• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    免疫檢查點抑制劑相關(guān)肺炎的CT影像表現(xiàn)特征及處理

    2021-12-08 08:19:26張倩陶秀麗吳寧
    關(guān)鍵詞:免疫治療胸部指南

    張倩 陶秀麗 吳寧,

    免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitor,ICI)的出現(xiàn)開啟了腫瘤免疫治療新時代,目前ICI已經(jīng)應(yīng)用于多種惡性腫瘤,包括惡性黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、膀胱癌、腎細(xì)胞癌、頭頸鱗癌、胃癌、霍奇金淋巴瘤、肝癌等[1]。免疫治療的廣泛應(yīng)用使免疫相關(guān)不良事件(immune-related adverse event,irAE)受到關(guān)注。irAE可累及皮膚、眼、甲狀腺、肝、腎、腎上腺、胰腺、結(jié)腸、心臟、神經(jīng)和肺等全身多器官和組織,其中免疫檢查點抑制劑相關(guān)肺炎(immune checkpoint inhibitor-related pneumonitis,CIP)是臨床高度關(guān)注的少見不良事件,也是主要的致死性不良事件之一[2-5]。深入認(rèn)識CIP對臨床正確診斷和評估、及時規(guī)范化治療至關(guān)重要。

    1 流行病學(xué)及臨床特征

    CIP是指接受ICI治療后,肺內(nèi)新出現(xiàn)的局部或彌漫性免疫相關(guān)炎癥,胸部影像表現(xiàn)為出現(xiàn)新的浸潤影,可伴或不伴有臨床癥狀/體征。CIP的臨床癥狀不典型,最常見的癥狀是呼吸困難和咳嗽,其他癥狀包括胸痛、喘息、發(fā)熱、咳血、疲勞等;還可以出現(xiàn)呼吸頻率增快、口唇發(fā)紺、肺部啰音等非特異性體征[6-7]。單一療法的臨床試驗中CIP的發(fā)生率常小于5%;而免疫聯(lián)合療法的臨床試驗中,其發(fā)生率則較高,多為5%~10%[8]。不同類型藥物CIP的發(fā)生率也有差異,PD-1和PD-L1較CTLA-4的發(fā)生率更高(OR=6.4,95%CI:3.2~12.7)[2],PD-1較PD-L1的發(fā)生率更高(分別為3.6%和1.3%)[9]。值得關(guān)注的是,Suresh等[10]的研究表明,晚期非小細(xì)胞肺癌病人非臨床試驗中CIP的發(fā)生率(19%)遠(yuǎn)高于既往臨床試驗,但CIP在實際臨床中相對更高的發(fā)生率尚需要更多的證據(jù)支持。

    CIP的相關(guān)危險因素目前尚不清楚,研究[11-12]指出年齡、性別、吸煙、基礎(chǔ)肺疾病(如慢性阻塞性肺疾病、肺氣腫、間質(zhì)性肺疾病等)、基礎(chǔ)肺功能下降、既往胸部放療史等因素可能與CIP的發(fā)生相關(guān),但尚缺乏強有力的證據(jù)支持。

    2 CIP的診斷與分級

    CIP的診斷缺乏金標(biāo)準(zhǔn),常采用排除性診斷。根據(jù)我國《免疫檢查點抑制劑相關(guān)肺炎診治專家共識》[6],同時符合以下3條即可診斷為CIP:①ICI用藥史;②新出現(xiàn)的肺部陰影;③除外肺部感染、肺部腫瘤進展、其他原因引起的肺間質(zhì)性疾病、肺栓塞、肺血管炎及肺水腫等。通常情況下,病人在啟動免疫治療后出現(xiàn)新發(fā)或加重的呼吸道癥狀且胸部CT發(fā)現(xiàn)異常時,需要高度警惕CIP,同時排除其他導(dǎo)致肺損傷的潛在原因,特別是肺部感染、腫瘤進展、肺栓塞等。動脈血氣分析提示低氧血癥、肺功能檢查提示限制性通氣功能障礙、抗生素治療效果不佳且激素治療明顯改善的表現(xiàn)更進一步支持CIP診斷。然而,晚期惡性腫瘤病人大多經(jīng)歷手術(shù)、放療、化療等多種治療方式,基礎(chǔ)狀態(tài)差;中老年病人常合并其他慢性基礎(chǔ)疾病如高血壓、糖尿病、心腦血管疾病、自身免疫疾病等;病人接受免疫治療時多不是單藥治療,而是同時聯(lián)合化療、放療、靶向治療等多種治療方式,因此臨床診斷中往往難以完全排除其他因素對CIP診斷的干擾。對于懷疑CIP的病人,推薦包括臨床醫(yī)生、放射科醫(yī)生和病理科醫(yī)生(如果進行活檢)的多學(xué)科團隊集中會診、綜合評估。

    臨床應(yīng)用不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)(common terminology criteria for adverse events,CTCAE)[13]對肺炎進行分級,以標(biāo)準(zhǔn)化評估其嚴(yán)重程度。1級指無臨床癥狀,僅胸部影像偶然發(fā)現(xiàn);2級指出現(xiàn)輕度呼吸道癥狀,影響日?;顒?;3級指出現(xiàn)嚴(yán)重癥狀,影響自理性日常生活活動,需要吸氧;4級指危及生命的嚴(yán)重癥狀如呼吸衰竭,需要氣管插管或呼吸機等緊急治療;5級指肺炎相關(guān)的死亡。1級和2級為輕中度肺炎,3級至5級為重度肺炎。

    3 CIP的影像表現(xiàn)特征與鑒別診斷

    胸部平片可以作為CIP的初始篩查方法,但易漏診早期肺炎及輕度肺炎。胸部CT作為CIP診斷和評估的重要手段,當(dāng)病人接受免疫治療后出現(xiàn)新發(fā)或加重的呼吸困難、咳嗽等癥狀時,應(yīng)盡早行胸部CT檢查,尤其是薄層CT。CT可以在CIP處于可逆的早期階段及時發(fā)現(xiàn)并提示臨床采取干預(yù)措施。CT能清晰顯示炎癥特征及分布范圍,為肺炎分類和嚴(yán)重程度的評估提供重要參考。另外,應(yīng)用胸部CT對CIP完整病程進行縱向跟蹤隨訪,對于評估激素治療后炎癥的轉(zhuǎn)歸有重要意義。Johnson等[14]應(yīng)用CT隨訪了31例CIP病人的病程,發(fā)現(xiàn)35%病人炎癥完全吸收,65%病人存在持續(xù)的影像異常,隨訪結(jié)果與隨訪時間無關(guān);該研究還發(fā)現(xiàn)CT表現(xiàn)中磨玻璃影多完全吸收,小葉間隔增厚多出現(xiàn)持續(xù)的影像異常,指出CT特征可能是預(yù)測CIP發(fā)展與轉(zhuǎn)歸的重要因素。

    隨著人工智能(artificial intelligence,AI)技術(shù)的發(fā)展,通過計算機輔助對肺炎的研究取得了一系列突破,包括探索肺炎風(fēng)險、開發(fā)診斷和預(yù)后模型等[15-16]。目前尚無專門針對CIP開發(fā)的AI算法及相關(guān)研究,僅Mallio等[17]首次將針對新型冠狀病毒肺炎開發(fā)的AI算法應(yīng)用于CIP的檢出和比較,發(fā)現(xiàn)AI算法能有效檢出CIP(敏感度85.7%,特異度100%),但不能鑒別新型冠狀病毒肺炎與CIP,因此應(yīng)用AI對CIP進行評估可能是未來研究的重要方向。

    3.1 影像特征 CIP影像表現(xiàn)多樣,多為磨玻璃影、實變、小結(jié)節(jié)影、網(wǎng)格影、小葉間隔增厚、牽張性支氣管擴張。目前研究均為小樣本數(shù)據(jù)(31~64例)或是個案報道,CIP影像表現(xiàn)基本一致,其中磨玻璃影是最常見的表現(xiàn),發(fā)生率為73%~87%,其次是實變,發(fā)生率為39%~78%,網(wǎng)格影、牽張性支氣管擴張、小葉間隔增厚和小結(jié)節(jié)影為相對少見的表現(xiàn),發(fā)生率均<35%;除此之外,還可見“鋪路石征”及“反暈征”等更少見的表現(xiàn)[11,14,18-20]。CIP的分布常累及雙肺多葉和多段,呈對稱或不對稱分布,少數(shù)也可累及單側(cè)或單葉。Delaunay等[11]報道45例(78.9%)肺內(nèi)彌漫受累,12例(21.2%)局部受累,并有20.5%呈不對稱分布。Wang等[20]報道27例(64.3%)不對稱分布,15例(35.7%)對稱分布,不對稱分布病人中11例(40.7%)的病變圍繞肺內(nèi)腫瘤分布。Nishino等[21]報道下肺最常受累,其次是中肺、上肺。

    2002年美國胸科學(xué)會/歐洲呼吸學(xué)會(American Thoracic Society/European Respiratory Society,ATS/ERS)發(fā)表了間質(zhì)性肺炎分類和診斷標(biāo)準(zhǔn)的國際共識[22],并在2013年進行修訂和補充[23]。CIP影像表現(xiàn)分型主要包括機化性肺炎(organizing pneumonia,OP)型、非特異性間質(zhì)性肺炎(nonspecific interstitial pneumonia,NSIP)型、過敏性肺炎(hypersensitivity pneumonitis,HP)型、細(xì)支氣管炎型、急性間質(zhì)性肺炎-急性呼吸窘迫綜合征(acute interstitial pneumonia-acute respiratory distress syndrome,AIPARDS)型等。

    3.1.1 OP型 OP型是CIP最常見的類型,占19%~65%[11,21]。無論何種惡性腫瘤、免疫單藥或聯(lián)合治療中,OP型CIP均為最常見的類型,多為輕度肺炎。胸部CT多表現(xiàn)為單側(cè)或雙側(cè)肺內(nèi)斑片樣實變影,以胸膜下或細(xì)支氣管周圍分布為主,常以中肺及下肺多見,實變區(qū)域內(nèi)可見支氣管充氣征或輕度柱狀支氣管擴張,??砂槟ゲAв凹靶〗Y(jié)節(jié)影;也可表現(xiàn)為沿支氣管血管束分布的<1 cm結(jié)節(jié);偶爾也可表現(xiàn)為腫塊樣實變,與肺內(nèi)腫瘤相似。有研究者[24]認(rèn)為“反暈征”是OP型相對特異的表現(xiàn),呈中心密度減低的磨玻璃影伴周邊新月形或環(huán)狀實變;也有研究者[25]提出肺內(nèi)炎癥隨病程消失又出現(xiàn)的游走性是相對特異的表現(xiàn)。

    3.1.2 NSIP型 NSIP型少見,多為輕度肺炎。胸部CT多表現(xiàn)為雙肺相對對稱分布的磨玻璃影,胸膜下為主的不規(guī)則網(wǎng)格影和牽張性細(xì)支氣管擴張,以雙下肺分布為主。組織學(xué)上,NSIP型表現(xiàn)為肺內(nèi)纖維化伴彌漫性炎性細(xì)胞浸潤和肺泡壁增厚[26],根據(jù)間質(zhì)炎癥和纖維化的程度分為富細(xì)胞型、纖維型和混合型;臨床表現(xiàn)為急性病程的多為富細(xì)胞型,即以雙肺胸膜下磨玻璃影和網(wǎng)格影為主要表現(xiàn)[11,19,21]。纖維化病例尚未見報道,這與病人多在肺炎急性期檢出并及時激素治療有關(guān)。

    3.1.3 HP型 HP型少見,多為輕度肺炎。胸部CT多表現(xiàn)為彌漫性小葉中心為主的模糊結(jié)節(jié)影、斑片狀磨玻璃影,以中上肺為主,特征表現(xiàn)為“馬賽克灌注”和“空氣潴留征”[18],即肺野內(nèi)密度不均勻,呈補丁狀異常透光區(qū),與斑片狀磨玻璃影鑲嵌存在。

    3.1.4 細(xì)支氣管炎型 細(xì)支氣管炎型是一種不典型的類型,多伴隨OP型和NSIP型出現(xiàn),僅有極少數(shù)病例報道為單純的細(xì)支氣管炎型[11,27],多為輕度肺炎。胸部CT表現(xiàn)為彌漫性小葉中心為主的模糊結(jié)節(jié)影及支氣管壁增厚,以雙上肺為主,典型表現(xiàn)為“樹芽征”,即胸膜下區(qū)、小葉中心與細(xì)支氣管相連的結(jié)節(jié)狀分支結(jié)構(gòu)。

    3.1.5 AIP-ARDS型 AIP-ARDS型是嚴(yán)重肺炎。臨床上由廣泛的肺泡損傷引起,病人表現(xiàn)為呼吸急促、嚴(yán)重低氧血癥及廣泛彌漫的肺損傷,相較其他類型發(fā)生快,進展迅速,嚴(yán)重者可導(dǎo)致呼吸衰竭甚至死亡。胸部CT多表現(xiàn)為累及雙肺的斑片樣實變和彌漫磨玻璃影,嚴(yán)重病例可表現(xiàn)為“鋪路石征”,常累及大部分肺或全肺,以雙下肺為主;也可為小葉間隔增厚、牽張性支氣管擴張、蜂窩征、胸腔積液等多種表現(xiàn)混合存在,且累及大部分肺野。鑒于AIP-ARDS型進展迅速,需臨床高度重視,永久停用ICI并盡早開始全身大劑量激素治療,無創(chuàng)或有創(chuàng)機械通氣等支持療法是必要的。

    3.1.6 其他 免疫相關(guān)肺損傷可有一些其他罕見表現(xiàn)。例如:回憶反應(yīng)性肺炎,即ICI引起的既往放療區(qū)域內(nèi)出現(xiàn)的免疫相關(guān)肺部炎癥,表現(xiàn)為放療區(qū)域內(nèi)新出現(xiàn)的實變及磨玻璃密度影,放療與回憶反應(yīng)性肺炎的時間間隔可長達2年[28];結(jié)節(jié)病樣肉芽腫反應(yīng),與結(jié)節(jié)病相似,多表現(xiàn)為無癥狀的對稱性雙側(cè)肺門和縱隔淋巴結(jié)腫大,可伴有上肺野分布為主且沿淋巴管和血管束分布的結(jié)節(jié)灶,發(fā)生時間為免疫治療后14周左右[29]。

    3.2 鑒別診斷 CIP臨床表現(xiàn)缺乏特異性,影像表現(xiàn)多樣且不典型,也缺乏相對特異的血清學(xué)標(biāo)志物,臨床診斷相對困難,應(yīng)密切結(jié)合臨床病史、實驗室檢查及影像資料綜合分析。CIP主要與以下疾病鑒別。

    3.2.1 感染性肺炎 包括細(xì)菌、病毒、結(jié)核桿菌和真菌等感染。感染性肺炎通常有高熱、咳嗽、咳痰的癥狀,而CIP更容易出現(xiàn)呼吸困難。血液炎性指標(biāo)、支氣管鏡、支氣管肺泡灌洗和各種病原學(xué)檢查(如鼻咽拭子、血培養(yǎng)、痰培養(yǎng)和尿培養(yǎng)等)均有助于鑒別。另外,兩者對特異性抗病原體藥物的反應(yīng)不同,經(jīng)驗性使用有助于鑒別。值得注意的是,CIP可與感染性肺炎同時存在,尤其是在CIP激素治療期間因免疫抑制繼發(fā)肺內(nèi)機會性感染,CIP繼發(fā)機會性感染是難治性肺炎、呼吸衰竭甚至死亡的重要原因之一。

    3.2.2 腫瘤進展或假性進展 肺部惡性腫瘤進展或假性進展同樣可以引起新發(fā)或加重的咳嗽、胸悶、呼吸困難等癥狀,通常有原發(fā)腫瘤的增大,新的轉(zhuǎn)移灶或原有轉(zhuǎn)移灶進展,血清腫瘤標(biāo)志物升高的表現(xiàn)。臨床上腫瘤進展引起的癌性淋巴管炎與CIP較難區(qū)分,癌性淋巴管炎沿淋巴管生長伴淋巴管周圍纖維組織增生,胸部CT多表現(xiàn)為小葉間隔串珠樣增厚、彌漫微小結(jié)節(jié)、支氣管壁增厚,常由肺門向周圍擴散。

    3.2.3 放射性肺炎 放射性肺炎是由放療過程中射線引起的肺部炎癥反應(yīng),病人有明確的放療史且炎癥多局限在放射區(qū)域內(nèi),可在治療或隨訪中出現(xiàn),表現(xiàn)為間質(zhì)性肺炎或纖維化,支氣管肺泡灌洗呈淋巴細(xì)胞占比增加。值得關(guān)注的是,近年來放療聯(lián)合免疫治療展現(xiàn)出良好的前景,但疊加治療肺炎發(fā)生率增加,尤其是接受胸部立體定向放療的病人。目前放療聯(lián)合免疫治療相關(guān)肺炎是否為CIP與放射性肺炎疊加尚無定論,其性質(zhì)很難區(qū)分,需要臨床綜合評估。此外,放射性肺炎也需要與少見的回憶反應(yīng)性肺炎鑒別。

    3.2.4 其他疾病 慢性阻塞性肺疾病急性加重、自身免疫性或結(jié)締組織相關(guān)的非特異性間質(zhì)性肺炎、其他原因引起的過敏性肺炎、長期存在的呼吸性細(xì)支氣管炎、肺水腫、肺出血、肺栓塞、其他免疫相關(guān)不良事件引起的肺部繼發(fā)改變(如免疫相關(guān)心肌炎因心力衰竭引起肺水腫、免疫相關(guān)甲狀腺炎因甲狀腺功能下降引起胸腔積液、免疫相關(guān)重癥肌無力因呼吸肌無力引起呼吸困難和肺組織膨脹不全)等。

    4 CIP的臨床處理

    CIP的早期識別和全程管理對降低病人治療風(fēng)險至關(guān)重要。國內(nèi)外多個組織和機構(gòu)發(fā)布了ICI治療相關(guān)毒性反應(yīng)的指南及指導(dǎo)意見,本文重點闡述中國臨床腫瘤學(xué)會(Chinese Society of Clinical Oncology,CSCO)指南[30]和美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)指南[31]在肺毒性方面的異同,以期對CIP的處理有更深入的理解。

    在基線檢查和肺毒性監(jiān)測方面,2個指南都指出了靜息和活動狀態(tài)下氧飽和度檢查、高危病人肺功能檢查和胸部影像檢查的重要意義,但CSCO指南較NCCN指南更加具體、全面。CSCO指南對高危人群進行了詳細(xì)的描述,推薦既往有肺部疾?。ㄈ缏宰枞苑渭膊?、間質(zhì)性肺病、結(jié)節(jié)病或肺纖維化等)的病人行肺功能檢查和6分鐘步行試驗。CSCO指南還對毒性監(jiān)測時間有明確的說明,并且對基線檢查和毒性監(jiān)測進行了不同級別的推薦,其中I級推薦為最先推薦,有利于臨床醫(yī)生有重點的選擇更加合適的檢查。

    在治療方面,2個指南都對1-4級肺炎有全面細(xì)致的指導(dǎo),大致原則相同:①1級肺炎建議暫停ICI治療,短期內(nèi)重新評估并復(fù)查胸部CT;若影像表現(xiàn)好轉(zhuǎn)可密切隨訪并恢復(fù)免疫治療,若影像上顯示進展則需要升級治療方案。②2級肺炎建議暫停ICI治療,短期內(nèi)重新評估并復(fù)查胸部CT;行感染相關(guān)檢查,不能完全排除感染時,經(jīng)驗性使用抗生素;行靜脈激素治療,若癥狀改善,逐漸減少激素用量,若癥狀無改善,按3-4級治療;當(dāng)臨床癥狀和影像上緩解至≤1級,可評估后恢復(fù)免疫治療。③3-4級肺炎建議永久停用免疫治療且住院治療,短期內(nèi)重新評估并復(fù)查胸部CT;行感染相關(guān)檢查,不能完全排除感染時,經(jīng)驗性使用抗生素并建議感染科和呼吸內(nèi)科會診;行靜脈激素治療,若48 h后癥狀改善,逐漸減少激素用量,若癥狀無改善,可考慮英夫利昔單抗、嗎啡麥考酚或靜脈注射免疫球蛋白。與NCCN指南相比,CSCO指南中對肺炎的分級更為詳細(xì)和全面,包括臨床癥狀、影像學(xué)、臨床干預(yù)措施等多種因素綜合評估CIP等級(表1)。另外,CSCO指南對不同等級CIP的處理原則進行了不同級別的推薦,重點鮮明,臨床醫(yī)生應(yīng)該首先考慮指南中Ⅰ級推薦的處理措施,在條件允許的情況下,行Ⅱ級、Ⅲ級推薦進一步控制炎癥。最后,CSCO指南對臨床評估的相關(guān)檢查、藥物用量及時間、觀察時長等都有更為詳細(xì)且具體的描述,更有利于指導(dǎo)臨床診療。

    表1 CSCO指南和NCCN指南對CIP的分級

    5 小結(jié)與展望

    綜上所述,CIP作為免疫治療少見且潛在致命的并發(fā)癥不容忽視,尤其當(dāng)病人在免疫治療期間出現(xiàn)新發(fā)或加重的呼吸道癥狀時,應(yīng)高度警惕并及時行胸部CT檢查。影像學(xué)上CIP多樣的類型與臨床嚴(yán)重程度相關(guān),其中AIP-ARDS型是可能危及生命的緊急不良事件,應(yīng)及時激素治療避免惡化甚至死亡。CIP臨床和影像表現(xiàn)均不典型,診斷和鑒別診斷相對困難,且規(guī)范化的處理尚處于探索階段,放射科醫(yī)生需要與臨床醫(yī)生密切交流合作,在多學(xué)科的綜合評估下達到早期識別、準(zhǔn)確診斷、優(yōu)化臨床處理的目的。

    猜你喜歡
    免疫治療胸部指南
    腫瘤免疫治療發(fā)現(xiàn)新潛在靶點
    胸部腫瘤放療后椎體對99Tcm-MDP的攝取表現(xiàn)及分析
    指南數(shù)讀
    電視指南(2016年12期)2017-02-05 15:08:06
    腎癌生物免疫治療進展
    人體胸部
    論碰撞的混搭指南
    Coco薇(2015年12期)2015-12-10 02:55:48
    胸部Castleman病1例報道
    Toll樣受體:免疫治療的新進展
    淋巴細(xì)胞免疫治療在反復(fù)種植失敗和復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)中的作用
    胸腔鏡診治胸部刀刺傷的價值
    悠悠久久av| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 国产一区在线观看成人免费| 级片在线观看| 观看美女的网站| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 91在线精品国自产拍蜜月 | 网址你懂的国产日韩在线| 久99久视频精品免费| 成人三级黄色视频| 国产乱人伦免费视频| 亚洲不卡免费看| 亚洲av熟女| 嫩草影视91久久| 国产精品电影一区二区三区| 亚洲国产精品成人综合色| 啦啦啦免费观看视频1| 最近最新中文字幕大全电影3| 免费搜索国产男女视频| 久久久久久久久久黄片| 全区人妻精品视频| 啦啦啦观看免费观看视频高清| 一进一出抽搐动态| АⅤ资源中文在线天堂| 日本五十路高清| 亚洲国产精品合色在线| 最新美女视频免费是黄的| 青草久久国产| 亚洲18禁久久av| 国产成人系列免费观看| 99视频精品全部免费 在线| 天堂av国产一区二区熟女人妻| 在线看三级毛片| 午夜亚洲福利在线播放| 色综合亚洲欧美另类图片| 日本黄大片高清| 欧美乱色亚洲激情| 午夜久久久久精精品| 欧美乱妇无乱码| 国产真人三级小视频在线观看| 18+在线观看网站| 精品久久久久久成人av| 最近最新中文字幕大全免费视频| 国产高清激情床上av| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 人妻久久中文字幕网| 日韩欧美精品免费久久 | 久久香蕉精品热| 小蜜桃在线观看免费完整版高清| 国产麻豆成人av免费视频| 午夜福利免费观看在线| 午夜福利高清视频| 免费一级毛片在线播放高清视频| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 久久香蕉国产精品| 国产精品久久久久久亚洲av鲁大| 真人做人爱边吃奶动态| 久久久久性生活片| 乱人视频在线观看| 久久久久久九九精品二区国产| 啦啦啦韩国在线观看视频| 欧美在线一区亚洲| 午夜福利欧美成人| 亚洲色图av天堂| 亚洲精品456在线播放app | 1024手机看黄色片| 国产成年人精品一区二区| 免费在线观看影片大全网站| 国产精品永久免费网站| 在线观看日韩欧美| 国产精品,欧美在线| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 国产成人av激情在线播放| 三级毛片av免费| 听说在线观看完整版免费高清| 3wmmmm亚洲av在线观看| 两个人的视频大全免费| 欧美日韩精品网址| 成人欧美大片| 亚洲人成伊人成综合网2020| 日日干狠狠操夜夜爽| 波多野结衣高清作品| 亚洲av成人不卡在线观看播放网| 99久久九九国产精品国产免费| 免费在线观看日本一区| 一级黄片播放器| 麻豆成人午夜福利视频| www.www免费av| 长腿黑丝高跟| 又粗又爽又猛毛片免费看| 国产伦一二天堂av在线观看| 国产高清三级在线| 很黄的视频免费| 听说在线观看完整版免费高清| 男女做爰动态图高潮gif福利片| 99视频精品全部免费 在线| 国产探花在线观看一区二区| 最新在线观看一区二区三区| 90打野战视频偷拍视频| 亚洲国产欧洲综合997久久,| 国内精品美女久久久久久| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 国产三级在线视频| www日本在线高清视频| 国产欧美日韩精品一区二区| 国产av一区在线观看免费| e午夜精品久久久久久久| 日韩高清综合在线| 长腿黑丝高跟| 国内揄拍国产精品人妻在线| 精品人妻1区二区| 亚洲成人免费电影在线观看| 一个人看的www免费观看视频| 久久久久久久久中文| 九色国产91popny在线| 久久精品国产99精品国产亚洲性色| 热99re8久久精品国产| 久久午夜亚洲精品久久| 天天躁日日操中文字幕| 国产精品自产拍在线观看55亚洲| 99热只有精品国产| 国产野战对白在线观看| 亚洲精品亚洲一区二区| 麻豆久久精品国产亚洲av| 内射极品少妇av片p| 久久精品国产综合久久久| 欧美中文综合在线视频| 亚洲欧美激情综合另类| 嫩草影院入口| 亚洲内射少妇av| 久久人人精品亚洲av| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| e午夜精品久久久久久久| 搡老妇女老女人老熟妇| 69av精品久久久久久| 偷拍熟女少妇极品色| 欧美性猛交黑人性爽| 露出奶头的视频| 欧美午夜高清在线| 一区二区三区高清视频在线| 网址你懂的国产日韩在线| 国语自产精品视频在线第100页| 国产乱人伦免费视频| 色老头精品视频在线观看| 亚洲午夜理论影院| 国产亚洲精品av在线| 免费一级毛片在线播放高清视频| 中文字幕高清在线视频| 久久久久免费精品人妻一区二区| 国产伦精品一区二区三区四那| 久久久久久久亚洲中文字幕 | 久9热在线精品视频| 久久久久九九精品影院| 在线观看美女被高潮喷水网站 | 欧美激情久久久久久爽电影| 国产精品亚洲美女久久久| 特级一级黄色大片| 岛国在线观看网站| 免费看光身美女| 成人永久免费在线观看视频| 成人永久免费在线观看视频| 岛国在线观看网站| 亚洲色图av天堂| 国产精品久久久久久久电影 | 综合色av麻豆| 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| 听说在线观看完整版免费高清| 国产精品女同一区二区软件 | 法律面前人人平等表现在哪些方面| 一级黄片播放器| 首页视频小说图片口味搜索| 欧美一级毛片孕妇| 国产精品一区二区免费欧美| 真人做人爱边吃奶动态| 欧美激情久久久久久爽电影| 国产精品99久久久久久久久| 国产一区二区三区在线臀色熟女| www.999成人在线观看| 亚洲av美国av| 露出奶头的视频| 制服丝袜大香蕉在线| 51午夜福利影视在线观看| 日韩高清综合在线| 国产淫片久久久久久久久 | 国内揄拍国产精品人妻在线| 久久精品国产自在天天线| 亚洲片人在线观看| 国产私拍福利视频在线观看| 国产精品一区二区三区四区久久| 国产黄a三级三级三级人| 最近视频中文字幕2019在线8| 乱人视频在线观看| 午夜老司机福利剧场| 十八禁人妻一区二区| 麻豆国产av国片精品| 精品熟女少妇八av免费久了| 色视频www国产| 欧美国产日韩亚洲一区| 国产综合懂色| 人人妻人人看人人澡| 日本成人三级电影网站| 一进一出抽搐gif免费好疼| 亚洲成人中文字幕在线播放| 亚洲av美国av| 听说在线观看完整版免费高清| 欧美成人a在线观看| 亚洲成人久久爱视频| 老司机福利观看| 男女那种视频在线观看| 欧美日本视频| 久久香蕉精品热| 人人妻人人澡欧美一区二区| 久久中文看片网| 成年女人永久免费观看视频| 中亚洲国语对白在线视频| 国产成人aa在线观看| 欧美另类亚洲清纯唯美| 窝窝影院91人妻| 天天一区二区日本电影三级| 国产高潮美女av| 精品国产三级普通话版| 精品久久久久久久毛片微露脸| av视频在线观看入口| 男插女下体视频免费在线播放| 欧美丝袜亚洲另类 | 精品一区二区三区视频在线观看免费| 久久国产乱子伦精品免费另类| 国产精品一区二区三区四区久久| 90打野战视频偷拍视频| 最近最新免费中文字幕在线| aaaaa片日本免费| 亚洲第一电影网av| 一级毛片女人18水好多| 激情在线观看视频在线高清| 久久精品人妻少妇| 日韩欧美一区二区三区在线观看| 国产av不卡久久| 制服丝袜大香蕉在线| bbb黄色大片| 尤物成人国产欧美一区二区三区| netflix在线观看网站| 国语自产精品视频在线第100页| 神马国产精品三级电影在线观看| 国产精品久久久久久精品电影| 久久精品综合一区二区三区| 色播亚洲综合网| 亚洲欧美激情综合另类| 精品久久久久久久久久免费视频| 欧美高清成人免费视频www| 欧美最新免费一区二区三区 | 亚洲国产中文字幕在线视频| 国产精品电影一区二区三区| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久| 久久精品91蜜桃| www日本黄色视频网| 噜噜噜噜噜久久久久久91| 久久久久国内视频| 成年免费大片在线观看| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 免费av观看视频| 身体一侧抽搐| 啦啦啦免费观看视频1| 99精品欧美一区二区三区四区| 亚洲av第一区精品v没综合| 亚洲人成伊人成综合网2020| 国产成人av激情在线播放| 搞女人的毛片| 日韩人妻高清精品专区| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 成人特级av手机在线观看| 亚洲精华国产精华精| 国产中年淑女户外野战色| 中文在线观看免费www的网站| 久久精品国产亚洲av涩爱 | 国产精品久久久久久人妻精品电影| 美女cb高潮喷水在线观看| 精品久久久久久成人av| 欧美乱色亚洲激情| 成人国产一区最新在线观看| 最新中文字幕久久久久| 国产一区二区在线av高清观看| 日本一二三区视频观看| 国产av不卡久久| 国产伦人伦偷精品视频| 中文字幕精品亚洲无线码一区| 老师上课跳d突然被开到最大视频 久久午夜综合久久蜜桃 | 国产欧美日韩一区二区三| 有码 亚洲区| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 校园春色视频在线观看| 少妇的逼水好多| 日本黄大片高清| 亚洲精品成人久久久久久| 有码 亚洲区| 1024手机看黄色片| 级片在线观看| 国产精品乱码一区二三区的特点| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 99热只有精品国产| 久久久久久久精品吃奶| 亚洲欧美日韩高清专用| 久久伊人香网站| 亚洲欧美日韩东京热| 国产精品影院久久| 国产高清视频在线观看网站| 啪啪无遮挡十八禁网站| 熟女人妻精品中文字幕| 亚洲不卡免费看| 亚洲国产精品合色在线| 欧美+亚洲+日韩+国产| 国产欧美日韩精品亚洲av| 精品久久久久久久末码| 国产亚洲欧美98| 91在线观看av| 国产爱豆传媒在线观看| 日本精品一区二区三区蜜桃| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 久久伊人香网站| 日本熟妇午夜| 亚洲 国产 在线| 久久久久久大精品| 国产精品美女特级片免费视频播放器| 亚洲在线自拍视频| 精品国产亚洲在线| 黄色女人牲交| 国产高清有码在线观看视频| 一进一出抽搐动态| 成人18禁在线播放| 欧美不卡视频在线免费观看| 精品久久久久久,| 淫秽高清视频在线观看| av女优亚洲男人天堂| 久久久久精品国产欧美久久久| 国产精品一区二区三区四区免费观看 | 黄色视频,在线免费观看| 亚洲欧美日韩高清专用| 真实男女啪啪啪动态图| 内射极品少妇av片p| 久久久久亚洲av毛片大全| 久久久成人免费电影| 午夜福利在线观看吧| 精品日产1卡2卡| 亚洲第一电影网av| 在线a可以看的网站| 亚洲精品日韩av片在线观看 | 18禁在线播放成人免费| 美女高潮的动态| 在线国产一区二区在线| 老汉色∧v一级毛片| 深夜精品福利| 亚洲欧美日韩高清专用| 亚洲精品456在线播放app | 日韩成人在线观看一区二区三区| 亚洲无线在线观看| x7x7x7水蜜桃| 99精品在免费线老司机午夜| 91久久精品电影网| 国产精品一区二区三区四区久久| 亚洲成av人片免费观看| 久久人妻av系列| 欧美区成人在线视频| 九色成人免费人妻av| 禁无遮挡网站| 一级毛片高清免费大全| 午夜福利在线在线| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 精品久久久久久久久久久久久| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 少妇的逼好多水| 亚洲成人久久爱视频| 亚洲国产欧美网| av国产免费在线观看| 中国美女看黄片| 日韩大尺度精品在线看网址| 国产高潮美女av| 俄罗斯特黄特色一大片| 老司机午夜福利在线观看视频| 成人高潮视频无遮挡免费网站| 日本 av在线| 久久九九热精品免费| 午夜精品一区二区三区免费看| 久久久久久九九精品二区国产| 听说在线观看完整版免费高清| 欧美中文综合在线视频| 不卡一级毛片| 中文字幕熟女人妻在线| 欧美3d第一页| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 岛国视频午夜一区免费看| 51国产日韩欧美| 免费看光身美女| 欧美黄色片欧美黄色片| 99精品久久久久人妻精品| 成人永久免费在线观看视频| 国产精品久久久人人做人人爽| 久久九九热精品免费| 在线国产一区二区在线| 男女下面进入的视频免费午夜| 好男人在线观看高清免费视频| 又黄又爽又免费观看的视频| 高清日韩中文字幕在线| 国产真实乱freesex| 十八禁网站免费在线| 亚洲一区高清亚洲精品| av福利片在线观看| 琪琪午夜伦伦电影理论片6080| av片东京热男人的天堂| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 热99在线观看视频| 国产淫片久久久久久久久 | 最新在线观看一区二区三区| 国产精品1区2区在线观看.| АⅤ资源中文在线天堂| 久99久视频精品免费| 欧美一级毛片孕妇| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 日本黄色片子视频| tocl精华| 最近在线观看免费完整版| 成人午夜高清在线视频| 精品一区二区三区视频在线 | 91av网一区二区| 国产精品久久视频播放| 国产激情欧美一区二区| 国产成人系列免费观看| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 午夜视频国产福利| 国产不卡一卡二| 亚洲欧美日韩高清专用| 在线观看舔阴道视频| 国产真人三级小视频在线观看| 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 国产精品野战在线观看| 少妇人妻一区二区三区视频| 亚洲av熟女| 国产成人a区在线观看| 村上凉子中文字幕在线| 色播亚洲综合网| 脱女人内裤的视频| 国产午夜精品久久久久久一区二区三区 | 欧美最黄视频在线播放免费| 久久精品人妻少妇| 琪琪午夜伦伦电影理论片6080| 亚洲av不卡在线观看| 麻豆久久精品国产亚洲av| 日韩欧美免费精品| 最近最新中文字幕大全电影3| av天堂在线播放| 午夜老司机福利剧场| 人人妻人人看人人澡| 久久亚洲精品不卡| 久久久国产成人免费| 无限看片的www在线观看| 久久久久久久久久黄片| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 一个人看的www免费观看视频| 成年女人永久免费观看视频| 国产精品永久免费网站| 999久久久精品免费观看国产| 制服丝袜大香蕉在线| 国产精品一区二区免费欧美| 无遮挡黄片免费观看| 午夜福利视频1000在线观看| 久久久久免费精品人妻一区二区| 88av欧美| 老司机午夜十八禁免费视频| 麻豆成人av在线观看| 免费大片18禁| 天堂网av新在线| 午夜影院日韩av| 国产精华一区二区三区| 国产精品亚洲美女久久久| 亚洲18禁久久av| 亚洲av电影不卡..在线观看| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 欧美激情在线99| 小蜜桃在线观看免费完整版高清| 久久久久久久久大av| 首页视频小说图片口味搜索| 亚洲成人久久性| 夜夜爽天天搞| 搡老熟女国产l中国老女人| 国产91精品成人一区二区三区| 国产亚洲欧美98| 999久久久精品免费观看国产| 日本a在线网址| 亚洲在线观看片| 一a级毛片在线观看| 国内精品久久久久久久电影| 日韩中文字幕欧美一区二区| 51午夜福利影视在线观看| 99热精品在线国产| 久久婷婷人人爽人人干人人爱| 99久久精品国产亚洲精品| 欧美三级亚洲精品| 久久6这里有精品| 久久久久久久久中文| 亚洲,欧美精品.| 老司机福利观看| 亚洲 国产 在线| 男人的好看免费观看在线视频| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看 | 日本三级黄在线观看| 人人妻人人澡欧美一区二区| 亚洲国产色片| 国产视频一区二区在线看| 欧美性感艳星| 国产精品电影一区二区三区| 久久久成人免费电影| 精品午夜福利视频在线观看一区| 男人舔奶头视频| 午夜福利视频1000在线观看| 婷婷亚洲欧美| 免费大片18禁| 一级毛片高清免费大全| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 亚洲avbb在线观看| 亚洲欧美日韩无卡精品| 桃色一区二区三区在线观看| 一区二区三区高清视频在线| 男插女下体视频免费在线播放| www日本在线高清视频| a级毛片a级免费在线| 看免费av毛片| 久久精品国产清高在天天线| 国产精品久久电影中文字幕| 久久国产乱子伦精品免费另类| 少妇人妻精品综合一区二区 | 嫩草影院精品99| 看免费av毛片| 亚洲av免费在线观看| 国产综合懂色| 嫩草影院精品99| 成人欧美大片| 国产精品一区二区三区四区久久| 亚洲avbb在线观看| 日韩成人在线观看一区二区三区| 少妇人妻精品综合一区二区 | 国产精品日韩av在线免费观看| 淫妇啪啪啪对白视频| 国产精品一及| 亚洲国产精品久久男人天堂| 五月伊人婷婷丁香| 亚洲一区高清亚洲精品| 欧美一区二区精品小视频在线| 美女cb高潮喷水在线观看| 变态另类成人亚洲欧美熟女| 免费人成视频x8x8入口观看| 成人高潮视频无遮挡免费网站| 国产精品日韩av在线免费观看| 99热这里只有是精品50| 亚洲成人中文字幕在线播放| 首页视频小说图片口味搜索| 欧美+亚洲+日韩+国产| bbb黄色大片| 国产精品综合久久久久久久免费| 亚洲av免费高清在线观看| 欧美最新免费一区二区三区 | 国产午夜精品久久久久久一区二区三区 | 在线a可以看的网站| 日本 欧美在线| 在线观看舔阴道视频| 综合色av麻豆| 看片在线看免费视频| 少妇的逼好多水| 啦啦啦观看免费观看视频高清| 五月玫瑰六月丁香| 真实男女啪啪啪动态图| 97超视频在线观看视频| 中文字幕人妻熟人妻熟丝袜美 | 精品日产1卡2卡| 一a级毛片在线观看| 成人18禁在线播放| 午夜免费观看网址| 中文字幕人妻熟人妻熟丝袜美 | 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 欧美在线黄色| 一卡2卡三卡四卡精品乱码亚洲| 91av网一区二区| 老司机福利观看| 一a级毛片在线观看| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 精品国产三级普通话版| 国产精品永久免费网站| 99久久精品热视频| 国产又黄又爽又无遮挡在线| 亚洲av免费在线观看| 国产成人a区在线观看| 变态另类丝袜制服| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 久久久国产精品麻豆| 91九色精品人成在线观看| 男女之事视频高清在线观看| 亚洲国产精品合色在线| 久久6这里有精品| 黄色成人免费大全| 嫁个100分男人电影在线观看| 日本黄大片高清| 国产麻豆成人av免费视频| 国产av在哪里看| 首页视频小说图片口味搜索| 一a级毛片在线观看| 日韩欧美国产在线观看| 精品乱码久久久久久99久播| 免费观看精品视频网站| 久久久久久久午夜电影| 在线观看舔阴道视频| 国产黄色小视频在线观看| 国语自产精品视频在线第100页| 日韩高清综合在线| 动漫黄色视频在线观看| 国产精品美女特级片免费视频播放器| 99国产极品粉嫩在线观看| 蜜桃亚洲精品一区二区三区| 国产免费av片在线观看野外av|