表觀擴散系數(shù)直方圖分析在腫瘤中的應(yīng)用進展

方少伯 朱逸峰 王紹武

隨著高分辨力MRI和信號處理方法的進步，腫瘤MR直方圖分析方法日益受到關(guān)注。它主要通過描述像素值的分布規(guī)律來量化MRI影像信息，既能降低對影像醫(yī)師診斷水平的依賴性又可消除傳統(tǒng)興趣區(qū)（ROI）勾畫方式的主觀選擇性偏差[1]。表觀擴散系數(shù)（ADC）作為擴散加權(quán)成像（D WI）的定量參數(shù)，能夠?qū)λ肿釉诨铙w組織內(nèi)的擴散運動狀況進行定量評價。ADC直方圖分析通過統(tǒng)計整個腫瘤組織內(nèi)部ADC值的像素分布來描述水分子的擴散異質(zhì)性，其豐富的描述性參數(shù)可以全面、直觀、準(zhǔn)確地反映腫瘤各個區(qū)域的水分子擴散特征，與傳統(tǒng)影像方法相比具有獨特優(yōu)勢。目前，ADC直方圖分析方法主要用于腫瘤的鑒別診斷，以及術(shù)前預(yù)測腫瘤組織病理學(xué)分級、評價腫瘤療效及預(yù)后。

1 ADC直方圖分析方法

ADC直方圖分析方法統(tǒng)計影像中具有不同ADC值像素的個數(shù)，可以將ROI面積縮小至單個像素的大小，并描述各ADC值像素的頻數(shù)分布情況，這種方法的優(yōu)勢在于既降低了對影像醫(yī)師臨床經(jīng)驗及診斷水平的依賴，又可以通過對病灶的多個影像層面乃至全部影像層面進行整體分割來消除傳統(tǒng)ROI勾畫方式的主觀選擇性偏差。ADC直方圖分析方法由于較少受到運動影響，最初的臨床研究大多用于顱腦病變。近年來，這種方法越來越多地應(yīng)用于顱外各種實體腫瘤（如宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、乳腺腫瘤、前列腺癌、胃癌、膀胱癌和直腸癌等）。通常，ADC直方圖分析方法在腫瘤中的應(yīng)用可分為以下3個步驟。

1.1 腫瘤影像獲取 為保證研究結(jié)果的可靠性和可重復(fù)性，需保持掃描設(shè)備及掃描參數(shù)的一致，以減少外界因素給結(jié)果帶來的誤差，使結(jié)果穩(wěn)定且準(zhǔn)確。

1.2 腫瘤病灶的分割 腫瘤MR直方圖分析中選擇一種可靠且可重復(fù)的分割方法至關(guān)重要，通常參照T2WI和增強T1WI對腫瘤邊界進行分割。

常用的分割方法包括手動、半自動和全自動分割。手動分割主要由影像科醫(yī)師完成，醫(yī)師必須仔細檢查成像序列的每個掃描層面，以勾畫出腫瘤整體興趣體積，而體積較大的腫瘤可能包含數(shù)十個掃描層面，因此手動分割雖然準(zhǔn)確性較高，但非常耗時。半自動和全自動分割通常采用軟件完成，例如ITK-SNAP（美國賓夕法尼亞大學(xué)開發(fā)）、3D Slicer（美國國家衛(wèi)生研究院開發(fā)）、FireVoxel（美國紐約大學(xué)開發(fā)）、ImageJ（基于JAVA的圖像處理軟件）和MaZda（2D和3D圖像紋理分析軟件）等，這些軟件提供醫(yī)學(xué)圖像處理、圖像分割與配準(zhǔn)的算法平臺。半自動及全自動分割對于邊界清晰且形態(tài)規(guī)則的腫瘤的分割具有高效性和可重復(fù)性，但有一些惡性腫瘤存在許多不規(guī)則的形態(tài)學(xué)改變，或受到部分容積效應(yīng)的影響，腫瘤邊緣會變得模糊，因此對這些腫瘤仍需要進行手動分割。

病灶分割時，對ROI的選擇目前尚有一些爭議：①ROI的勾畫是否應(yīng)該包括囊變和壞死部分。排除囊變和壞死區(qū)域有利于測得更準(zhǔn)確的ADC值，但如果保留這些區(qū)域就可以對腫瘤的所有成分進行研究，可以更好地評估腫瘤的整體異質(zhì)性。Liu等[2]發(fā)現(xiàn)無論使用哪種分割方法，采用ADC直方圖分析各參數(shù)都可以幫助對低級別彌漫性神經(jīng)膠質(zhì)瘤的遺傳亞型進行分類，ROI包括囊變和壞死部分有利于評估腫瘤異質(zhì)性和對IDH野生型腫瘤進行分類，但對預(yù)測低級別膠質(zhì)瘤的1p19q基因型沒有明顯的幫助。②ROI選擇方法的可重復(fù)性。ADC直方圖分析目前主要采用2種ROI選擇方法：覆蓋腫瘤最大橫截面的ROI（largest slice ROI,ROILS）和覆蓋整個腫瘤的ROI（whole tumor ROI,ROIWT）。在頭頸部鱗狀細胞癌和膠質(zhì)瘤中，基于ROIWT的ADC直方圖分析比ROILS具有更好的可重復(fù)性[3-4]。然而，Ma等[5]在對胰腺癌的研究中發(fā)現(xiàn)ROIWT和ROILS測得的ADC值并沒有顯著差異。

1.3 腫瘤ADC直方圖的建立和各參數(shù)獲取 在醫(yī)學(xué)影像處理軟件上，通過統(tǒng)計ROI內(nèi)所有ADC值像素分布的頻數(shù)可以建立ADC值頻數(shù)分布柱形圖，也稱為ADC直方圖，其橫坐標(biāo)代表ADC值的大小，縱坐標(biāo)代表ADC值相對應(yīng)像素的頻數(shù)，經(jīng)過統(tǒng)計分析可以得到ADC直方圖常用的描述性參數(shù)，包括最大ADC（maximum ADC，ADCmax）、中位ADC（median ADC，ADCmedian）、最小ADC（minimum ADC，ADCmin）、平均ADC（mean ADC，ADCmean）、各百分位數(shù)ADC（ADC5th、ADC10th、ADC25th、ADC50th、ADC75th、ADC90th、ADC95th）、峰度、偏度和熵。通常腫瘤細胞增殖最旺盛的部位，其細胞核分裂最活躍，相應(yīng)的細胞外間隙體積最小，水分子的擴散亦最受限，故ADCmin值最能反映腫瘤細胞的分化程度；但ADCmin值容易受到極端值（如鈣化）影響，故低百分位數(shù)ADC值能更好地反映腫瘤的水分子擴散受限情況。若腫瘤出現(xiàn)壞死、囊變，則ADCmax值更具優(yōu)勢。峰度反映直方圖ADC值頻數(shù)的峰值；偏度反映直方圖分布不均的程度，大部分?jǐn)?shù)據(jù)集中在直方圖的左側(cè)，即右側(cè)的“尾巴”較左側(cè)長，稱為正偏態(tài)分布，反之則為負偏態(tài)，因此偏度體現(xiàn)腫瘤ADC值集中分布的情況；百分位數(shù)表示低于該測量值的百分比；熵是直方圖中“不規(guī)則”的統(tǒng)計度量，反映直方圖分布的變異情況。

2 ADC直方圖分析在腫瘤中的應(yīng)用

2.1 腫瘤鑒別診斷 對腫瘤進行正確診斷是對其合理治療的關(guān)鍵。Nakajo等[6]將25例良性周圍神經(jīng)源性腫瘤（benign peripheral neurogenic tumors,BPNT）和31例非黏液性軟組織肉瘤（soft tissue sarcomas,STS）進行全腫瘤ADC直方圖分析，通過對比分析發(fā)現(xiàn)STS中的ADCmean和所有百分位數(shù)ADC值均顯著低于BPNT，受試者操作特征（R OC）曲線下面積（A UC）為0.703～0.773，偏度顯著高于BPNT，認(rèn)為ADC直方圖參數(shù)有助于對非黏液性STS與BPNT進行區(qū)分。Fan等[7]通過分析59例經(jīng)病理證實的睪丸腫塊病人（良性18例，惡性43例）的ADC直方圖發(fā)現(xiàn),采用直方圖分析而非傳統(tǒng)的測量ADC平均值來區(qū)分睪丸腫瘤的良惡性是可行的，ADCmin診斷效能最佳，AUC為0.822，敏感度為81.40%，特異度為77.78%。生等[8]對經(jīng)病理證實的79例子宮內(nèi)膜癌和35例子宮黏膜下肌瘤病人的ADC圖進行直方圖分析，發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌病人的ADCmean、ADC1th、ADC10th、ADC90th和ADC99th值均明顯低于子宮黏膜肌瘤，ADC方差和峰度值明顯高于子宮黏膜下肌瘤，其中ADC10th具有最佳診斷效能，AUC為0.861，其敏感度和特異度分別為89.1%、78.9%。盡管ADC直方圖分析已越來越多地用于乳腺病變，但在臨床實踐中并未常規(guī)使用，Xu等[9]對納入薈萃分析的493例乳腺病變病人研究發(fā)現(xiàn)，ADC直方圖分析在區(qū)分乳腺良惡性病變方面顯示出良好的診斷性能，ADC50th顯示出比其他直方圖參數(shù)更高的診斷效能，敏感度和特異度分別為81%和86%。

ADC直方圖分析方法也有助于對腫瘤亞型進行鑒別。曾等[10]通過對51例女性乳腺癌病人進行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)淋巴管侵犯（lymphovascular invasion,LVI）陽性組（19例）的ADC直方圖參數(shù)（ADCmin、ADCmean、ADCmedian）低于LVI陰性組（32例），且以正偏態(tài)分布為主，ADCmin對乳腺癌LVI陽性的診斷效能最高，AUC為0.817，敏感度89.47%，陰性預(yù)測值為92.59%；而偏度值的特異度最高（87.50%），由此指出全容積ADC直方圖對乳腺癌LVI具有較高的診斷價值。此外，何等[11]對51例乳腺浸潤性導(dǎo)管癌的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，ADC直方圖參數(shù)ADC5th-ADC40th值可用于鑒別不同分子病理亞型，尤其是鑒別Luminal A型與其他分子亞型。腸型壺腹周圍腺癌（intestinal-type periampullary adenocarcinoma,IPAC）和全膽管型壺腹周圍腺癌（pan-creatobiliary-type periampullary adenocarcinoma,PPAC）的術(shù)前準(zhǔn)確區(qū)分對于預(yù)測晚期壺腹周圍腺癌病人的預(yù)后和選擇化療方案至關(guān)重要。Lu等[12]通過對40例經(jīng)組織病理學(xué)證實為IPAC（17例）和PPAC（23例）的病人進行ADC直方圖分析，發(fā)現(xiàn)在b值為1 000 s/mm2時，IPAC的ADCmean、各百分位數(shù)ADC值和ADCmax顯著低于IPAC，其中ADC75th的診斷效能最高，AUC為0.781，敏感度為91%，特異度為59%。

ADC直方圖分析在診斷乳腺病變方面應(yīng)用較為廣泛[9-12]。在腫瘤良惡性鑒別方面，ADC50th顯示出比其他直方圖參數(shù)更高的診斷準(zhǔn)確性；在腫瘤亞型鑒別方面，ADCmin對乳腺癌LVI陽性的診斷效能最高；ADC5th-ADC40th值在乳腺浸潤性導(dǎo)管癌4種分子亞型上差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，尤其是在鑒別Luminal A型與其他分子亞型方面最有效。此外，ADC直方圖在子宮內(nèi)膜癌與子宮黏膜肌瘤鑒別診斷方面具有較高診斷價值，其中ADC10th是最有診斷價值的參數(shù)。

2.2 預(yù)測腫瘤組織病理學(xué)分級 術(shù)前準(zhǔn)確的組織病理學(xué)分級預(yù)測結(jié)果對制定病人的最佳臨床治療方案具有重要的意義。Vajapeyam等[13]對41例小兒腦腫瘤病人（16例低級別，25例高級別）的ADC直方圖分析發(fā)現(xiàn)，ADCmean能在術(shù)前準(zhǔn)確預(yù)測低級別和高級別腦腫瘤，此外在直方圖上高級別腦腫瘤顯示為雙峰，這可能是由于腫瘤周圍水腫的存在所導(dǎo)致。神經(jīng)膠質(zhì)瘤的組織病理學(xué)分級對治療方案的選擇十分重要，尤其是在腫瘤浸潤或遠處轉(zhuǎn)移的情況下，Gihr等[14]通過對26例膠質(zhì)瘤病人進行研究發(fā)現(xiàn)，與Ⅰ級膠質(zhì)瘤相比，Ⅱ級膠質(zhì)瘤的ADC25th、ADC75th、ADC90th、ADCmean和ADCmodel值均顯著降低，熵值在Ⅱ級膠質(zhì)瘤中明顯高于Ⅰ級，其中ADCmax的診斷效能最高，AUC為0.895，敏感度為68.4%，特異度為100%，由此指出ADC直方圖分析有助于區(qū)分Ⅰ級和Ⅱ級膠質(zhì)瘤。Xu等[15]在對51例肝細胞癌病人ADC直方圖的研究中發(fā)現(xiàn)，ADCmin可以對低分化和非低分化肝細胞癌進行有效區(qū)分，敏感度和特異度分別為66.7%和90.9%，因此對肝癌進行ADC直方圖分析可以為腫瘤組織學(xué)分級的術(shù)前預(yù)測提供幫助。術(shù)前鑒別低分化和高分化胃癌在臨床上很重要，因為低分化胃癌往往預(yù)后差。Zhang等[16]評價了ADC直方圖參數(shù)對低分化胃癌和高分化胃癌的鑒別診斷價值，發(fā)現(xiàn)隨著胃癌分化程度的增加（從低分化到高分化），偏度和峰度值逐漸降低。低分化胃癌的ADC直方圖表現(xiàn)為不對稱，ADC值低，峰值高；而高分化胃癌的ADC直方圖往往是對稱的，ADC值高，峰值低。較低的百分位數(shù)ADC值和峰度是術(shù)前無創(chuàng)性評估胃癌組織學(xué)分化程度的有用指標(biāo)。Peng等[17]通過對49例直腸癌病人研究，指出全腫瘤ADC直方圖分析可以為直腸癌的診斷提供有價值的信息，較高的百分位數(shù)ADC值、偏度和峰度是術(shù)前評估直腸癌組織學(xué)分級的有用指標(biāo)，其中峰度在區(qū)分高度/中度分化的直腸癌中獲得了最高的AUC（0.882）。然而，Guo等[18]通過對56例乳腺葉狀腫瘤病人（23例良性病變、22例交界性病變、11例惡性病變）進行全腫瘤ADC直方圖分析，發(fā)現(xiàn)全腫瘤ADC直方圖不能對乳腺葉狀腫瘤的分化程度進行有效區(qū)分，而常規(guī)MR影像可以提供更有意義的信息。因此，腫瘤形態(tài)學(xué)特征在反映腫瘤組織學(xué)分級方面比ADC值更有價值。

綜上，ADC直方圖在預(yù)測腫瘤組織學(xué)分級方面的參數(shù)并不一致。在膠質(zhì)瘤中，ADCmax在區(qū)分Ⅰ級和Ⅱ級神經(jīng)膠質(zhì)瘤方面具有高度特異性（特異度為100%）；在肝細胞癌中，ADCmin可以對低分化和非低分化肝細胞癌進行有效區(qū)分；在胃癌中，較低的百分位數(shù)ADC值和峰度是評估胃癌組織學(xué)分化程度的有用指標(biāo)；在直腸癌中，峰度在區(qū)分高度/中度分化的直腸癌中獲得了最高的AUC（0.882）。

2.3 評價腫瘤治療療效 臨床治療效果較好的病人一般僅需要定期隨訪,而治療效果較差者，為避免繼續(xù)無效治療給病人帶來的各種不良反應(yīng)，往往需要及時終止現(xiàn)行治療并實施二線治療方案，因此評價腫瘤治療效果有助于臨床醫(yī)生合理制訂和及時調(diào)整治療方案。

局部晚期直腸癌的治療方法已從放射療法或放化療相結(jié)合的治療方式轉(zhuǎn)向使用術(shù)前新輔助治療，從而使腫瘤局部復(fù)發(fā)率降低，病人長期生存率和括約肌保留率提高。Enkhbaatar等[19]通過對92例局部晚期直腸癌病人在化療和放射治療（chemotherapy and radiation therapy,CRT）之前和之后進行ADC直方圖分析發(fā)現(xiàn)，CRT后偏度和ADC變化百分比與組織病理學(xué)腫瘤消退等級有關(guān)，完全緩解者的ADC變化百分比顯著高于無反應(yīng)者，因此認(rèn)為在局部晚期直腸癌病人中，CRT后ADC直方圖的偏度和ADC的百分比變化有助于評價新輔助CRT的治療效果。Meng等[20]為監(jiān)測宮頸癌同步放化療（concurrent chemo-radiotherapy,CCRT）的早期效果，對32例病人分別于治療前、CCRT第2周和CCRT第4周、CCRT結(jié)束后進行ADC直方圖分析，發(fā)現(xiàn)完全緩解組治療前ADC5th和ADC25th顯著低于部分緩解組，治療后腫瘤的偏度、峰度和熵均逐漸下降，提示有效的治療使腫瘤ADC值像正常組織一樣趨于均勻分布，ADC值不均一性降低。Perucho等[21]通過回顧性分析58例在CCRT前、后均接受了MRI監(jiān)測治療的宮頸癌病人發(fā)現(xiàn)，ADC50th對評價腫瘤治療效果最有效，AUC為0.701。由此可見，ADC直方圖分析方法可以評價宮頸癌的治療效果。Kozumi等[22]對40例晚期食管鱗狀細胞癌病人于放化療前進行MR檢查（DWI的b值設(shè)置為50、800 s/mm2），并對ADC直方圖參數(shù)與治療后疾病狀況進行比較后發(fā)現(xiàn)，ADC參數(shù)均未顯示與治療后狀態(tài)或腫瘤消退率顯著相關(guān)，因此其參數(shù)不能評價腫瘤放化療效果；而Hirata等[23]采取不同b值（0 s/mm2和1 000 s/mm2）對58例食管鱗狀細胞癌病人進行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，有10例（17.2%）腫瘤病人的ADC值、峰度和偏度均低于術(shù)前非病理完全緩解組，偏度較高的腫瘤病人無復(fù)發(fā)生存率較高，ROC分析表明，偏度是最佳預(yù)測指標(biāo)（AUC為0.86），因此b值的選擇可能影響了ADC直方圖分析對食管鱗狀細胞癌病人治療效果的評價。ADC直方圖形狀和不對稱性的變化反映了腫瘤成分的微觀結(jié)構(gòu)和功能差異。Xiao等[24]發(fā)現(xiàn)ADC直方圖各參數(shù)可以反映鼻腔惡性腫瘤詳細的微結(jié)構(gòu)信息，包括細胞、基質(zhì)、細胞核和細胞質(zhì)部分以及核質(zhì)比，這有助于評價腫瘤的早期治療效果。

ADC直方圖在評價局部晚期直腸癌、宮頸癌和食管癌療效方面應(yīng)用較多，且偏度在多種腫瘤中應(yīng)用均具有較高的診斷效能，這可能是由于有效的治療使腫瘤ADC值像正常組織一樣趨于均勻分布，ADC值不均一性降低顯著影響了ADC直方圖上偏度值的變化。

2.4 評估腫瘤病人預(yù)后 評估腫瘤病人的預(yù)后有助于及時制定最佳的治療方案，進一步提高病人治療效果，改善病人生存質(zhì)量。

Erbay等[25]通過對比分析50例宮頸鱗癌病人放化療前后的ADC直方圖參數(shù)變化，發(fā)現(xiàn)腫瘤大小、ADC75th和ADC95th是宮頸鱗癌病人總生存率和無病生存率的獨立預(yù)后因素；而Zhao等[26]在對103例宮頸癌病人的ADC直方圖分析中發(fā)現(xiàn)，治療前ADC直方圖分析參數(shù)（ADCmin和ADC10th）可以識別出復(fù)發(fā)風(fēng)險較高的病人。由此可見，ADC直方圖分析是評估宮頸癌病人疾病復(fù)發(fā)和預(yù)測生存結(jié)果的有效方法。Li等[27]通過對96例頭頸部鱗狀細胞癌病人進行ADC直方圖分析發(fā)現(xiàn)，ADC90th和峰度可以評估治療效果和預(yù)后，將ADC90th和峰度結(jié)合到臨床預(yù)后模型中可以進一步提高評估的準(zhǔn)確性。Kim等[28]對105例雌激素受體（ER）陽性和人表皮生長因子受體2（HER2）陰性的乳腺癌病人進行了回顧性研究，發(fā)現(xiàn)低百分位數(shù)ADC值與乳腺癌低復(fù)發(fā)風(fēng)險相關(guān)，由此指出ADC直方圖分析可以幫助識別出具有低腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險的病人。淋巴管浸潤是預(yù)測食管癌生存率的最有用參數(shù)，Hirata等[29]通過對116例食管鱗狀細胞癌病人進行ADC直方圖分析，發(fā)現(xiàn)淋巴管浸潤的腫瘤峰度明顯較高，峰度較高的腫瘤的無復(fù)發(fā)生存率和特異生存率明顯較差，單變量分析和多因素分析表明峰度是無復(fù)發(fā)生存率和特異生存率的獨立預(yù)后因素。組織病理學(xué)特征在宮頸癌中具有重要的臨床意義，其中包括表皮生長因子（EGFR）、HER2和組蛋白3的表達，它們與宮頸癌治療和預(yù)后有關(guān)。Meyer等[30]通過回顧性分析18例宮頸鱗狀細胞癌病人ADC直方圖參數(shù)發(fā)現(xiàn)，ADC75th和ADC25th分別與EGFR和組蛋白3的表達顯著相關(guān)，在HER2陽性和HER2陰性腫瘤之間沒有觀察到ADC相關(guān)參數(shù)的差異。Schob等[31]對21例甲狀腺癌病人的ADC直方圖分析發(fā)現(xiàn)，較低的百分位數(shù)（ADC10th和ADC25th）與細胞結(jié)構(gòu)參數(shù)（細胞密度、染色質(zhì)含量）顯著相關(guān)，ADC90th與預(yù)后指標(biāo)Ki-67表達顯著相關(guān)，峰度與細胞密度顯著相關(guān)。這些參數(shù)反映了不同的腫瘤結(jié)構(gòu)和腫瘤生物學(xué)特征，ADC直方圖是評價治療反應(yīng)和預(yù)后有前景的生物標(biāo)志物。

綜上，ADC直方圖分析在評估宮頸癌預(yù)后方面應(yīng)用較為成熟，ADC75th和ADC95th是CRT后宮頸鱗癌病人總生存率和無病生存率的獨立預(yù)后因素，ADCmin是與CRT后宮頸癌病人無病生存率相關(guān)的獨立因素；此外，ADC直方圖與組織病理學(xué)特征（EGFR、組蛋白3）相關(guān)，表明ADC直方圖是評估宮頸癌預(yù)后有前景的生物標(biāo)志物。

3 問題及展望

ADC直方圖分析方法突破了傳統(tǒng)影像分析方法的局限性，在腫瘤的鑒別診斷、術(shù)前預(yù)測組織病理學(xué)分級、評價療效及預(yù)后等方面取得了重大的研究進展。但是，ADC直方圖分析方法尚有很多問題亟待解決：①圖像分割如何兼顧準(zhǔn)確性和數(shù)據(jù)可重復(fù)性，由于惡性腫瘤存在許多形態(tài)學(xué)改變且邊界不規(guī)則，部分容積效應(yīng)可能會模糊腫瘤邊緣，因此目前對這些腫瘤仍需要進行手動分割；②圖像分割方法和ROI的選擇尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)；③在進行大樣本量研究時如何對直方圖分析結(jié)果的準(zhǔn)確性進行驗證。相信隨著進一步深入研究，ADC直方圖分析方法可以在腫瘤中得到更廣泛的應(yīng)用。