延伸性抗凝藥學監(jiān)護對房顫并PCI 手術患者臨床效應的影響*

張雪峰，彭云云，盛國華，胡 燕**

南通市海門區(qū)人民醫(yī)院 1 藥劑科；2 心血管內(nèi)科，海門 226100

房顫是臨床常見的心律失常類型，也是缺血性腦卒中的獨立危險因素，可使腦卒中發(fā)生風險上升4～5 倍，嚴重威脅患者預后質(zhì)量[1]。對于合并急性冠脈綜合征的房顫患者而言，及時開展經(jīng)皮冠狀動脈介入術（Percutaneous coronary intervention，PCI）是挽救其生命的有效方法，術后為預防主要不良心血管事件，患者需接受雙重抗血小板藥物（阿司匹林聯(lián)合P2Y12 抑制劑）治療[2]，并長期使用華法林或新型口服抗凝藥物，以減少動脈栓塞和支架內(nèi)血栓風險。然而，長期口服抗凝藥物可能導致機體出血風險上升，因此，如何有效平衡出血與血栓風險，是臨床工作中需要關注的重點問題[3]。目前我國很多醫(yī)院臨床藥師開展抗凝藥物使用的監(jiān)護服務，旨在借助其專業(yè)性提高患者用藥效果及安全性。然而，多數(shù)醫(yī)院臨床藥師的服務僅局限于院內(nèi)，對于需長期口服抗凝藥物的房顫患者而言，延伸性抗凝藥物使用管理方可保證其用藥的效果與安全性。本院于2017 年1 月起嘗試將臨床藥師延伸性抗凝藥物使用監(jiān)護，應用于房顫患者PCI 術后的管理，旨在提升抗凝治療質(zhì)量及安全性，現(xiàn)將其應用效果與同行交流。

1 對象與方法

1.1 研究對象

將本院2017 年1 月～2020 年5 月收治的150例房顫合并急性冠脈綜合征患者納入此次前瞻性對照研究。

納入標準：①明確房顫合并急性冠脈綜合征的診斷，擬接受PCI 治療；②美國紐約心臟病協(xié)會心功能分級Ⅰ～Ⅱ級；③符合隨訪條件，預期隨訪時間≥1 年。

排除標準：①入組前1 個月內(nèi)有腦出血、活動性出血史；②合并嚴重貧血、大面積腦梗死等抗凝禁忌癥；③合并肝腎功能異?；驉盒阅[瘤。

使用隨機數(shù)字表法將患者分別納入研究組、對照組各75 例。本研究已取得本院醫(yī)學倫理委員會批準，患者知情同意并簽署書面協(xié)議。

1.2 研究方法

1.2.1 抗凝方案 兩組患者均接受PCI 治療并術前即接受雙重抗血小板治療。治療方案：阿司匹林聯(lián)合P2Y12 受體拮抗劑（氯吡格雷或替格瑞洛），并給予低分子肝素抗凝。術后根據(jù)患者個體情況及意愿，給予華法林聯(lián)合P2Y12 受體拮抗劑、達比加群聯(lián)合P2Y12 受體拮抗劑或利伐沙班聯(lián)合P2Y12 受體拮抗劑治療。初始劑量：華法林3.0mg 口服，每日1 次；達比加群110mg 口服，每日2 次；利伐沙班20mg 口服，每日1 次?；颊咝g后繼續(xù)遵循醫(yī)囑服用硝酸酯類藥物、他汀類藥物、β 受體阻斷劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑等藥物。

1.2.2 抗凝藥物監(jiān)護方案 對照組接受常規(guī)抗凝藥物使用教育：強調(diào)患者定期復診、遵循醫(yī)囑用藥、定期復查凝血指標，每次復診時由門診醫(yī)師評估患者用藥情況，根據(jù)患者凝血指標變化情況調(diào)整抗凝藥物用藥方案。

研究組接受延伸性抗凝藥物使用監(jiān)護：

（1）藥師簽約：臨床藥師向患者介紹延伸性抗凝藥物使用監(jiān)護的目的、方法、流程，確保患者知情同意后，與患者簽署延伸性抗凝藥物使用監(jiān)護協(xié)議，采取責任臨床藥師模式，由同一名臨床藥師負責患者抗凝教育、抗凝需求評估、抗凝藥物選擇及抗凝方案設定，并開展長期藥學監(jiān)護。

（2）用藥教育：通過電話、門診復診、住院期間及家庭訪視等形式，對患者開展用藥教育，詳細介紹抗凝藥物的使用方法、注意事項，耐心解答患者用藥問題，為規(guī)范化、個體化的長期抗凝藥物使用監(jiān)護奠定基礎。

（3）用藥調(diào)整：隨訪期間定期評估患者房顫出血風險評分（HAS-BLED）。其評分≥3 分提示高危出血，密切監(jiān)測患者是否出現(xiàn)不明原因皮下瘀斑或出血，必要時協(xié)同主管醫(yī)師調(diào)整患者達比加群、利伐沙班、華法林使用劑量，頻次或更換藥物。①達比加群監(jiān)護方法：該藥使用期間定期監(jiān)測患者腎功能變化，若用藥期間發(fā)生小出血給予停藥、減量、利尿或透析等治療；若發(fā)生大出血或需急診手術治療，給予依達賽珠單抗特異性逆轉(zhuǎn)達比加群抗凝作用。用藥監(jiān)護標準：活化部分凝血酶原時間（APTT）＜2正常值上限（ULN），提示達比加群抗凝治療安全有效，若APTT＞2ULN，應高度懷疑出血風險，必要時停藥或減量[4]。②利伐沙班監(jiān)護方法：隨訪期間若發(fā)現(xiàn)該藥用藥疑似過量、發(fā)生嚴重出血、需要溶栓或患者用藥依從性差，則使用肝素抗Xa 因子活性測定試劑盒（微量生色底物法）對患者抗Xa 因子活性進行檢測，評估其抗凝作用及出血風險[5，6]，嚴重出血時應停用，若停藥后嚴重出血未有效控制，則及時洗胃治療以減少藥物吸收；協(xié)同主管醫(yī)師評估出血情況，決定是否采用手術、補液、輸血、血液動力學治療等方法。③華法林監(jiān)護方法：定期監(jiān)測國際標準化比值（INR），若患者既往有華法林使用史，其最近一次INR 檢測結果為INR＞3.0，則當日停藥，開具化驗單，次日復查INR，待INR＜3.0 時酌情減量再次給予華法林（減至原劑量的80%～95%），直至INR達到治療目標，每隔5 天復查INR；若患者既往無華法林使用史，其最近一次INR 檢測結果為INR＞1.5，則維持該劑量并于4 天后復查，若INR＜1.5，則酌情增加劑量，并于3 天后復查。

（4）保障措施：與患者及家屬建立便捷聯(lián)系形式，并添加微信等即時通訊方式，確保能夠及時溝通，保障延伸性抗凝藥物使用監(jiān)護順利開展。

1.3 觀察指標

兩組均以電話隨訪、門診隨診形式進行為期1年（+7 d）隨訪，對比兩組隨訪1 年內(nèi)全因死亡率、國際血栓形成與止血法學會所設（ISTH）大出血標準、臨床相關非大出血（CRNMB）、腦卒中、周圍動脈栓塞、再發(fā)心肌梗死、支架內(nèi)血栓發(fā)生率，以及隨訪期間再次住院時間。ISTH 大出血定義[7,8]：①致死性出血；②體內(nèi)重要臟器或特殊部位出血；③出血所致血紅蛋白水平下降＜20 g·L-1。CRNMB 定義：①需專業(yè)醫(yī)療人員開展醫(yī)學干預；②導致住院或需要提高護理分級；③需醫(yī)療人員開展面對面評估。除ISTH大出血、CRNMB 外，其他類型出血均判定為小出血?；颊唠S訪期間各類型出血事件僅計數(shù)1 次。此外，對于接受華法林抗凝的患者，采用治療范圍內(nèi)時間（Time in therapeutic range，TTR）評估其抗凝治療質(zhì)量，根據(jù)患者每次復診或電話、微信隨訪時提供的INR 檢查報告及時間，計算TTR。TTR＞70%、58%～70%、＜58%分別判定為高抗凝控制、治療質(zhì)量一般、治療質(zhì)量不達標。

達標率=（高抗凝控制＋治療質(zhì)量一般）/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計學分析

使用SPSS 22.0 軟件作統(tǒng)計分析，計數(shù)資料以（例數(shù)/百分比）即（n/%）表示，并采用卡方檢驗（χ2檢驗）或Fisher 確切概率法，計量資料均符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標準差（±s）表示，采用雙側t 檢驗。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 隨訪結果及一般資料

研究組失訪3 例，對照組失訪7 例，其余140例均獲得有效隨訪，隨訪時間均≥1 年。研究組與對照組臨床資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 兩組臨床資料比較（±s）

表1 兩組臨床資料比較（±s）

2.2 全因死亡率

研究組隨訪期間3 例死亡，對照組隨訪期間4例死亡，研究組、對照組全因死亡率分別為4.17%、5.88%，組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

2.3 出血發(fā)生率

隨訪期間研究組小出血發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組隨訪期間出血發(fā)生率比較[n（%）]

研究組1 例發(fā)生CRNMB，確診后即停用達比加群，癥狀控制后給予50%標準量達比加群，觀察7天未見出血，即恢復達比加群標準量；小出血者均口服華法林，確診后即停用華法林，癥狀控制后將華法林劑量降至標準量的80%，觀察7 天未見出血即恢復華法林劑量，并將INR 監(jiān)測間隔縮短至3天，復查3 次均見INR 處于標準范圍內(nèi)，而后按此前規(guī)劃隨訪；隨訪期間發(fā)生出血者均未口服利伐沙班，故無患者接受抗Xa 因子活性檢測。對照組隨訪期間出血者均遵醫(yī)囑停藥，癥狀控制后恢復抗凝藥物使用，劑量及藥物均未作調(diào)整。

2.4 栓塞不良事件發(fā)生率

隨訪期間兩組患者腦卒中、心肌梗死、支架內(nèi)血栓、周圍動脈栓塞發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組隨訪期間不良事件發(fā)生率比較[n（%）]

研究組隨訪期間發(fā)生不良事件共10 例，其中3例口服達比加群，4 例口服利伐沙班（1 例不良事件發(fā)生后調(diào)整為達比加群），3 例口服華法林；對照組發(fā)生不良事件共13 例，其中2 例口服達比加群，5例口服利伐沙班，6 例口服華法林。不良事件發(fā)生后兩組均未調(diào)整藥物。

2.5 住院時間

隨訪期間研究組住院時間為（5.11±1.62）d，低于對照組的（8.07±1.95）d，差異有統(tǒng)計學意義（t=9.791，P＜0.001）。

2.6 華法林抗凝治療質(zhì)量

隨訪期間研究組華法林抗凝治療達標率為68.75%，高于對照組的26.67%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組華法林抗凝治療質(zhì)量比較[n（%）]

3 討論

目前我國大多數(shù)醫(yī)院針對房顫患者PCI 圍手術期抗凝治療的管理僅局限在住院期間，由醫(yī)生根據(jù)經(jīng)驗開具常規(guī)劑量的華法林、利伐沙班或達比加群醫(yī)囑，而后護士進行發(fā)藥并開展簡單的用藥指導，故精細化的抗凝用藥調(diào)整及健康教育十分缺乏[9，10]。由于患者PCI 術后住院時間較短，患者出院后因用藥依從性不佳、復診頻次較低等原因，常導致因抗凝不足或抗凝過度，使其再次暴露于危險中，使抗凝治療獲益喪失[11，12]。此外，患者出院期間難以得到專業(yè)的藥學服務，院外抗凝治療風險進一步上升。在本次調(diào)研中，研究組即便接受延伸性抗凝藥學監(jiān)護，隨訪期間仍有3 例患者失訪，在印證上述結論的同時，也表明患者住址變更、厭倦反復問卷調(diào)查等眾多因素，對患者依從性及參與意愿存在負面影響。

臨床藥師具有專業(yè)的藥學知識儲備，通過開展延伸性抗凝藥物使用監(jiān)護，不僅能夠?qū)崿F(xiàn)臨床治療團隊調(diào)整用藥方案的合作，亦可通過隨訪提供延伸性監(jiān)護，實現(xiàn)合理的用藥管理與用藥指導，從而提高患者抗凝治療的安全性及治療效果[13，14]。

本次就臨床藥師延伸性抗凝藥物使用監(jiān)護、對房顫患者PCI 術后康復效果的影響進行了探究，結果顯示，研究組與對照組術后1 年內(nèi)全因死亡率、ISTH 大出血、CRNMB 發(fā)生率均較低，且組間比較差異無統(tǒng)計學意義；但研究組隨訪期間小出血發(fā)生率顯著低于對照組，說明通過開展延伸性抗凝藥物使用監(jiān)護，能夠降低房顫患者PCI 術后近期小出血發(fā)生風險，其優(yōu)勢主要在于：①基于臨床藥師的專業(yè)化隨訪，患者可得到個體化用藥教育、用藥建議及專業(yè)化用藥指導，一方面能夠降低醫(yī)師的工作負擔，另一方面能夠提高患者對抗凝的認知，增強抗凝藥物使用依從性，從而做到定期復診及抗凝藥物劑量的精確調(diào)整，有助于降低抗凝并發(fā)癥的發(fā)生[15，16]。②隨著非瓣膜性房顫抗凝治療藥物由單一華法林發(fā)展至利伐沙班、達比加群等多樣化模式，而利伐沙班、達比加群等使用期間無需定期監(jiān)測INR，故其優(yōu)勢得到了越來越多的關注[17]；但新型抗凝藥物較高的使用費用可能影響患者依從性，而通過藥師延伸性指導，患者及家屬對抗凝藥物使用的必要性、重要性了解更為透徹，故在長期服用抗凝藥物時具有更高的主動性。同時，隨訪期間根據(jù)患者實際情況調(diào)整藥物用法用量、必要時更換藥物，能夠進一步降低患者對用藥費用的擔憂，促使其積極配合抗凝治療。

除降低抗凝藥物所致小出血并發(fā)癥外，臨床藥師延伸性抗凝藥物使用監(jiān)護在縮短患者隨訪期間、再次住院時間方面也表現(xiàn)出良好作用，而住院次數(shù)的減少與住院時間的縮短，能夠進一步提高患者對藥學監(jiān)護的信心及依從性，形成正向循環(huán)，也意味著患者抗凝治療效果的提升。

本研究在隨訪期間，研究組華法林抗凝治療達標率為68.75%，高于對照組的26.67%，印證了上述結論。此外，隨訪期間臨床藥師的參與，能夠更為及時、有效地處理藥物相互作用與不良反應，且可運用精準醫(yī)學手段，以血藥濃度監(jiān)測結果制定個體化診療建議，對于提高治療有效性、規(guī)避治療風險亦有重要意義[18]。

本研究的局限性包括樣本量有限及隨訪時間較短，故暫無法明確不同抗凝藥物使用對患者隨訪期間出血、不良事件發(fā)生率的影響，當在進一步研究中糾正上述缺陷。

綜上所述，臨床藥師延伸性抗凝藥物使用監(jiān)護，能夠降低房顫患者PCI 術后1 年內(nèi)小出血事件發(fā)生率、減少再住院時間、提高華法林抗凝治療達標率，故此項藥學監(jiān)護措施有較好的臨床應用價值。