基因信息指導體重管理的研究進展

婁婧婧，劉劍虹，崔桂媛，高雪峰，陳 曉

(廣州市體育科學研究所，廣東 廣州 510620)

全球的超重/肥胖人口以驚人的速度增加，高能量食品和缺乏身體活動是造成超重/肥胖問題的外部因素。研究[1]表明，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)的遺傳度為40%～70%，大量基因與BMI、身體成分、腰圍、肥胖等表型密切相關(guān)。本文介紹體重變化和相關(guān)行為的遺傳因素，體重管理效果的遺傳預測因子，列舉利用基因信息管理體重的研究實例，以期為體重管理提供遺傳學領(lǐng)域的新視角。

1 體重變化中的遺傳因素

通過過度喂食或運動來控制同卵雙胞胎的體重，Bouchard等[2]報告了雙胞胎個體體重增加(rwithin-pair=0.55，F(xiàn)=3.4)和減少(rwithin-pair=0.74，F(xiàn)=6.8)的高度一致性；抵抗素IVS2基因上的第39號堿基C被T取代與腹部內(nèi)臟脂肪和總脂肪的增加有關(guān)，TC基因型個體的腹部內(nèi)臟脂肪和總脂肪的量和比例均高于TT基因型。 Hatoum等[3]發(fā)現(xiàn)基因構(gòu)成是肥胖癥患者胃旁路手術(shù)后體重減輕的重要決定因素，肥胖癥患者一級親屬手術(shù)后的體重減輕量相似[9%差異,組內(nèi)相關(guān)系數(shù)(ICC)=70.4%]，同居個體(26%差異，ICC=0.9%)或無關(guān)個體(25%差異，ICC=14.3%)中未觀察到相似的體重減輕現(xiàn)象。

大規(guī)模的全基因組關(guān)聯(lián)分析(GWAS)已鑒別出近150個與BMI、腰圍、肥胖相關(guān)的基因位點[4-5]，包括影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)和進食神經(jīng)調(diào)節(jié)通路的基因(BDNF,MC4R,NEGR1)，影響空腹胰島素分泌和作用、RNA結(jié)合、能量代謝、脂質(zhì)代謝的基因(FTO,TCF7L2,IRS1,FOXO3,RPTOR,PTBP2,MAP2K5,MAPK3)。這些基因的變異位點多在調(diào)節(jié)或非編碼區(qū)域，但調(diào)控的不一定是本基因[6]。例如，F(xiàn)TO基因在多個GWAS研究中被證實與肥胖特征相關(guān)，其變異位于IRX3和IRX5基因的增強子元件中，影響脂肪細胞的發(fā)育、產(chǎn)熱和脂質(zhì)存儲[7]。

迄今為止，已發(fā)現(xiàn)的所有與體重相關(guān)的基因變異總和效果不到5%，其中FTO基因所占比例最大(0.34%)[8]。利用全基因組復雜性狀分析(GCTA)方法可估計多基因變異對復雜性狀的綜合影響，但該方法只反映從基因分型陣列上捕捉到的變異，可能會低估遺傳度。而環(huán)境背景、基因—基因、基因—環(huán)境、表觀遺傳和其他類型的交互調(diào)節(jié)可能是評估復雜性狀遺傳基礎(chǔ)的關(guān)鍵因素。

2 體重相關(guān)行為的遺傳因素

2.1 飲食攝入行為的遺傳因素 飲食攝入行為是體重變化的重要影響因素。研究表明，飲食和運動行為都具有重要的遺傳基礎(chǔ)。許多與肥胖相關(guān)的位點位于大腦飲食調(diào)節(jié)通路的基因上或附近，這些基因往往和中樞神經(jīng)系統(tǒng)和飲食行為相關(guān)[9]。FTO基因座上的rs9939609位點已被證明與對高熱量食物偏好[10-11]、飽腹感[12]、熱量和脂肪攝入等行為相關(guān)[13]。單基因肥胖通常與食欲異常和食物過度消耗有關(guān)，食物偏好等飲食行為也被證明與遺傳相關(guān)[14]。研究[15]表明，TAS2R38基因與苦味硫脲化合物的感知有關(guān)，并定義了該基因座3種基因型：高度敏感、中等敏感和不敏感。不敏感的基因型人群比另兩種基因型的BMI更高，攝食模式也不同于另兩組。一項隨機對照飲食干預實驗[16]結(jié)果表明，另一個基因座PROP高度敏感基因型人群的能量攝入顯著低于不敏感基因型人群。

2.2 體力活動的遺傳因素 多項研究[17-18]表明，體力活動程度較高的個體隨著時間的推移，增加體重的可能較小。運動已經(jīng)被證實對減輕和保持體重都有促進作用[19]。在對雙胞胎或其他相關(guān)個體的實驗中，體力活動在家族中有集聚性，體力活動行為的遺傳度為9%～80%[20]。在動物模型中，自發(fā)體力活動的最強預測基因是Drd1和Nhlh2，這兩個基因也與進食行為有關(guān)[21]。在人類中，瘦素受體(LEPR)和腎上腺皮質(zhì)素受體4(MC4R)基因的變異與身體不活動有關(guān)[22]。少量影響運動依從性和耐受性的基因被鑒定出來，但還需要大樣本量的研究加以驗證[23]。體重、腰圍、臀圍、BMI的改變與運動干預的依從性有顯著關(guān)系[24]，因此影響運動依從性的基因也間接影響了體重變化。

3 體重管理效果的遺傳預測因子

體質(zhì)量和BMI是常見的體重測量指標，常用于流行病學和臨床研究中，往往與體重變化成正比。一項為期1年的中等強度運動實驗[25]結(jié)果表明，干預前后體質(zhì)量產(chǎn)生顯著差異，且CYP19基因的突變與總脂肪量(-3.1 kg vs -0.5 kg，P<0.01)和脂肪比(22.4% vs 20.6%,P<0.001)的降低高度相關(guān)，但干預前后BMI變化無統(tǒng)計學意義。有研究[26]表明，采用計算機斷層掃描或磁共振成像對內(nèi)臟脂肪進行測量，可更精確指示體重的變化。

隨機對照試驗研究[27]結(jié)果顯示，通過干預生活方式可減重7%以上，能產(chǎn)生重要的健康收益。兩項重要的肥胖干預隨機對照試驗DPP項目[28]和Look Ahead項目[29]主要通過控制能量攝入、飲食脂肪含量和增加體力活動進行減重。DPP項目招募了3 234名肥胖或超重并有患糖尿病風險的志愿者，包括二甲雙胍治療組、生活方式干預組和安慰劑對照組。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與安慰劑對照組比較，二甲雙胍治療組和生活方式干預組的體重都顯著減少[30]。Look Ahead研究中，5 145名肥胖或超重的2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)患者隨機分為強化生活方式干預組和糖尿病支持教育組，兩組的體重在1年后均顯著減少，而在4年后和9.6年后均出現(xiàn)反彈[31]。在另一項研究中[32]，以DPP和Look Ahead人群為研究對象，入選的5 730名志愿者隨機分配到行為方式干預減重組和對照組，分別檢驗了91個與肥胖相關(guān)的位點。在91個基因中，MTIF3基因在DPP和Look Ahead人群中都與4年的體重減輕顯著相關(guān)。在生活方式干預減重組中，MTIF3基因rs1885988位點上每1個G等位基因的拷貝減輕1.14 kg體質(zhì)量，基因與行為方式干預相互作用產(chǎn)生的效應在這一基因位點上表現(xiàn)顯著；G等位基因與更高的BMI[33]和臀圍[34]明顯相關(guān)。MTIF3基因也出現(xiàn)在BMI流行病學、基因與環(huán)境相互作用的研究中。研究[35]表明，與非健康飲食組相比，MTIF3基因型與健康飲食組的BMI相關(guān)性更強。另有研究[36]探索基因變異對不同營養(yǎng)素構(gòu)成的飲食是否有不同的反應，發(fā)現(xiàn)FTO基因座攜帶肥胖相關(guān)等位基因的個體在減重時可從高蛋白、熱量限制飲食中獲益。FTO基因座也被證實與減肥手術(shù)后的體重減輕有關(guān)[37]。

遺傳背景可影響體重管理的效果，遺傳關(guān)聯(lián)研究可產(chǎn)生體重管理效果預測的新見解，但還需要更大樣本量的研究來證實這一推論。

4 基于基因信息的體重管理研究

闡明肥胖和體重變化的遺傳基礎(chǔ)，其成果可運用于個性化體重管理的實踐。在基于基因信息的體重管理中，干預效果還受到個體積極性的影響。1 016名大學生被隨機分配到兩組，一組告知其為FTOrs9939609基因型，一組不告知。在完成1個月隨訪調(diào)查的279名參與者中，告知組中的研究對象更有可能產(chǎn)生控制體重的思考或行動(OR=1.77,95%CI:1.08～2.89,P=0.023)。在告知組中，超重/肥胖者的體重變化比正常體重者大。同時，獲知攜帶高風險基因的研究對象比獲知攜帶低風險基因的研究對象1個月后的體重變化更大[38]。在2型糖尿病患者中也有類似的研究：177名代謝綜合征患者被隨機分到兩組，一組進行36個2型糖尿病患者相關(guān)SNP的易感性基因測試，并接受簡單的遺傳咨詢；另一組不做基因測試。根據(jù)糖尿病易感基因風險分值將患者分成低、中、高3個等級。所有研究對象參加類似DPP項目的為期12周的生活方式和藥物干預，其中31%的研究對象減掉了至少5%的體重。不同基因型的研究對象在體重變化、參加項目積極性和減重信心等方面都無統(tǒng)計學差異[39]。在另一項隨機試驗[28]中，601名肥胖或超重者被分成兩組，一組只接受生活方式建議，一組接受生活方式建議和遺傳風險信息。接受遺傳風險信息組3個月后熱量和脂肪攝入量都明顯下降，兩組6個月后身體活動、體重減少量、胰島素抵抗或T2D風險都無差異。上述研究在提供患者基因風險信息的同時并未與個性化體重管理策略相聯(lián)系。在后續(xù)的研究中，基于基因信息的體重管理還需開發(fā)針對個人的特有的飲食和體力活動建議。

5 未來的研究方向

隨著信息技術(shù)的飛速發(fā)展，可獲得個體綜合健康數(shù)據(jù)，包括24小時心臟和呼吸數(shù)據(jù)、身體活動數(shù)據(jù)、睡眠模式信息、飲食模式信息等。便攜的可穿戴設(shè)備能自動遠程上傳個體數(shù)據(jù)，基于網(wǎng)絡的計算機化設(shè)備(如秤和生物阻抗儀器)可監(jiān)測體液平衡和身體成分。同時，這些設(shè)備可鏈接到家中的環(huán)境監(jiān)測器、GPS跟蹤系統(tǒng)等，記錄佩戴者的位置和實物環(huán)境。另外，新一代測序和質(zhì)譜技術(shù)為快速完成基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組、表觀基因組和代謝組檢測鋪平了道路。綜合考慮個體的家族病史、行為模式等可影響體重管理的研究進展和干預效果。

在大量數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，挖掘多層面有效信息至關(guān)重要。歐洲的Innovative Medicines Initiative DIRECT Study(創(chuàng)新藥物研究)和美國的Google Baseline Study(基于Google的研究)都涉及表型的重復測量和利用可穿戴設(shè)備對行為方式的長時間客觀測量，通過這些數(shù)據(jù)的分析可以更好地了解基因和環(huán)境相互作用對體重變化和代謝的影響?，F(xiàn)有的研究多集中在基因和干預的相互作用方面，未來的研究應把研究重點轉(zhuǎn)向評估特定基因型對干預效果的影響，從普適性過渡到有針對性的個性化干預。