辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯在口服制劑中的應(yīng)用及促吸機(jī)理

楊怡靜，王雨青，劉 杰

嘉法獅（上海）貿(mào)易有限公司，上海 201203

隨著新化合物研究的深入，越來(lái)越多的藥物面臨水溶性差、吸收差的問(wèn)題。據(jù)統(tǒng)計(jì)，高通量篩選獲得的藥物中有40%難溶于水，合成的藥物中有高達(dá)60%難溶于水[1]。辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯（Labrasol?）是一款非離子型表面活性劑，已收錄于各國(guó)藥典中（caprylocaproyl macrogol-8 glycerides/EP，caprylocaproyl polyoxyl-8 glycerides/NF）。它由聚乙二醇（PEG 400）與中鏈甘油三酯反應(yīng)而成，HLB 值為12。被美國(guó)FDA IIG 數(shù)據(jù)庫(kù)收載，其在軟膠囊中最高日用量達(dá)3623 mg[2]。作為一種O/W 型表面活性劑，其廣泛應(yīng)用于自微乳化給藥體系中[3]，除了增加藥物溶解度外，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯還可提高難溶性藥物的生物利用度。本文從辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯在口服劑型中的不同應(yīng)用以及提高難溶性藥物生物利用度的機(jī)理研究，并總結(jié)這兩方面近年來(lái)國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。

1 辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯在不同劑型中的應(yīng)用

自乳化藥物傳遞系統(tǒng)（SEDDS）和自微乳化藥物傳遞系統(tǒng)（SEMDDS）是由油相、表面活性劑和助表面活性劑形成的均一含藥溶液，其在胃腸道或輕微攪拌（37 ℃）條件下可自發(fā)形成O/W 型乳劑（粒徑≤5 μm）或微乳（粒徑≤100n m）。1994 年，Novartis 公司采用該技術(shù)在德國(guó)上市了環(huán)孢素A 軟膠囊（Neoral?）。

由于表面活性劑在該類型配方中用量較高（＞40%，w/w%），考慮到口服給藥安全性的需要，一般使用毒性較低的天然表面活性劑或非離子型表面活性劑。辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯口服安全性較高，經(jīng)過(guò)一定的固化處理后，能夠制備出制藥行業(yè)中常見(jiàn)的固體劑型。

1.1 液體制劑

1.1.1 乳劑和微乳 乳劑和微乳制備工藝簡(jiǎn)單，能保護(hù)藥物在胃腸道內(nèi)免遭酶解、增強(qiáng)不穩(wěn)定藥物的穩(wěn)定性；粒徑小且均勻，使被包裹的藥物高度分散，促進(jìn)藥物在體內(nèi)的吸收，提高生物利用度；且具有優(yōu)良的藥物溶解能力和穩(wěn)定性[4，5]。

Yi T 等[6]為了提高阿昔洛韋的生物利用度，以Labrafac（10%）為油相、水（50%）為水相、Labrasol（32%）為表面活性劑、Plurol Oleique（8%）為助表面活性劑，開(kāi)發(fā)了阿昔洛韋的O/W 型口服微乳制劑，并與市售的阿昔洛韋片劑進(jìn)行了比較，經(jīng)大鼠口服后，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，微乳制劑的藥物釋放量更高且更持久，微乳制劑的絕對(duì)生物利用度達(dá)到了27.83%，比市售片劑的生物利用度提高了12.78 倍。

1.1.2 口服溶液 依達(dá)拉奉（EDR）屬于BCS Ⅳ類藥物[7]，是一種強(qiáng)力的自由基清除劑，對(duì)氧化應(yīng)激所導(dǎo)致的疾病有潛在的治療效果[8，9]。由于它的酚類結(jié)構(gòu)和弱酸性，導(dǎo)致其在酸性條件下溶解度不高，在堿性條件下又容易發(fā)生水解[10，11]，而且容易被氧化[12]。溶解性低、穩(wěn)定性差和溶出度低是其生物利用度低下的主要原因[13]，此外，它還是P-糖蛋白和UGT（葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶）的底物[14，15]。據(jù)報(bào)道，其絕對(duì)生物利用度只有5.23%[7]。Parikh A 等[16]根據(jù)處方前研究，選擇了在pH4 的酸性緩沖水溶液中、以Labrasol 為溶劑，制備了EDR 口服液體制劑，結(jié)果顯示，其溶解性和穩(wěn)定性均有所提高，可穩(wěn)定儲(chǔ)存一個(gè)月以上。與依達(dá)拉奉的懸浮液相比，藥物可緩慢持續(xù)釋放且效果更好，其相對(duì)口服生物利用度提高了571%。

恩雜魯胺是臨床上治療前列腺癌的抗癌藥物，屬BCS Ⅱ類藥物。Ohtsu Y 等[17]在45℃水浴的條件下，將標(biāo)記的14C-恩雜魯胺超聲溶解于Labrasol 溶液中，制成恩雜魯胺口服液，在大鼠和比格犬口服給藥后進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示，恩雜魯胺的Labraosl 口服液吸收迅速，在大鼠和比格犬體內(nèi)，單次給藥后的6～8 h 血藥濃度可達(dá)到峰值，同時(shí)大鼠體內(nèi)的絕對(duì)生物利用度達(dá)97%（20 mg·kg-1），比格犬體內(nèi)的絕對(duì)生物利用度達(dá)73%（3 mg·mg-1），極大地提高了恩雜魯胺的生物利用度。

1.2 固體制劑

1.2.1 固體自乳化粉末 Yi T[18]等使用油酸乙酯/聚氧乙烯氫化蓖麻油/Labrasol/尼莫地平（60∶28∶7∶5，w/w），制備尼莫地平自微乳化液，然后采用右旋糖酐為水溶性載體，將乳液噴霧干燥，得到固體自微乳粉末，所得微囊圓整度高且分布均勻。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，該尼莫地平粉末在水中重新分散與其液體自微乳化形成的微乳液液滴相比，大小無(wú)明顯差異；口服后兩者的AUC 和Cmax相似，相較于普通片，固體自乳化粉末口服后的AUC 和Cmax分別提高了2.6 倍和6.6 倍，明顯提高了尼莫地平的口服生物利用度。

Mustapha O 等[19]使用單油酸甘油酯/吐溫20/Labrasol（15∶55∶30）制備西洛他唑的自納米乳液，在蒸餾水中與多孔玻璃（SPG）膜乳化，使用硅酸鈣為固體載體，噴霧干燥后得到固體自納米乳粉末（SNEDDS）。其分散后粒徑更小，乳化更均勻。SPG 膜乳化SNEDDS 的藥物溶解度更高，溶解速度更快。由大鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，相較于藥物粉末，SPG 膜乳化SNEDDS 提供了更高的初始血漿濃度和AUC，可以提高西洛他唑的口服生物利用度。

Ito Y 等[20]先將硫酸慶大霉素與Labrasol 制備成懸浮液，然后分別加入微孔硅酸鈣（FloritekTM RE）、硅酸鎂鋁（NeusilinkTM US2）和二氧化硅（SylysiakTM 320）為固體吸附劑進(jìn)行固化，制備固體自乳化粉末。在動(dòng)物體內(nèi)吸收的結(jié)果中，選擇FloritekTM RE 10 mg 體系的試驗(yàn)組，生物利用度最高，大鼠體內(nèi)達(dá)14.1%，狗體內(nèi)達(dá)10.7%。

1.2.2 膠囊劑 Milovicˊ M[21]等以卡馬西平為藥物模型，Labrasol?為表面活性劑，卵磷脂/丙二醇為助表面活性劑/助溶劑，辛酸/癸酸甘油三酯作為油相，制備了液體自乳化磷脂懸浮液（SEPS），以硅藻為吸附載體，然后通過(guò)物理研磨以及溶劑法制備了固體自乳化磷脂懸浮液（SSEPS）硬膠囊。與純藥物、藥物和硅藻的簡(jiǎn)單物理混合物及其固體分散體相比，兩個(gè)SSEPS 的溶出速率更高，性質(zhì)也更加穩(wěn)定；同時(shí)發(fā)現(xiàn)在穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)中，SEPPS 可以保護(hù)藥物的晶型，且對(duì)藥物的溶出速率和結(jié)晶度沒(méi)有顯著影響，能夠保持制劑的初始特性。

獨(dú)一味是一種藏族習(xí)用的中藥藥材，其主要有效成分為黃酮類化合物，由于常規(guī)膠囊崩解速度慢、生物利用度低，崔升淼等[22]對(duì)該劑型進(jìn)行了改進(jìn)研究，以油酸乙酯為油相，Labrasol 作乳化劑，二乙二醇單乙醚作助乳化劑，試制了獨(dú)一味的自乳化軟膠囊。該軟膠囊內(nèi)容物經(jīng)水稀釋可迅速形成了直徑14.8 nm 的微粒，在體外溶出度實(shí)驗(yàn)中，而該自乳化膠囊的溶出度在10 min 內(nèi)可達(dá)85%以上，而對(duì)照的獨(dú)一味膠囊在60 min 內(nèi)的溶出度不足50%。

1.2.3 自乳化片劑 Kang MJ 等[23]先以單辛酸丙二醇為油相，聚氧乙烯蓖麻油為表面活性劑，Labrasol?為助表面活性劑，制備了布洛芬自乳化液；而后將布洛芬自乳化液與吸附載體無(wú)水磷酸氫鈣制備成布洛芬自乳化粉末，液體自乳化液可吸附在載體的表面和孔隙間；然后加入崩解劑、潤(rùn)滑劑進(jìn)行壓片，得到布洛芬自乳化片劑，其體外釋放速率與其自乳化液相似，釋放十分迅速，且兩者自乳化后形成的微乳液滴平均粒徑相近，分布均較窄：布洛芬自乳化液為115.8 nm，布洛芬自乳化片劑為109.6 nm。此自乳化片劑還具有良好的批間重現(xiàn)性。

1.2.4 自微乳微丸 西羅莫司，屬于BCSⅡ類藥物，水溶性較差，其在胃液中還容易受到胃酸的破壞，導(dǎo)致其口服絕對(duì)生物利用度僅為14%[24]。聞超等[25]以辛酸/癸酸甘油酯為油相，聚氧乙烯醚-35 蓖麻油與Labrasol 為表面活性劑，二乙二醇單乙醚為助表面活性劑，制備了西羅莫司的自微乳化液，而后采用擠出滾圓法，以羥丙甲基纖維素鈉為主要骨架型緩釋材料，制備西羅莫司自乳化緩釋微丸。與西羅莫司原藥和西羅莫司片相比，制備成自乳化緩釋微丸后，其對(duì)淋巴細(xì)胞抑制作用更加平緩持久：96 h 西羅莫司自乳化緩釋微丸對(duì)淋巴細(xì)胞的抑制率可提高到88.52%（原藥為83.92%，片劑為84.52%）。

李紅橋等[26]以溶解度結(jié)合偽三元相圖法，優(yōu)化了雷帕霉素的液體自乳化處方（辛酸/癸酸甘油酯∶辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯∶聚氧乙烯醚-35 蓖麻油∶二乙醇單乙醚=30∶28∶28∶14）。然后以羥丙甲基纖維素鈉為主要骨架型緩釋材料，采用擠出滾圓法制備了雷帕霉素自乳化緩釋微丸，并對(duì)其重分散性和體外釋放度作了相應(yīng)的研究。結(jié)果表明，該緩釋微丸的收率為（92.8±2.51）%，遇水重分散后的粒徑是（35.5±0.5）nm，從體外釋放度結(jié)果表明，該微丸具有良好的緩釋性能：（31.54%±3.1%）（T120分鐘），（51.25%±4.76%）（T240分鐘），（83.16%±4.52%）（T480分鐘）。

2 Labrasol 改善口服藥物吸收機(jī)理分析

研究表明，脂質(zhì)處方改善藥物吸收的機(jī)制可能是藥物增溶、刺激淋巴運(yùn)輸、增加腸道通透性、延長(zhǎng)藥物胃停留時(shí)間，以及與藥物外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的相互作用[27-29]。作為一種脂質(zhì)輔料，相關(guān)研究表明，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯在上述幾方面均可以起到一定的作用。

2.1 提高藥物在制劑中的溶解度

水溶性差的藥物口服后，如遇水會(huì)析出，在體內(nèi)溶解不完全，導(dǎo)致藥物傳遞效率低下和生物利用度不高[30]。形成膠束是表面活性劑的重要性質(zhì)之一，當(dāng)其濃度達(dá)到臨界膠束濃度（CMC）時(shí)，表面活性劑可以自發(fā)形成膠束，吸收藥物分子進(jìn)入到膠束內(nèi)部[31]，從而可以增加藥物在制劑中的溶解度。

舉例幾種化合物在兩種介質(zhì)中的溶解度狀況，見(jiàn)表1。

表1 室溫下部分不同LogP 值的藥物在水中和Labrasol 中溶解度（mg·mL-1）比較

2.2 提高藥物體外溶出度

軒肖玉等[39]先制備了芒果苷磷脂復(fù)合物MPC，提高了芒果苷（MGF）的脂溶性；隨后以肉豆蔻酸異丙酯∶聚氧乙烯（35）蓖麻油∶辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯=2∶4.8∶3.2 制備了MPC 的自微乳給藥系統(tǒng)（MPC-自微乳），在模擬胃液的0.1 mol·L-1HCl 溶液、模擬腸溶液的PBS（pH6.8）溶液和水中進(jìn)行體外溶出實(shí)驗(yàn)。在這3 種介質(zhì)中，MPC-自微乳均可快速溶出，溶出度達(dá)60%以上，且MPC-自微乳的溶出度均遠(yuǎn)＞MPC。

趙小義等[40]使用肉豆蔻酸異丙酯20.0%/辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯35.0%/二乙二醇單乙醚45.0%，制備了藤黃酸自微乳化釋藥系統(tǒng)（GA-自微乳液），其經(jīng)水分散可形成黃色透明狀微乳液,平均粒徑為（168.4±5.9）nm；經(jīng)模擬人體生理體液稀釋后微乳物理穩(wěn)定性良好；GA-自微乳液在人工胃液和人工腸液中藥物溶出速率均顯著提高，10 分鐘藥物已全部溶出（原料藥在45 分鐘溶出僅40%左右）。

2.3 提高藥物胃腸道吸收

2.3.1 減少腸代謝 在腸道代謝中，一個(gè)影響因素就是酶。包括Ⅱ相代謝酶尿苷磷酸（UDP）-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（UGT酶）、硫酸轉(zhuǎn)移酶、酯酶和Ⅰ相代謝酶細(xì)胞色素P450，其中細(xì)胞色素P450（CYP450）底物覆蓋面極其廣泛，目前應(yīng)用于臨床的50%～70%的藥物由CYP3A4 亞型參與代謝[41]。

2.3.1.1 減少CYP450 酶的代謝 人參是傳統(tǒng)名貴中藥，其提取后的水解產(chǎn)物主要成分為原人參三醇（PPT）、原人參二醇（PPD）和人參皂苷，PPT 和PPD 的生物利用度可能會(huì)受到CYP450 代謝的影響[42-44]。周晶[45]在其論文中研究了藥用輔料對(duì)PPD 和PPT 的CYP450 Ⅰ相代謝活性的抑制作用，發(fā)現(xiàn)Labrasol、LabrafillM1944CS、聚氧乙烯氫化蓖麻油RH40、辛酸癸酸甘油三酯、Tween-20 等對(duì)PPD 和PPT 的CYP450 酶代謝活性均有明顯的抑制作用（P＜0.05），見(jiàn)圖1。

圖1 藥用輔料對(duì)PPD 的CYP450 和PPT 的CYP450 酶代謝活性抑制作用

該研究者進(jìn)一步比較2 種自乳化配方：含有抑制酶活性的藥用輔料自微乳實(shí)驗(yàn)組1（SME-1）（辛酸癸酸甘油三酯∶Tween-20∶Labrasol=2∶6∶2）；無(wú)抑制酶活性的藥用輔料自微乳實(shí)驗(yàn)組2（SME-2）（大豆油∶Tween-80∶丙三醇=2∶6∶2）；同時(shí)選擇對(duì)照組（人參水解產(chǎn)物PPT/PPD 的0.5% CMC-Na 混懸液）、靜脈給藥組（使用30% solutol 助溶的人參水解產(chǎn)物PPT/PPD），在大鼠體內(nèi)進(jìn)行了藥代動(dòng)力學(xué)研究。結(jié)果表明，含有抑制酶活性藥用輔料的SME-1 可將PPT/PPD 的口服生物利用度分別從2.21%提升至19.54%、23.7%提升至99.98%，較SME-2 的效果更好。

2.3.1.2 UGT 酶抑制劑 UGT 廣泛分布于人體的肝、腎、胃腸道及各大腺體組織中，是最重要的Ⅱ相生物轉(zhuǎn)化酶之一[46]。UGT 可以催化其底物，與尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基（UDPGA）結(jié)合形成親水的葡萄糖醛酸鹽，通過(guò)膽汁和尿液排出體外，該過(guò)程在一些情況下會(huì)影響藥物的療效[47]。

黃酮類化合物廣泛受到葡萄糖醛酸化的影響，導(dǎo)致口服生物利用度偏低[48]。Dong D[49]等在研究UGT 抑制劑、改善黃酮類化合物白楊素口服吸收時(shí)，對(duì)21 個(gè)輔料的UGT 抑制活性作了比較，發(fā)現(xiàn)月桂醇聚氧乙烯醚、聚氧乙烯20 十六烷基醚、Labrasol、油酸鈉和Tween 20 對(duì)UGT 酶有顯著抑制作用。

白藜蘆醇（RES）是一種天然多酚化合物，其生物利用度低下的主要原因是在胃腸道中易受Ⅱ相代謝影響[50]。Zhou J等[51]在大鼠微粒體的抑制實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，Labrasol 對(duì)RES 的葡萄糖醛酸化有抑制作用。后續(xù)分別使用Labrasol 和泊洛沙姆188 制備了粒徑分布、Zeta 電位和包封率無(wú)明顯差異的納米乳（Lab-N、F68-N）。在腸外翻囊法體外實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)RES 轉(zhuǎn)移率的提高與抑制葡萄糖醛酸化密切相關(guān)。當(dāng)使用F68-N時(shí)，對(duì)葡萄糖醛酸化并無(wú)抑制作用，而Lab-N 對(duì)葡萄糖醛酸化的抑制作用與劑量有依賴關(guān)系。在體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)研究中，Lab-N 提供更強(qiáng)的抑制作用。Lab-N 和F68-N 之間RES的體內(nèi)AUC 相差達(dá)5.6 倍。

2.3.2 腸粘膜促滲 腸道是人體重要的消化器官，是消化道中最長(zhǎng)的一段，成年人的正常胃腸道總長(zhǎng)約為9 m，約是身高的4 倍，加上腸道褶皺，面積可達(dá)到200 平方米。在不同用量下，低濃度（如0.1%和1%）或高濃度（如5%～25%）的Labrasol 對(duì)腸黏膜有不同的促滲機(jī)理。

2.3.2.1 可逆地打開(kāi)腸上皮細(xì)胞的連結(jié)（低濃度）McCartney F 等[52]研究了Labrasol 低濃度下的滲透機(jī)理：通過(guò)對(duì)細(xì)胞旁路吸收的、已標(biāo)記藥物分子（[14C]-甘露醇）進(jìn)行體外擴(kuò)散池中大鼠腸黏膜的生物試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)Labrasol（2～8 mg·mL-1）可以降低組織的跨膜電阻值（TEER）至最初的1%，而當(dāng)Labrasol 被洗去后，其TEER 值可逆。Koga K 等[53]的研究也表明，Labrasol 可以迅速降低擴(kuò)散池中空腸黏膜的短路電流Isc。Prasad YVR 等[54]評(píng)價(jià)了Labrasol 在大鼠小腸原位給藥實(shí)驗(yàn)中、改善親水性高分子量藥物低分子量肝素（LMWHs）吸收的能力。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，Labrasol 誘導(dǎo)腸上皮細(xì)胞對(duì)LMWHs 的通透性，提高了LMWHs 的的腸道吸收。低濃度的Labrasol 可以對(duì)腸上皮形成短暫的輕微擾動(dòng)，可逆地打開(kāi)上皮細(xì)胞的緊密連結(jié)，促進(jìn)細(xì)胞旁路藥物的吸收。

2.3.2.2 增加藥物與膠束的親和性以及細(xì)胞膜流動(dòng)性（高濃度）Koga K 等[55]以滲透性差、親水性好的慶大霉素（GM）為模型藥物，研究了高濃度Labrasol 增強(qiáng)GM 腸滲透性的機(jī)理。通過(guò)對(duì)不同濃度下Labrasol 溶液粘度及其對(duì)所含金胺熒光強(qiáng)度的測(cè)量，發(fā)現(xiàn)在Labrasol 含量20%-60%的水溶液中的膠束形狀為棒狀。在腸滲透性實(shí)驗(yàn)中，不含Labrasol 的GM溶液滲透量為181μm，5% Labrasol 溶液的滲透量為8.1 μm，而25%和50% Labrasol 溶液中幾乎沒(méi)有GM 滲出，這意味著GM 與Labrasol 形成的棒狀膠束具有更高的親和性。因此，GM 溶解于含20%或以上的Labrasol 溶液中時(shí)，GM 可能存在于Labrasol 膠束的親水區(qū)域。結(jié)果表明，在Labrasol 濃度為5%時(shí)，脂質(zhì)雙層膜內(nèi)層的膜流動(dòng)性達(dá)到最高，對(duì)脂質(zhì)雙分子層的內(nèi)層作用強(qiáng)于表層。Labrasol 通過(guò)增加藥物與膠束的親和性以及細(xì)胞膜流動(dòng)性，使得存在于Labrasol 膠束中的GM 可通過(guò)跨細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)方式而被腸道吸收。

2.3.3 P-gp 抑制劑 P-糖蛋白（P-gp）是一種ATP 依賴型細(xì)胞外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，它會(huì)干擾口服藥物的吸收和傳遞，并增強(qiáng)腎臟和膽汁的排泄[56]。一些P-gp 抑制劑如維拉帕米和環(huán)孢素A 可以提高P-gp 底物藥物的生物利用度，但因其本身是具有藥理活性的，所以尋找一種無(wú)藥理活性的P-gp 抑制劑非常重要。

高濃度的Labrasol 可以抑制慶大霉素（GM）在腸上皮細(xì)胞中的外排作用，Hu Z 等[57]在研究中使用Labrasol 形成的乳液，可促進(jìn)了GM 的腸道吸收達(dá)54.2%。GM 的分子量相對(duì)較大，這類藥物在腸道吸收的限速步驟上存在刷狀邊緣膜的滲透過(guò)程。隨著Labrasol 的加入，GM 吸收（黏膜-漿膜）方向滲透量明顯增加。在體外試驗(yàn)中觀察到，維拉帕米和Labrasol 均可明顯減少GM 外排（漿膜-黏膜方向），側(cè)面證實(shí)了GM 確為P-gp 的底物，也證實(shí)了使用Labrasol 可以抑制P-糖蛋白的藥物外排，減少其在吸收后的外排過(guò)程。

紫衫醇是近年來(lái)受到廣泛關(guān)注的一類新型抗腫瘤藥物，但因其屬于P-gp 的底物，導(dǎo)致其口服生物利用度不到6%[58，59]。李國(guó)鋒[60]等評(píng)價(jià)了Labrasol 作用下紫衫醇經(jīng)大鼠小腸吸收的影響。在用HPLC 法測(cè)定大鼠口服腸溶性紫杉醇明膠膠囊血藥濃度時(shí)，大鼠血漿濃度-時(shí)間曲線下面積（AUC）為（582.43±181.99）μg·h·L-1，而在Labrasol 作用下，AUC 增加到（1379.43±487.29）μg·h·L-1（P＜0.05），其口服生物利用度由8.62%提升至20.41%；但同劑量的Labrasol 對(duì)熒光素鈉的吸收卻沒(méi)有促進(jìn)作用。Labrasol 可能通過(guò)抑制小腸黏膜的P-糖蛋白而促進(jìn)紫杉醇經(jīng)小腸的吸收。

2.3.4 促進(jìn)腸淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)吸收 Samaneh G 等[61]應(yīng)用chylomicron flow blocking（乳糜管阻流）[62]方法，量化了淋巴系統(tǒng)的參與程度。試驗(yàn)表明，含Labrasol 的卡維地洛脂質(zhì)體的體內(nèi)吸收不僅是卡維地洛混懸液的2.3 倍，而且是普通卡維地洛脂質(zhì)體的1.4 倍，具有更高的口服生物利用度。但使用了乳糜微粒阻滯劑后，相比普通卡維地洛脂質(zhì)體，含Labrasol 的卡維地洛脂質(zhì)體的Cmax從（557±77）ng·mL-1降到了（363±65）ng·mL-1（P＜0.1)，AUC 則從（1115±50）h·ng·mL-1降至（783±109）h·ng·mL-1（P＜0.05)。這一結(jié)果表明，含有Labrasol 的脂質(zhì)體部分進(jìn)入了淋巴系統(tǒng)，可以繞過(guò)肝臟的首過(guò)效應(yīng)。

3 展 望

辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯是一款功能型的輔料，它可以通過(guò)以下多種途徑提高藥物的口服生物利用度：增加藥物體外的溶解度和溶出度；抑制CYP450 酶、UGT 酶、P-糖蛋白活性；促進(jìn)藥物腸黏膜滲透；促進(jìn)腸淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)吸收等。因此，其在制劑上的研究也日益廣泛。隨著現(xiàn)代制劑工業(yè)技術(shù)的發(fā)展，含有Labrasol 的制劑處方的工業(yè)化生產(chǎn)將變得越來(lái)越簡(jiǎn)單可行。相信不久的將來(lái)，新制劑的上市產(chǎn)品也將日益增多。