甘草酸制劑預防肺癌化療所致肝損傷的藥物經濟學評價*

凌 柏，張 婷，王興科，魏 筱，成 美，宋 璐，成效天，周 圓

鹽城市第一人民醫(yī)院，鹽城 224005

近年來全球患惡性腫瘤人數呈快速上升趨勢，其中肺癌是全球最常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率和病死率均居惡性腫瘤之首[1]。在肺癌中約占80%的患者為非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）[2]。經過長時間的驗證，化療藥物是肺癌治療中最常用的傳統(tǒng)治療手段?；熕幬镌谑褂眠^程中較易引起的不良反應之一就是藥物性肝損傷（drug induced liver injury，DILI）[3]。其中，順鉑是引起藥物性肝損傷的第1 名[4]。嚴重的DILI 不僅給患者帶來傷害，而且會影響到化療方案的實施與成敗，因此預防由化療藥物導致的DILI，可以有效地避免因DILI 導致的化療周期推遲，對于反復化療的惡性腫瘤患者具有非常重要的意義[5]。

甘草酸制劑同屬于抗炎保肝藥物。甘草酸制劑種類較多，綜合國內公開發(fā)表的文獻及科技調查報告，研究異甘草酸鎂、復方甘草酸苷與復方甘草酸單銨S 預防化療相關性DILI 的藥物經濟學評價未見述及。研究3 種甘草酸制劑對非小細胞肺癌患者化療藥物致肝損傷的預防作用及安全性，并進行藥物經濟學評價，為臨床合理選用甘草酸制劑提供參考。本研究經本院醫(yī)學倫理委員會批準開展。

1 資料與方法

1.1 納入標準

納入標準：①病理學確診為NSCLC 的患者；②可耐受1 個周期以上療程全身化療，預計生存期≥3 個月；③18 歲～70 歲；④化療前肝功能檢查指標均在正常范圍；⑤使用異甘草酸鎂、復方甘草酸苷、復方甘草酸單銨S 之一預防DILI 或未使用保肝藥預防DILI。

1.2 排除標準

排除標準：①各種肝臟性疾病患者；②肝癌轉移的患者；③服用其他可致肝損傷藥物；④對甘草酸制劑有過敏史者；⑤數據不全的病例。

1.3 資料來源

回顧性調查時間從2018 年1 月1 日至2019年12 月31 日，按納入、排除標準，得合格病歷176例，男性91 例、女性85 例。腫瘤分期為IIIA 和IIIB期，都為全身靜脈化療方案，均為AP 方案：培美曲塞+順鉑。根據患者在化療中使用的預防化療相關性DILI 藥物，分為A 組（預防性使用異甘草酸鎂，45 例）、B 組（預防性使用復方甘草酸苷組，44 例）、C 組（預防性使用復方甘草酸單銨S，45 例）與D 組（未預防性使用保肝藥，42 例）。

1.4 分組干預方案

A 組于化療第1 天起使用異苷草酸鎂注射液（江蘇正大天晴藥業(yè)，規(guī)格：10 mL∶50 mg，價格：30.56元/支）100 mg，加入適量的5%葡萄糖或0.9%氯化鈉注射液中，稀釋后靜脈滴注，每日1 次，療程7 天。B組于化療第1 天起使用注射用復方甘草酸苷（瑞陽制藥公司，規(guī)格：40 mg，價格：12.87 元/支）120 mg。方法、療程同A 組。C 組于化療第1 天起使用復方甘草酸單銨S 注射液（海南衛(wèi)康制藥（潛山）公司，規(guī)格：80 mg，價格：17.56 元/支）160 mg，方法、療程同A 組。D 組在化療前未使用保肝藥，在化療過程中出現DILI 而使用保肝藥。

運用本院HIS 系統(tǒng)收集患者化療前后肝功能的各項生化指標：谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）、血漿白蛋白（ALB）、谷氨酰轉移酶（GGT）、總膽紅素（TBIL），住院時的各項費用。

1.5 效果評定標準

1.5.1 依據WHO 的分度標準[6]，按ALT、AST、ALP、TBIL 水平分度。對患者在化療結束后的肝功能損傷程度進行評價。見表1。

表1 肝功能損傷程度評判標準

1.5.2 療效判定標準：總有效率=（顯效例數+有效例數）/總例數×100%。見表2。

表2 療效判定標準

1.6 評價方法

采用的評價方法分別為成本-效果分析（CEA）和增量成本-效果比（ICER）分析法[7]。

2 結果

2.1 4 組患者的基本情況

對4 組患者進行了分析與篩選，在樣本選擇及納入分組時就充分考慮并平衡年齡、性別及腫瘤分期等可能的影響因素，經多因素Logistic 分析驗證年齡、性別及腫瘤分期對分組無影響，有可比性。

2.2 4 種預防方案的效果

A、B、C、D 組4 種預防方案總有效率及顯效率分別為95.56%、86.36%、75.56%、69.05%及86.67%、75.00%、66.67%、28.57%，見表3。

表3 4 種預防方案的效果分析

2.3 4 種預防方案的經濟學評價

2.3.1 成本的來源 藥物經濟學研究的成本包括直接成本、間接成本、隱性成本[8]。因直接非醫(yī)療成本、間接成本及隱性成本的不確定性多，故本研究重點只計算直接醫(yī)療成本。直接醫(yī)療成本包括治療過程中所付的藥費、化驗費及住院費。其中，藥費是預防因化療所致藥物性肝損傷的藥品費用；化驗費含血常規(guī)、尿常規(guī)、糞便常規(guī)、生化全套及常規(guī)心電圖等；住院費含護理費、床位費及診療費。結果表明，A、B、C、D 4 種預防方案的成本分別為1705.84 元、1651.38 元、1682.39 元、2837.87 元，藥費呈正態(tài)分布，住院費與總費用不符合正態(tài)分布，見表4。

表4 4 種預防方案的人均成本分析

2.3.2 成本-效果分析結果 成本-效果分析是針對特定的治療效果指標進行衡量，計算不同臨床治療方法或治療方案獲得1 個單位的治療效果所付出的成本。其結果通常以兩種方式表示：一種是成本-效果（C/E，CER）比值；另外一種是增量成本-效果（ΔC/ΔE，ICER）比值。成本（C）與效果（E）的比值越小說明此方案成本越低，雖然C/E 的比值最小，說明此方案成本最低，但是不一定是最佳方案，因為成本的遞增與效果的遞增并不成正比。此時需引入ΔC/ΔE，計算出每遞增1 個效果單位所付出的成本，其比值越小說明每遞增1 個效果單位所付出的成本越低，此方案則越佳[8]，更具有意義。使用增量成本-效果比分析，發(fā)現C 相對于B 是絕對劣勢方案（成本高而效果差），D 相對于A 同樣也是絕對劣勢方案；剩下的方案再進行增量分析，A 相對于B 計算ΔC/ΔE，總有效率與顯效率的增量成本-效果（ΔC/ΔE）比值分別為591.96、466.67，即每遞增1 個效果單位需分別付出591.96 元、466.67 元。見表5。

表5 A、B 組預防方案的成本-效果分析

當多個方案無法直接判斷其經濟性，則要進行ΔC/ΔE 的分析和評價，這時需引入成本效果閾值這個參數，也認為是增加一個患者達到治療效果的最大支付意愿[9]。如果決策者認為平均增加一個患者達到治療總有效及顯效的最大支付意愿值分別大于591.96 元、466.67 元是值得的，則A 方案最經濟，反之B 方案最經濟。但是與化驗費和一旦產生肝損傷所需的治療費用相比較，這個增量成本相對于一個患者治療達到總有效或顯效的標準并不是很高[10]。

2.3.3 敏感度分析結果 在本研究過程中，由于數據結果的不穩(wěn)定性，導致結果與真實情況有偏差，所以必須通過升高或降低相關變量進行敏感度分析[11]。以異甘草酸鎂價格為例，分別調查了北京、上海、四川、青島、大連等地醫(yī)院的該品同規(guī)格、同廠家的價格，價格下限與本地持平，價格上限比本地升高8.1%，調整后見表6。由于預防效果的不確定性，假設按總有效率及顯效率降低10%進行計算。單因素敏感性分析結果表明，伴隨著總有效率和顯效率或藥費的上下浮動，均未影響到CER 和ICER 最初結果的排序，證實了結果的穩(wěn)定性，見表7、表8。

表6 調整后的4 種預防方案的人均成本比較（元）

表7 調整后的4 種預防方案的成本-效果分析（藥費升高8.1%）

表8 調整后的4 種預防方案的成本-效果分析（總有效率和顯效率各降10%）

3 討論

肝臟是以代謝功能為主的器官，也是藥物代謝的主要器官。對于化療藥物導致的藥物性肝損傷，應該注重“防患于未然”，提出“預防為先”的原則。

本次研究顯示，未預防性使用保肝藥組的總有效率與顯效率最低，且成本也是最高，這與患者在化療過程中出現藥物性肝損傷而治療性的使用了保肝藥，從而推遲了出院時間，最終導致患者的藥費、化驗費、住院費等的增加，不僅對患者的生理及心理造成極大的傷害，而且也對其經濟造成了很大的負擔。另外，雖然甘草酸制劑同屬于保肝類藥物，但是它們的預防療效與使用成本存在差異，研究結果表明，如果決策者認為平均增加一個患者達到治療總有效及顯效的最大支付意愿值,分別大于591.96 元、466.67 元是值得的，則異甘草酸鎂最經濟，反之則復方甘草酸苷最經濟，因此醫(yī)生在預防非小細胞肺癌患者化療藥物致肝損傷時，可以依據患者的支付意愿來選擇保肝藥，鼓勵患者選擇異甘草酸鎂，并呼吁醫(yī)療保障部門適當給予補貼，從而提升整體的社會效益。對于經濟比較差的患者，復方甘草酸苷也不失為一種選擇。此外，雖3 種甘草酸制劑在短時間內未發(fā)生不良反應，其應用安全性較好；但是由于3 種甘草酸制劑都可能出現高血壓、水鈉潴留或低血鉀等不良反應，能否長期用藥未作深入研究。

本研究尚存不足之處：①收集的樣本量較少；②重點關注了直接醫(yī)療成本，未對直接非醫(yī)療成本及間接、隱性成本進行研究；③主要觀察甘草酸制劑對化療后患者的短期影響，未考慮藥物性肝損傷對其長期健康的影響。諸上不足是今后的研究方向。