影像組學(xué)在胰腺腫瘤中的研究進(jìn)展

劉琢玉 唐玲玲 黃小華 劉念

胰腺腫瘤是胰腺局部組織細(xì)胞異常增生所形成的贅生物，包括胰腺導(dǎo)管腺癌（p ancreatic ductal adenocarcinoma,PDA C）、胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（p ancreatic neuroendocrine tumor,PNET）和胰腺囊性腫瘤（p ancreatic cysticneoplasm,PC N）等。由于胰腺腫瘤的預(yù)后與其具體分型相關(guān)，臨床上需要一種能夠?qū)ζ溥M(jìn)行準(zhǔn)確診斷、分級及預(yù)后評估的方法。隨著大數(shù)據(jù)時代的到來和人工智能的發(fā)展，機器學(xué)習(xí)被應(yīng)用到各個領(lǐng)域?；跈C器學(xué)習(xí)的影像組學(xué)開辟了一個全新的醫(yī)、理、工三學(xué)科相結(jié)合的研究方向，目前已廣泛應(yīng)用于腫瘤或非腫瘤疾病的研究[1-2]。本文圍繞影像組學(xué)在胰腺癌（panc reatic cancer,P C）、PNET和PCN中的研究進(jìn)展予以綜述。

1 影像組學(xué)簡介

影像組學(xué)是指高通量地從醫(yī)學(xué)影像（CT、PET/CT、MRI和超聲等影像）中挖掘定量特征，并根據(jù)這些特征建立模型用于臨床決策支持系統(tǒng)中，以提高診療準(zhǔn)確性的一門新興學(xué)科[3]。近年來，影像組學(xué)被廣泛應(yīng)用于腫瘤的研究，其工作流程為：①影像的獲取與重建，主要通過CT、MRI、PET/CT和超聲等獲得高質(zhì)量、標(biāo)準(zhǔn)化的影像。②影像分割及興趣區(qū)（ROI）勾畫，包括手動、半自動、自動分割3種方式，目前的研究多采用手動分割，其優(yōu)勢在于準(zhǔn)確性高，能夠?qū)Σ灰?guī)則邊界進(jìn)行精確勾畫等。③特征提取與量化，影像組學(xué)特征包括形態(tài)學(xué)特征、直方圖特征、紋理特征和基于濾波和變換的其他特征[4]。④特征降維與篩選，過多的特征數(shù)將導(dǎo)致數(shù)據(jù)分析中的“維度災(zāi)難”和模型的過擬合，因此對特征進(jìn)行降維與篩選必不可少[5]。⑤模型的建立，常用的機器學(xué)習(xí)模型有隨機森林、支持向量機、人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、廣義線性模型等[5]。評估模型潛在臨床價值的最佳方法是使用前瞻性獨立數(shù)據(jù)集進(jìn)行驗證。

2 影像組學(xué)在胰腺腫瘤中的應(yīng)用

2.1 PC 胰腺位于腹膜后，其位置較隱蔽，而且PC早期癥狀缺乏特異性，故大多數(shù)病人初診時已處于中晚期，錯過了最佳治療時間。此外，臨床診斷胰腺腫瘤大多是基于影像解剖特征，但由于影像學(xué)表現(xiàn)具有不可避免的重疊性且影像解讀易受放射科醫(yī)生主觀因素的影響，目前仍不能較準(zhǔn)確地診斷胰腺腫瘤。因此，及早發(fā)現(xiàn)疾病對指導(dǎo)臨床制定個性化的治療方案具有重要意義。Chu等[6]采用基于隨機森林分類器建立的CT紋理分析模型，用于PDAC與正常胰腺對照的二元分類，敏感度為100%，特異度為98.5%，全部60例PDAC病人均被正確分型，65個正常胰腺中1個被誤診為PDAC，認(rèn)為可能是該病人體內(nèi)的膽囊手術(shù)夾偽影所致。由此可見，影像組學(xué)適用于PC與正常胰腺組織的鑒別診斷。值得注意的是，該研究中病人腫瘤大小約4 cm，這對于影像科醫(yī)生來說也較容易識別，但有關(guān)更小直徑的PDAC影像組學(xué)的研究報道甚少，將來可以進(jìn)一步嘗試應(yīng)用該方法檢出更小直徑PC和等密度PC。

影像組學(xué)除了用于PC與正常胰腺組織的鑒別診斷，還可用于與PNET、腫塊型胰腺炎、自身免疫性胰腺炎等鑒別。PDAC與PNET是胰腺常見的2種實性病變，典型的PNET容易與PDAC鑒別，但不典型神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤由于動脈期強化不明顯，難以與PDAC鑒別?？紤]到兩者在治療手段、預(yù)后等方面存在差異，因此在臨床決策前對兩者進(jìn)行準(zhǔn)確區(qū)分具有重要意義[7]。一些研究者采用CT影像學(xué)特征與紋理特征來鑒別PDAC與PNET。Yu等[8]研究發(fā)現(xiàn)，乏血供PNET較PDAC更易出現(xiàn)鈣化且腫瘤邊緣清楚，動脈期和靜脈期紋理特征模型對上述征象的顯示明顯優(yōu)于影像學(xué)特征模型，這體現(xiàn)出紋理特征的應(yīng)用前景。He等[9]將入組病例按入選時間順序分為訓(xùn)練組與驗證組，建立并驗證一個用于鑒別PDAC與非功能性PNET的模型，結(jié)果顯示聯(lián)合影像組學(xué)與臨床-放射學(xué)的綜合模型的性能明顯優(yōu)于臨床-放射學(xué)模型（受試者操作特征曲線下面積為0.884和0.775）。此外，該研究中臨床-放射學(xué)模型的預(yù)測性能在驗證組中顯著降低，而影像組學(xué)模型在訓(xùn)練組和驗證組中都獲得良好的判別性能，進(jìn)一步證明了影像組學(xué)在鑒別診斷方面具有可靠性，可更好地為臨床治療提供選擇方案。Ren等[10]研究顯示，在使用CT區(qū)分腫塊型胰腺炎與PDAC時，基于影像學(xué)特征模型、動脈期紋理特征模型、靜脈期紋理特征模型和綜合模型的曲線下面積分別為0.84、0.96、0.93、0.98。在進(jìn)行兩者鑒別時，CT影像學(xué)特征雖可獲得良好的特異度，但敏感度較低，而紋理分析可以獲得較高的特異度和敏感度?？梢娂y理特征可有效提高增強CT對兩者的鑒別能力。但是，由于臨床上腫塊型胰腺炎病例較少見，因此需要多中心的研究來驗證CT紋理分析鑒別腫塊型胰腺炎與PDAC的潛在價值。Zhang等[11]利用PET/CT紋理分析鑒別PDAC與自身免疫性胰腺炎，通過結(jié)合分類性能最佳的特征選擇策略（支持向量機遞歸特征消除）和分類器（線性支持向量機）找出一個最優(yōu)特征集并建立定量影像組學(xué)預(yù)測模型，發(fā)現(xiàn)所開發(fā)的影像組學(xué)模型的診斷性能明顯優(yōu)于臨床醫(yī)生和基于臨床因素的預(yù)測模型，該研究還顯示不同模態(tài)（即PET和CT）和不同維度（即2D和3D）的特征集在分類實驗中都具有合理的潛力，且CT和3D特征的潛力分別略優(yōu)于PET和2D特征。上述研究多使用CT影像進(jìn)行分析，有關(guān)MRI、超聲等方面的研究報道甚少，可能是由于胰腺特殊的解剖位置致使超聲檢查受限以及MRI檢查時間長、費用高等原因，因此臨床上多采用CT檢查胰腺疾病。

PC的組織學(xué)分級是一個重要的獨立預(yù)后因子，高級別PDAC比低級別PDAC具有更短的生存率和更高的死亡率。即使是接受手術(shù)的高級別PDAC病人，預(yù)后也未得到明顯改善，反而會因為手術(shù)并發(fā)癥的影響，導(dǎo)致生活質(zhì)量明顯下降[12]。已有研究證實了影像組學(xué)可用于腦膜瘤[13]和非小細(xì)胞肺癌[14]的準(zhǔn)確分級。Chang等[15]同樣應(yīng)用影像組學(xué)預(yù)測PDAC的術(shù)前組織學(xué)分級，將301例PDAC病人分為訓(xùn)練集(151例)與測試集(150例)，并將來自其他2個醫(yī)療中心的100例病人用于外部驗證，結(jié)果顯示區(qū)分高級別與低級別PDAC的影像組學(xué)標(biāo)簽（均勻性、熵、逆方差、最大概率、信息測量相關(guān)性和強度）在訓(xùn)練組、測試組和驗證組中均表現(xiàn)良好。進(jìn)一步證明了影像組學(xué)可能成為一種新型術(shù)前預(yù)測組織學(xué)分級的無創(chuàng)性方法。除此之外，影像組學(xué)還可預(yù)測PC的預(yù)后。Kim等[16]探討PC術(shù)前CT紋理特征對根治性切除術(shù)后病人預(yù)后預(yù)測的應(yīng)用價值，分析灰度游程矩陣與病理特征的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)腫瘤的灰度不均勻性(grey-level non-uniformity,GLN)高于正常胰腺，且GLN135高的組無復(fù)發(fā)生存期較短，結(jié)果表明GLN是強有力的預(yù)后指標(biāo)。有研究[17]表明更高的熵值是不良預(yù)后的獨立危險因素。Hyun等[18]使用傳統(tǒng)PET參數(shù)和紋理特征預(yù)測根治性PDAC的生存情況，發(fā)現(xiàn)一階熵是生存預(yù)測最好的影像生物標(biāo)志物，熵值越高，生存越差。但是，Sandrasegaran等[19]報道，在不能切除的PC病人中，正像素平均值＞31.625和峰度＞0.565的病人總體生存率明顯下降，但沒有發(fā)現(xiàn)熵值與生存相關(guān)。產(chǎn)生不同結(jié)果的原因可能是：①2篇報道中研究的病人群體不同（即可切除PC與不可切除PC），②影像的來源不同（即PET/CT與CT），③Hyun等采用傳統(tǒng)PET參數(shù)與一階和高階紋理特征進(jìn)行生存分析，而Kumar等的研究除了采用CT紋理參數(shù)外，還將動靜脈侵犯、轉(zhuǎn)移性疾病和腫瘤大小一同納入分析中。由此可見，在紋理分析廣泛用于臨床之前，還需采用更多標(biāo)準(zhǔn)化的方法和嚴(yán)格的統(tǒng)計分析以驗證結(jié)果的穩(wěn)定性。此外，上述研究多采用紋理特征進(jìn)行分析。據(jù)目前所知，紋理分析是影像組學(xué)中較為簡單的分析方法，僅進(jìn)行特征值的比較而沒有建立更高級別的預(yù)測模型來獲得實驗結(jié)果。為了獲得高質(zhì)量、深層次的實驗結(jié)論，應(yīng)采用標(biāo)準(zhǔn)的影像組學(xué)方法對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。

2.2 PNET PNET是一種罕見腫瘤，僅占胰腺惡性腫瘤的1%～2%，但隨著影像檢查技術(shù)的發(fā)展，檢出率大幅提高[20]。世界衛(wèi)生組織在WHO 2010分級系統(tǒng)中根據(jù)有絲分裂活性和Ki-67標(biāo)記指數(shù)將PNET分為1級（G1）、2級（G2）和3級（G3）[21]。不同組織學(xué)分級通常表示不同的生物學(xué)侵襲性，并與預(yù)后顯著相關(guān)。以往分級只能通過術(shù)后的組織病理學(xué)檢查來獲得，術(shù)前超聲引導(dǎo)下的細(xì)針穿刺活檢盡管突破了術(shù)后診斷的局限性，但仍具有不可避免的有創(chuàng)性且分級表現(xiàn)欠佳[22]。由于無創(chuàng)性獲取腫瘤內(nèi)部信息是影像組學(xué)的一大優(yōu)勢，故采用影像組學(xué)方法術(shù)前預(yù)測PNET的組織學(xué)分級是目前的研究熱點。

Gu等[23]和Liang等[24]的研究均證實了影像組學(xué)聯(lián)合其他臨床因素的綜合模型可作為術(shù)前預(yù)測1級和2/3級PNET的有力工具。Liang等[24]從增強CT動脈期影像中提取影像組學(xué)特征，發(fā)現(xiàn)影像組學(xué)特征與臨床分期結(jié)合的綜合模型表現(xiàn)最佳，研究還發(fā)現(xiàn)影像組學(xué)列線圖可以反映腫瘤內(nèi)潛在的生物學(xué)機制。Gu等[23]進(jìn)一步將增強CT動脈期和靜脈期影像中提取的影像組學(xué)特征構(gòu)建影像組學(xué)標(biāo)簽，同樣發(fā)現(xiàn)影像組學(xué)標(biāo)簽與組織學(xué)分級顯著相關(guān)，結(jié)合臨床危險因素和影像組學(xué)標(biāo)簽的列線圖在鑒別G1和G2/3時表現(xiàn)出很強的區(qū)分能力。此外，該研究是首個評估PNET的組織學(xué)分級與影像組學(xué)特征關(guān)系的多中心研究。Bian等[25]研究也發(fā)現(xiàn)CT影像組學(xué)評分與PNET組織學(xué)分級顯著相關(guān)，評分每增加一分，2級疾病的風(fēng)險增加57%；同時，決策曲線分析表明CT影像組學(xué)評分具有臨床實用價值，可能成為區(qū)分不同等級PNET的有價值的無創(chuàng)性工具。Zhao等[26]同樣采用CT影像組學(xué)方法預(yù)測G1/2無功能性PNET，選出6個用于區(qū)分G1和G2腫瘤的最佳特征，并將其構(gòu)建分級預(yù)測模型。預(yù)測模型在訓(xùn)練組和驗證組的曲線下面積分別為0.968和0.876，敏感度和特異度分別為96.4%和83.9%，90.9%和88.9%，該研究進(jìn)一步表明影像組學(xué)可以良好地預(yù)測G1/G2無功能性PNET的組織學(xué)分級，但由于G2、G3期的樣本量相對較少，未對PNET的3級進(jìn)行準(zhǔn)確分類。因此，將來尚需要收集更大的樣本量對PNET進(jìn)行準(zhǔn)確分類。

與大多數(shù)采用增強CT影像組學(xué)特征的分析不同，Bian等[27]使用非對比增強MR T1WI與T2WI影像組學(xué)特征建立了一個線性判別分析分類器實現(xiàn)對PNET等級的準(zhǔn)確術(shù)前預(yù)測，該分類器在訓(xùn)練隊列和驗證隊列具有良好效果且高于臨床模型。Guo等[28]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，4個基于T2WI的紋理參數(shù)（逆差分矩、能量、相關(guān)性和差分熵）和5個基于DWI的紋理參數(shù)（相關(guān)性、對比度、逆差分矩、最大強度和熵)在不同等級PNET之間的差異有統(tǒng)計學(xué)意義，可以幫助預(yù)測PNET的分級。MRI以其高軟組織分辨力、多參數(shù)成像和無電離輻射等優(yōu)勢已成為檢查胰腺疾病的常規(guī)方法之一，MRI影像組學(xué)用于胰腺疾病的研究也在展開?？傊蠖鄶?shù)研究已經(jīng)證實了CT、MRI影像組學(xué)在PNET分級中的價值，但是目前關(guān)于影像組學(xué)在PNET早期診斷、預(yù)后預(yù)測等方面的報道甚少，將來可應(yīng)用影像組學(xué)方法對PNET的多個方面進(jìn)行研究。

2.3 PCN PCN屬于胰腺罕見病變，但隨著CT和MRI在臨床上的廣泛應(yīng)用，其檢出率逐年提高[29]。PCN包括漿液性囊性腫瘤（se rous cystic neoplasm,SC N）、黏液性囊性腫瘤（m ucinous cystic neoplasm,MC N）和導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤（intra ductal papillary mucinous neoplasm,IPMN），其中MCN和IPMN具有較高的惡性潛能。因此，及時準(zhǔn)確地區(qū)分PCN的組織學(xué)分型可以防止高危PCN進(jìn)展為PC，也避免對低危病人進(jìn)行過度治療。

已有研究[30-33]表明影像組學(xué)實現(xiàn)了無創(chuàng)性區(qū)分PCN組織學(xué)分型的價值。Wei等[30]嘗試提出一種術(shù)前計算機輔助診斷方案以鑒別SCN與其他胰腺囊性腫瘤，結(jié)果發(fā)現(xiàn)基于影像組學(xué)的診斷方案比臨床醫(yī)生的診斷具有更高的準(zhǔn)確性和穩(wěn)定性，可以提高術(shù)前診斷的準(zhǔn)確性，并幫助臨床醫(yī)生做出準(zhǔn)確有效的管理決策。Shen等[31]進(jìn)一步使用支持向量機、隨機森林和人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)3種可靠的機器學(xué)習(xí)算法構(gòu)建分類器模型以區(qū)分SCN、MCN和IPMN，3個分類器模型在區(qū)分3種亞型時均表現(xiàn)出較高的F1（綜合評價分類器性能的指標(biāo)）得分，其中隨機森林模型在訓(xùn)練集和驗證集中顯示出最高的總體準(zhǔn)確率，表明基于增強CT的影像組學(xué)分類器模型鑒別SCN、MCN和IPMN的可行性。在單獨鑒別SCN與MCN時，Yang等[32]使用隨機森林和最小絕對值收斂和選擇算子進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)增強CT影像的紋理分析是鑒別SCN與MCN的可靠方法。Yang等[33]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，形態(tài)學(xué)特征和紋理特征結(jié)合的診斷性能優(yōu)于單獨的形態(tài)學(xué)特征和紋理特征，兩者結(jié)合可以顯著提高其診斷性能，但仍需要更大樣本量的多中心研究來證實這些結(jié)果。此外，Yang等[32]研究還評價了不同層厚的CT影像紋理特征的一致性，發(fā)現(xiàn)2 mm和5 mm的CT影像紋理參數(shù)之間有較好的相關(guān)性，但一致性較差，而以往的研究常忽略這一點，將不同層厚的CT影像混合在一起進(jìn)行分析。雖然上述研究表明不同層厚的CT增強影像在鑒別診斷中的價值差異不大，但該研究者仍不建議混用不同層厚的CT影像進(jìn)行研究。

在PCN中，IPMN的侵襲性較強，且有較大的可能轉(zhuǎn)化為浸潤性癌。臨床醫(yī)生無法準(zhǔn)確預(yù)估IPMN的惡性潛能，而影像組學(xué)的應(yīng)用成功地解決了這一問題。Hanania等[34]分析了已確診為高級別和低級別IPMN的360個CT影像組學(xué)特征，發(fā)現(xiàn)基于灰度共生矩陣的14個生物標(biāo)志物能夠有效地區(qū)分低級別與高級別病變，受試者操作特征曲線下面積為0.82，敏感度為85%，特異度為68%。該方法的準(zhǔn)確性優(yōu)于福岡標(biāo)準(zhǔn)（假陽性率為36%），提供了一種精確評估IPMN惡性潛能的方法。Permuth等[35]進(jìn)一步將miRNA分類器與影像組學(xué)特征結(jié)合，發(fā)現(xiàn)綜合模型預(yù)測效能更高，受試者操作特征曲線下面積為0.92，敏感度83%，特異度89%，與共識指南中的影像學(xué)特征相比，無創(chuàng)性影像基因組學(xué)方法可以更準(zhǔn)確地預(yù)測IPMN的病理分級。綜上，將影像組學(xué)與其他生物學(xué)標(biāo)志物相結(jié)合可以提供更高的預(yù)測價值，并為IPMN的治療、隨訪、預(yù)后等提供更為可靠的方式。

3 挑戰(zhàn)與展望

影像組學(xué)作為一種新的研究方法，可從不同模態(tài)的影像中挖掘特征進(jìn)行定量分析，有效提高臨床診斷率。目前，影像組學(xué)已廣泛用于PC的鑒別診斷和預(yù)后預(yù)測、PNET的分級診斷及PCN的鑒別診斷和惡性潛能評估，但在胰腺其他腫瘤的研究甚少，不能準(zhǔn)確反映臨床現(xiàn)象，將來還需要進(jìn)行大量多中心、多種疾病的前瞻性研究以驗證影像組學(xué)的臨床可行性。其次，由于影像采集與特征提取過程缺乏既定的協(xié)議和指南，目前有關(guān)影像組學(xué)在胰腺腫瘤中的研究方法和結(jié)果不盡相同。因此，胰腺腫瘤影像組學(xué)技術(shù)在將來需要制定可重復(fù)性指標(biāo)，使得不同的掃描設(shè)備和軟件時均可獲得一致性較好的結(jié)果。此外，胰腺腫瘤影像組學(xué)中的紋理參數(shù)屬于統(tǒng)計學(xué)范疇，研究人員對其臨床意義解釋差異一定程度上阻礙了影像組學(xué)的臨床推廣。影像組學(xué)流程的復(fù)雜性也增加了研究人員的工作量，大多數(shù)研究依賴人工手動分割胰腺腫瘤，因而準(zhǔn)確高效地分割ROI仍是一項極具挑戰(zhàn)的任務(wù)。隨著多中心和大樣本胰腺腫瘤影像組學(xué)研究的深入與影像組學(xué)流程的標(biāo)準(zhǔn)化，這一新興領(lǐng)域?qū)δ[瘤精準(zhǔn)醫(yī)療具有潛在的價值，必將推動醫(yī)學(xué)各個領(lǐng)域的發(fā)展。