系統(tǒng)irAEs，16 例（占5%）發(fā)生多系統(tǒng)irAEs（14例雙系統(tǒng)，2 例三系統(tǒng)）；其中最常見的多系統(tǒng)irAEs 是肺炎/皮炎（3 例，占3.9%）；出現(xiàn)皮炎、結(jié)腸炎或甲狀腺功能減退的患者最易出現(xiàn)多系統(tǒng)irAEs。信迪利單抗說明書中540 例接受信迪利單抗單藥或聯(lián)合治療患者不良反應(yīng)發(fā)生率為86.1%，包括免疫相關(guān)的內(nèi)分泌疾病、肺炎、皮膚不良反應(yīng)及肝炎等；有1例3 級(jí)免疫相關(guān)性腹瀉，無結(jié)腸炎發(fā)生。irAEs 可發(fā)生于信迪利單抗治療期間及停藥以后，可通過中斷其治療、皮質(zhì)醇治療和（或）支持治療來處理。

本例患者因“右肺鱗癌”行信迪利單抗聯(lián)合化療的新輔助治療，用藥6 周后患者出現(xiàn)2 級(jí)免疫性甲狀腺功能亢進(jìn)；后患者腹瀉、便血，腸鏡提示結(jié)腸炎，考慮為4 級(jí)免疫相關(guān)性腸炎，即停用信迪利單抗?；颊哂盟?0 周后出現(xiàn)黃疸，ALT 在5～20 倍正常值上限，TBil＞4 倍正常值上限，屬于肝毒性3 級(jí)?；颊甙l(fā)生上述病狀其免疫相關(guān)性腸炎和肝損傷對(duì)糖皮質(zhì)激素應(yīng)答良好，而甲亢變?yōu)榧诇p，符合說明書中信迪利單抗致irAEs 的臨床特點(diǎn)。

鑒于信迪利單抗的潛在毒性，醫(yī)師應(yīng)評(píng)估患者發(fā)生毒性的易感性，進(jìn)行包括內(nèi)分泌系統(tǒng)在內(nèi)相關(guān)的基線檢查，并進(jìn)行irAEs 相關(guān)的患者教育。irAEs的處理很大程度上依賴糖皮質(zhì)激素，應(yīng)根據(jù)毒性分級(jí)來選擇是否使用糖皮質(zhì)激素、激素的劑型和用量。糖皮質(zhì)激素使用要及時(shí)，延遲使用（＞5 天）會(huì)影響irAEs 的治療效果，例如腹瀉或結(jié)腸炎[6]。嚴(yán)重毒性應(yīng)選用高劑量靜脈滴注糖皮質(zhì)激素，輕、中度毒性可口服糖皮質(zhì)激素[7]。糖皮質(zhì)激素的使用應(yīng)逐步減量，以防毒性復(fù)發(fā)。免疫相關(guān)的胃腸毒性如48～72 h 激素治療無改善或加重，可加用英夫利西單抗，若其耐藥可使用維多珠單抗。但因英夫利西單抗有肝毒性，ICIs 相關(guān)的肝損害則不能使用該藥，而可使用麥考酚酯或加用他克莫司。甲狀腺功能減退及其他內(nèi)分泌毒性（如糖尿?。?，應(yīng)根據(jù)患者病情行替代激素治療[7，8]，可繼續(xù)使用信迪利單抗治療。此例患者在甲亢轉(zhuǎn)為甲減時(shí)，監(jiān)測(cè)血促甲狀腺素升高（＞10 mIU·L-1），予以補(bǔ)充左旋甲狀腺素。

當(dāng)前早期識(shí)別并及時(shí)處理是管理irAEs 的關(guān)鍵，特別是部分irAEs 可能發(fā)生在信迪利單抗治療結(jié)束后。因此，對(duì)肝腎功能、甲狀腺功能及垂體功能等進(jìn)行治療后隨訪，可及時(shí)發(fā)現(xiàn)延遲出現(xiàn)的irAEs。