阿爾茨海默病疾病譜系腦網(wǎng)絡(luò)中富人俱樂部組織的研究進(jìn)展

薛晨 戚文章 陳玖 肖朝勇，3

阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease,AD）是老年期癡呆中最常見的類型，占所有老年期癡呆的60%～80%，是一種以認(rèn)知功能全面衰退、伴發(fā)精神行為障礙、日常生活能力最終喪失為臨床表現(xiàn)的神經(jīng)退行性疾病[1]。AD由多重因素引起，病因及發(fā)病機(jī)制尚不清楚。AD疾病譜主要包括主觀認(rèn)知下降（subjective cognitive decline,SCD）、遺忘型輕度認(rèn)知障礙（amnestic mild cognitive impairment,aMCI）、非遺忘型輕度認(rèn)知障礙（non-amnesic mild cognitive impairment,naMCI）及確診AD[2]。AD疾病譜可出現(xiàn)與記憶等認(rèn)知相關(guān)的腦網(wǎng)絡(luò)改變。人腦是一個(gè)高度復(fù)雜的系統(tǒng)，僅以局部網(wǎng)絡(luò)的改變不能很好地揭示AD疾病譜腦功能改變的機(jī)制。近年的研究[3]多從大腦網(wǎng)絡(luò)的全局角度來探討AD疾病譜網(wǎng)絡(luò)屬性的改變，采用靜息態(tài)功能MRI（resting-state functional MRI,rs-fMRI）、擴(kuò)散張量成像（DTI）等技術(shù)結(jié)合圖論方法來研究AD疾病譜的拓?fù)鋵傩?，并發(fā)現(xiàn)了富人俱樂部（rich club）組織屬性。rich club組織由緊密連接的腦區(qū)組成，在全腦的信息整合及傳遞中發(fā)揮著重要作用，對認(rèn)知功能有顯著影響。了解AD疾病譜中rich club組織的改變有助于揭示疾病的發(fā)病機(jī)制，對研究疾病譜的進(jìn)展有重要意義。

1 rich club概述

rich club名稱來源于與社會(huì)系統(tǒng)的類比。在社會(huì)系統(tǒng)中，高度中心化的個(gè)體間通常會(huì)形成一個(gè)高度互聯(lián)的俱樂部，即rich club[4]。Colizza等[5]首次證實(shí)腦網(wǎng)絡(luò)中也存在rich club現(xiàn)象，即網(wǎng)絡(luò)樞紐之間的連接比其他節(jié)點(diǎn)的連接更加緊密，指出大腦中的rich club組織主要由頂上小葉、楔前葉、額上回、殼核、海馬及丘腦等緊密聯(lián)系的核心節(jié)點(diǎn)組成，也稱為大腦中樞。Sporns等[6]提出這些核心節(jié)點(diǎn)對信息協(xié)調(diào)起著關(guān)鍵作用，為大腦網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)提供重要信息，進(jìn)一步證實(shí)了rich club組織的存在。Collin等[7]將腦網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)定義為rich club節(jié)點(diǎn)和外周節(jié)點(diǎn)，并將節(jié)點(diǎn)之間的連接分為3級連接，包括rich club節(jié)點(diǎn)之間的rich club連接、rich club節(jié)點(diǎn)與外周節(jié)點(diǎn)之間的支線連接以及外周節(jié)點(diǎn)之間的局部連接。

腦網(wǎng)絡(luò)rich club組織主要是根據(jù)節(jié)點(diǎn)度、介數(shù)中心度和連接密度等3種指標(biāo)來定義的[8]。目前最常用的是按照節(jié)點(diǎn)度定義，將節(jié)點(diǎn)度按高低順序排序，節(jié)點(diǎn)度排名前15%對應(yīng)的腦區(qū)定義為rich club腦區(qū)[9-10]。既往研究[11]表明，神經(jīng)精神類疾病發(fā)生病變的腦區(qū)并非等概率地分布于全腦網(wǎng)絡(luò)，而是更易發(fā)生于rich club組織及其節(jié)點(diǎn)，可能是由于rich club腦區(qū)連接更強(qiáng)，因而受損概率更高；此外rich club腦區(qū)可能更易受到氧化和代謝的影響。值得注意的是，rich club腦區(qū)受損會(huì)影響全局網(wǎng)絡(luò)效率，影響網(wǎng)絡(luò)之間的信息交流[12]。在AD、腦小血管病、額顳葉膠質(zhì)瘤、精神分裂癥等疾病中均發(fā)現(xiàn)rich club組織的存在，并且受到不同程度的損壞；rich club組織的破壞與病人的認(rèn)知功能改變明顯相關(guān)[12-14]。因此，rich club組織的改變模式或許可以作為AD疾病譜潛在的生物學(xué)標(biāo)志及判斷早期病人的干預(yù)治療療效的重要標(biāo)準(zhǔn)[15]。

2 AD疾病譜的rich club組織損害

AD疾病譜中的SCD是指病人主訴記憶力下降，而認(rèn)知評估表現(xiàn)為正常水平；aMCI是指情節(jié)記憶受損的輕度認(rèn)知障礙；naMCI是指情節(jié)記憶功能保留，其他認(rèn)知功能受損的輕度認(rèn)知障礙；AD疾病譜被認(rèn)為是廣泛的失連接綜合征。研究[16]表明AD疾病譜在大腦結(jié)構(gòu)未檢出病變時(shí)，大腦網(wǎng)絡(luò)已經(jīng)出現(xiàn)顯著變化。rich club組織在全腦信息傳遞中起關(guān)鍵作用，因而在AD疾病譜中的研究變得尤為重要。

早期研究主要是針對AD，Lee等[17]利用DTI結(jié)合圖論方法研究發(fā)現(xiàn)，AD病人的rich club節(jié)點(diǎn)與正常對照組的相比明顯受到破壞，主要集中于左側(cè)額葉及顳中區(qū)，且rich club節(jié)點(diǎn)的數(shù)量較對照組明顯減少。Dai等[18]基于rs-fMRI及DTI分別構(gòu)建功能及結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)發(fā)現(xiàn)，AD病人的rich club節(jié)點(diǎn)數(shù)減少，認(rèn)為連接更強(qiáng)的rich club節(jié)點(diǎn)在大腦網(wǎng)絡(luò)中相對更加穩(wěn)定。Yan等[9]發(fā)現(xiàn)AD病人rich club組織破壞，rich club節(jié)點(diǎn)之間的結(jié)構(gòu)連接減少。這些研究均表明AD病人的rich club組織受到破壞。

近年來，為了更好地揭示早期疾病譜的發(fā)病機(jī)制，研究者們轉(zhuǎn)向AD臨床前疾病譜的rich club組織的研究。Shu等[11]采用DTI研究SCD病人的腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)改變，發(fā)現(xiàn)SCD病人的rich club、支線及局部連接強(qiáng)度均明顯低于正常對照組。Yan等[9]采用DTI構(gòu)建結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)發(fā)現(xiàn)，SCD的支線連接及局部連接強(qiáng)度均較正常對照組減低，但rich club連接強(qiáng)度相對穩(wěn)定。盡管研究結(jié)果不完全一致，但都證明了AD疾病譜在癥狀出現(xiàn)前就已經(jīng)出現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)改變，而結(jié)果的不一致可能是由于對rich club的定義不同。此外，aMCI病人rich club組織的3級連接強(qiáng)度均可發(fā)生改變[9]。一項(xiàng)縱向研究[19]根據(jù)病人是否轉(zhuǎn)化為AD，將基線期aMCI分為轉(zhuǎn)化型aMCI和穩(wěn)定型aMCI，研究發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化型aMCI的rich club、支線及局部連接強(qiáng)度均下降；而穩(wěn)定型aMCI的rich club和局部連接強(qiáng)度下降，但支線連接強(qiáng)度保持穩(wěn)定，這對于臨床早期預(yù)測aMCI是否轉(zhuǎn)化為AD具有重要意義。

由此可見，AD疾病譜的rich club組織所受到的不同程度損害對于疾病診斷、預(yù)后評估具有重要價(jià)值。Jones等[20]提出AD疾病譜中存在級聯(lián)網(wǎng)絡(luò)障礙，即開始于局部過載，然后轉(zhuǎn)移到其他顯著連接的腦區(qū)，最終導(dǎo)致廣泛的網(wǎng)絡(luò)損害，表明rich club組織可能參與AD疾病譜的病理生理變化。

3 rich club組織與認(rèn)知功能改變的關(guān)系

研究[21]表明腦網(wǎng)絡(luò)連接與認(rèn)知狀態(tài)之間存在密切的聯(lián)系，腦網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的改變與正常認(rèn)知發(fā)展有關(guān)，而認(rèn)知功能障礙可能由大腦網(wǎng)絡(luò)的異常連接引起。這可能是由于rich club組織的3級連接網(wǎng)絡(luò)中斷會(huì)嚴(yán)重影響全局網(wǎng)絡(luò)效率，影響網(wǎng)絡(luò)間信息傳遞，并對認(rèn)知功能有顯著影響[5]。Baggio等[22]證實(shí)rich club連接與注意力及執(zhí)行功能有不同程度的關(guān)聯(lián)，而與視覺空間及感知功能無明顯相關(guān)。近年也有研究[10]發(fā)現(xiàn)支線連接強(qiáng)度的改變與SCD、aMCI的聽覺詞語延遲回憶-延遲評分下降顯著相關(guān)，而聽覺詞語延遲回憶-延遲評分是臨床診斷AD疾病譜的重要量表之一，可以預(yù)測AD的轉(zhuǎn)化。最重要的是，rich club組織的核心區(qū)域是默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)（default mode network,DMN），DMN是大腦處于靜息態(tài)時(shí)相互聯(lián)系并且具有強(qiáng)大而穩(wěn)定的代謝活性的腦區(qū)，是大腦最基礎(chǔ)、最重要的網(wǎng)絡(luò)之一，其介導(dǎo)多種認(rèn)知功能，主要負(fù)責(zé)對內(nèi)外環(huán)境的檢測、自我內(nèi)省、情景記憶的提取等[23-25]。綜上所述，rich club組織的3級連接與認(rèn)知存在關(guān)聯(lián)，有利于揭示疾病的病理，但相關(guān)機(jī)制仍需研究驗(yàn)證。

4 rich club組織對AD疾病譜的診療價(jià)值及展望

目前AD疾病譜的病因不明、發(fā)病機(jī)制不清，且尚無有效的根治措施，因此早期診斷與及時(shí)干預(yù)是延緩AD進(jìn)展的關(guān)鍵舉措。臨床常用結(jié)構(gòu)MRI通過海馬體積改變及臨床表現(xiàn)來判斷AD疾病譜的病情，但腦結(jié)構(gòu)損傷出現(xiàn)10～15年前可能就已經(jīng)出現(xiàn)了腦網(wǎng)絡(luò)連接的改變[16]。rs-fMRI能夠通過血氧水平改變產(chǎn)生的MR信號(hào)變化來反映腦區(qū)活動(dòng)狀況，能夠反映腦區(qū)之間功能連接的改變；DTI可以顯示腦白質(zhì)神經(jīng)纖維束走行和損害程度。因此，聯(lián)合結(jié)構(gòu)MRI和功能MRI能夠全面分析腦灰質(zhì)及白質(zhì)連接、皮質(zhì)厚度改變，從而可判斷病情和預(yù)后，這在AD疾病譜的診斷中具有很高的應(yīng)用價(jià)值[26-29]。

rich club組織在臨床應(yīng)用中可能具有極大的潛力，對于AD疾病譜的診斷及鑒別、預(yù)測AD轉(zhuǎn)換都有重要價(jià)值，在未來的藥物及經(jīng)顱磁刺激等治療中也有評判療效的作用，其可作為重要的生物學(xué)標(biāo)志。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)rich club組織屬性的改變可以動(dòng)態(tài)反映AD疾病譜的進(jìn)展，但由于對rich club組織的研究仍停留在小樣本階段，且主要針對AD，對臨床前AD疾病譜的研究尚少。此外，研究主要聚焦于rich club組織整體，對于每個(gè)節(jié)點(diǎn)在疾病進(jìn)展中發(fā)揮的主次作用及臨床意義尚不清楚。SCD、MCI疾病的異質(zhì)性，評分標(biāo)準(zhǔn)的不統(tǒng)一，以及影像質(zhì)量及參數(shù)的不一致都使得研究結(jié)果有待于進(jìn)一步驗(yàn)證。未來仍需要對AD疾病譜病人的rich club組織進(jìn)一步分析，并結(jié)合結(jié)構(gòu)和認(rèn)知來探討疾病譜的病理改變，為更好地給病人提供干預(yù)治療方案提供參考。