胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的核醫(yī)學(xué)診治進(jìn)展

陳宏揚(yáng)，朱春嫻，孫蕾民

(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院 消化內(nèi)科，浙江 杭州 310036)

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(neuroendocrine tumors，NETs)是一組起源于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的異質(zhì)性腫瘤，具有神經(jīng)細(xì)胞樣的結(jié)構(gòu)和內(nèi)分泌細(xì)胞樣生物活性的雙重特點，生長緩慢，存在惡變潛能[1]。胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是最常見的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，近30年，胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的發(fā)病率逐年攀升[2]。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤臨床表現(xiàn)多為非典型性，研究[3]發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者的診斷延遲期在52個月左右。生長抑素受體(somatostatin receptor, SSTR)在80%分化良好的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中都有表達(dá)。基于生長抑素受體的特異性，通過診斷放射性核素或治療放射性核素標(biāo)記生長抑素類似物，可以精準(zhǔn)識別或治療神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。隨著生長抑素類似物和放射性核素的不斷開發(fā)，核素成像和治療成為目前胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤領(lǐng)域的新熱點。

1 核醫(yī)學(xué)成像

MRI、CT和內(nèi)鏡等傳統(tǒng)的影像學(xué)技術(shù)是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診斷基礎(chǔ)，主要基于腫瘤的解剖結(jié)構(gòu)或形態(tài)學(xué)特點。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療常基于腫瘤級別和組織學(xué)來源，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤易隱匿性轉(zhuǎn)移，CT、MRI在識別微小轉(zhuǎn)移病灶及腫瘤原發(fā)病灶上效能較低，內(nèi)鏡只局限于局部檢查，對區(qū)域情況無法判斷。核素成像是功能學(xué)和形態(tài)學(xué)技術(shù)的結(jié)合，能更好地識別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和指導(dǎo)治療，常見的核素成像包括生長抑素受體成像和腫瘤代謝成像。生長抑素受體在約90%的胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中表達(dá)，其中生長抑素受體2(SSTR2)是SSTR最普遍的亞型?；谏L抑素受體成像的原理是通過螯合劑的介導(dǎo)，放射性核素(如68Ga或177lu)和人工合成的生長抑素類似物相結(jié)合，形成穩(wěn)定的復(fù)合物，該復(fù)合物與SSTR結(jié)合，使腫瘤細(xì)胞在單光子發(fā)射計算機(jī)斷層掃描或正電子發(fā)射計算機(jī)斷層掃描中顯像。18F-FDG 是一種放射性核素標(biāo)記的葡萄糖類似物，可以反映體內(nèi)葡萄糖代謝情況，因腫瘤通常高代謝葡萄糖，故大多數(shù)腫瘤對18F-FDG存在高攝取，可以在顯像時表現(xiàn)為放射性濃聚、成像，這是基于腫瘤代謝成像的原理。高級別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤高代謝葡萄糖，可以在18F-FDG PET中顯影、成像。

2 胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的核醫(yī)學(xué)診斷

2.1 核醫(yī)學(xué)的診斷價值 核醫(yī)學(xué)在胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診斷中具有良好的特異性和靈敏度[4]。一項納入22項研究的meta分析[5]結(jié)果提示，對于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的初始診斷，PET/CT的敏感性為91%(95% CI：85%～94%)，特異性為 94% (95% CI：86%～98%)，遠(yuǎn)高于傳統(tǒng)斷層掃描(敏感度63.8%)，并且能夠發(fā)現(xiàn)更多的轉(zhuǎn)移病灶(97.4% vs 81.8%)。SSTR PET的另一個突出優(yōu)點在于能夠識別未知的原發(fā)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，對于存在明確轉(zhuǎn)移的胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者，SSTR PET能夠發(fā)現(xiàn) 38%～59%確診的原發(fā)未知腫瘤，誤診率僅為7%[6]。68Ga-DOTA-SSTR(如68Ga-DOTA-TOC，68Ga-DOTA-TATE)和177Lu-DOTA-TATE是應(yīng)用于診斷、分期及評估肽受體放射性核素治療效果及復(fù)發(fā)診斷、治療的常用顯影劑。其中，68Ga-DOTA-SSTR PET在明確胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的臨床分期、術(shù)前準(zhǔn)確分級、腫瘤復(fù)發(fā)的監(jiān)測、療效預(yù)測等方面具有巨大優(yōu)勢，是目前胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診斷、定位和分期的金標(biāo)準(zhǔn)[7]?；谏鲜鎏攸c，我國2016年胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤專家共識[8]、2016年歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤協(xié)會(European Neuroendocrine Tumor Society，ENETS)共識[9]等推薦適用于生長抑素受體成像的情況如下：⑴胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的術(shù)前準(zhǔn)確分級；⑵識別存在轉(zhuǎn)移病灶的原發(fā)病灶；⑶血清生物標(biāo)志物升高而原發(fā)腫瘤不能在常規(guī)影像上識別；⑷無法進(jìn)行活檢的病變中證實存在SSTRs；⑸識別可能受益于肽受體放療的患者。

分化差的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中通常不表達(dá)或低表達(dá)SSTR受體，因此在這類腫瘤中，68Ga-DOTA-SSTR PET顯像效果不佳。這些腫瘤細(xì)胞通常具有更高的葡萄糖代謝率，故18FDG- PET在低分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中更適合，并且其對轉(zhuǎn)移病灶的敏感性可達(dá)100%[10]。Nilica等[11]研究發(fā)現(xiàn)，在組織學(xué)確診的患者中，18F-FDG PET顯像結(jié)果呈陽性的患者通常具有顯著的早期(6個月)進(jìn)展風(fēng)險和較高的死亡風(fēng)險。因此18F-FDG PET可作為胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤侵襲性的判斷方式，不僅可用于分期，更可用于腫瘤預(yù)后評估。68Ga-DOTA-SSTR PET在胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診斷中具有高敏感性，而18F-FDG PET可提供一些預(yù)后相關(guān)信息，兩者的聯(lián)合運(yùn)用是目前敏感性最高的監(jiān)測方式，能夠確認(rèn)腫瘤的分化程度與侵襲性，提高診斷效率和降低時間成本，同時也把輻射暴露保持在合理可實現(xiàn)的低水平[12]。

PET-MRI 在GEP-NETs的核醫(yī)學(xué)診治中的運(yùn)用少于PET-CT?？傮w而言，PET-MR的成像質(zhì)量和PET-CT相當(dāng)，但具有更好的軟組織顯像效果，故PET-CT中無法診斷的軟組織病變可以在PET-MRI中被發(fā)現(xiàn)，PET-MRI特別適用于慢性腎功能不全或傳統(tǒng)靜脈注射對比劑過敏的患者。此外，彌散加權(quán)成像還有助于區(qū)分肝臟惡性和良性病變。PET-MRI在檢測肝臟轉(zhuǎn)移方面優(yōu)于PET-CT，對臨床分期價值較高[13]。但PET-MRI識別肺部、腹膜、骨轉(zhuǎn)移病灶的敏感性和特異性尚不明確，PET-CT在這些診斷中具有優(yōu)勢。

總體而言，核素成像相較于傳統(tǒng)影像學(xué)，具有更高的診斷價值，能檢出更多的微小或轉(zhuǎn)移病灶，不僅利于腫瘤的精準(zhǔn)分級，同時可以提供預(yù)后及療效相關(guān)信息。

2.2 核醫(yī)學(xué)的診斷進(jìn)展 基于68Ga和177Lu核素成像價值已經(jīng)得到臨床認(rèn)可，相較于傳統(tǒng)影像學(xué)，在診斷受體陽性的胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤上具有更高的靈敏度和特異性，且可以明確原發(fā)病灶、評估治療效果。近些年，一些具有更長半衰期以及更好成像效果的放射性核素被逐步納入臨床研究，具有極大的發(fā)展空間。64Cu相較于傳統(tǒng)的放射性核素，具有更長的半衰期和更出色的圖像分辨率，診斷受體陽性的胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤敏感性更高。且64Cu的半衰期長、安全性良好，可以集中生產(chǎn)，具有更好的物流效益[14]，同時64Cu可以預(yù)測無進(jìn)展生存期，在指導(dǎo)臨床治療方面價值更高。除64Cu外，對SSTR2受體親和力最高的55Co-DOTATOC可以識別更多隱匿病灶，18F-OC對肝轉(zhuǎn)移的監(jiān)測靈敏度更高，這些核素發(fā)展進(jìn)一步提高了胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診斷靈敏度，提高核素顯像的臨床價值[14]。除了核素的進(jìn)展外，受體拮抗劑也是胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤核醫(yī)學(xué)診斷的發(fā)展熱點。LM3、JR10和JR11是二代的SSTR受體拮抗劑，運(yùn)用前景廣闊，具有更好的敏感性和圖像對比度，更高的腫瘤攝取和停留時間、更好的肝轉(zhuǎn)移檢測能力[15]。

3 胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的核醫(yī)學(xué)治療

手術(shù)是治愈胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的唯一方式，對于無法手術(shù)的晚期患者，全身聯(lián)合化療是一線治療方案。靶向治療是診治胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的新方向，靶向療法可分為非放射性標(biāo)記的生長抑素類似物(somatostatin analog，SSA)和肽受體放射性核素治療(peptide receptor radionuclide therapy, PRRT)。迄今為止，SSA在臨床中使用已超過20年，SSA可以有效緩解激素分泌過度的臨床癥狀和抑制神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的生長，但在實現(xiàn)腫瘤生物學(xué)及影像學(xué)緩解方面效果十分有限。PPRT是標(biāo)記放射性核素的SSA，是一種分子靶向療法。PRRT通過放射性核素引起腫瘤細(xì)胞DNA鏈斷裂，具有明確的抗腫瘤效果，可延長SSA治療效果不佳患者的整體生存時間(overall survival, OS)和無進(jìn)展生存期(progression free survival，PFS)，臨床效果優(yōu)于SSA[16]。

3.1 核醫(yī)學(xué)的臨床運(yùn)用 生長抑素類似物治療主要適用于存在類癌綜合征且腫瘤不可切除的患者的初始治療，而 PRRT療法適用于SSTR陽性、G1/2級晚期胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者，治療時機(jī)可以是在SSA或依維莫司治療進(jìn)展后，即PRRT療法適用于晚期、多線治療失敗后的SSTR陽性患者[17]。證據(jù)等級最高的一項多中心全球性Ⅲ期NETTER-1試驗研究[18]結(jié)果表明，在分化良好、存在轉(zhuǎn)移的中腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中，PRRT導(dǎo)致進(jìn)展或死亡的風(fēng)險比對照組(長效奧曲肽類似物)風(fēng)險低79%，并且在觀察終點(35個月)時，PRRT組未達(dá)到中位PFS，對照組中位PFS為8.4個月，提示177Lu-DOTA-TATE在轉(zhuǎn)移性、進(jìn)展期中腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的臨床獲益優(yōu)于長效生長抑素類似物?；谠擁椦芯?，美國FDA批準(zhǔn)177Lu-DOTA-TATE用于胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療，推薦劑量為每8周1次的7.4 GBq，共4個周期。

目前，PRRT已經(jīng)發(fā)展至第三代。一代的111ln血液系統(tǒng)毒性強(qiáng)、抗腫瘤效果較弱，現(xiàn)在已很少應(yīng)用。二代的90Y-DOTA-TOC和三代的177Lu-DOTA-TATE是目前最常用的PPRT治療物。大量回顧性研究證實，177Lu-DOTA-TATE的臨床療效優(yōu)于90Y-DOTA-TOC，90Y-DOTA-TOC治療胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中位PFS時間為14.3～16.7個月，中位OS為26.9～36.7個月，而177Lu-DOTA-TATE的中位PFS(26～34個月)和OS(44～55個月)相對更長，且G3/4級不良反應(yīng)發(fā)生率更低，是目前首選的PRRT治療方式[17]。

PRRT具有腎毒性和血液系統(tǒng)毒性。血液系統(tǒng)毒性主要和骨髓對放射性物質(zhì)的吸收相關(guān)，其中亞急性血液系統(tǒng)毒性發(fā)生率約3%，通常在治療后5～6周達(dá)到最低值，多數(shù)患者在治療完成后可迅速恢復(fù)。慢性的血液學(xué)毒性是制約PPRT使用的主要因素，諸如骨髓增生異常綜合征、急白血病等嚴(yán)重血液系統(tǒng)毒性事件的發(fā)生率約為2.5%。烷基化化療、高齡、骨轉(zhuǎn)移是血液系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生的相關(guān)危險因素。腎臟毒性是PPRT療法另一個嚴(yán)重副作用，177Lu標(biāo)記的肽類主要從腎小球濾過，在近端小管濃縮和重吸收，造成小管內(nèi)皮細(xì)胞明顯的輻射損傷。正電荷氨基酸作為重吸收的競爭抑制劑，治療前輸注可減少放射性物質(zhì)的重吸收，但仍有2%的患者發(fā)生3級或4級遠(yuǎn)期腎毒性?；€腎功能受損以及腎積水患者發(fā)生嚴(yán)重終末期腎損害的概率更高。因此，目前ENETS指南認(rèn)為對于內(nèi)生肌酐清除率<40 mL/min、腎功能異常以及骨髓造血功能異常患者禁用PRRT[17]。

3.2 PRRT的治療進(jìn)展 雖然國內(nèi)外共識[8-9,17]普遍推薦PRRT適用于多線治療失敗后的治療，但最新研究[19]表明，PRRT作為一線療法治療進(jìn)展期胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤同樣存在顯著臨床獲益，中位PFS可達(dá)到48個月。而指南推薦的SSA治療進(jìn)展期胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的中位PFS僅為14.3個月，且PRRT療法3/4級不良反應(yīng)發(fā)生率(20%)低于SSA療法，提示PRRT可作為進(jìn)展期胃腸道NET的一線治療[20]。高級別胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤表面SSTR受體表達(dá)水平通常較低，因此既往認(rèn)為PRRT在G3級NET的治療獲益有限。但最新研究表明，PRRT可以是某些G3級NET患者的一線治療選擇，在該研究中，PRRT在KI-67指數(shù)≤ 55%的G3級腫瘤的獲益明顯高于KI-67指數(shù)>55%，具有顯著延長中位PFS(11個月vs 4個月)和OS(22個月 vs 14個月)的作用[19]，而基于鉑類的化療治療神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的臨床緩解率僅為15%[21]，中位PFS僅為4個月，中位OS為14個月，臨床獲益低于PRRT，提示PRRT可作為部分G3級、特別是KI-67指數(shù)≤ 55%胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的一線治療選擇。

PRRT藥物突破目前主要集中在2個方面：新的放射性同位素和新的靶向劑。傳統(tǒng)的放射性同位素177Lu和90Y主要通過β射線產(chǎn)生抗腫瘤效果。β射線主要優(yōu)點是作用直徑長，但粒子能量較低。225Ac、213Bi和212Pb能夠放射出α射線，α射線具有更高的粒子能量，因其自身作用距離較短，故常在細(xì)胞核內(nèi)聚集且具有更高的粒子能量[22]。體外實驗[23]表明，與β射線相比，a射線引起腫瘤沉積的放射性劑量明顯較高，如212Pb比177Lu高60～140倍，225Ac的劑量高190～620倍。最新的前瞻性研究[23]揭示，相較于基于177Lu的PRRT，225Ac-DOTA-TAT在胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中具有更高的客觀緩解率，并且在初始治療8個月的中位隨訪時間內(nèi)沒有發(fā)生任何死亡或進(jìn)展等事件，G3/4級毒性極小，提示基于α射線的PRRT療法的臨床效果確切，存在潛在治療優(yōu)勢，且安全性良好。另一個PPRT藥物突破點在于新的靶向劑。SSTR 2受體主要分布于G1/2級胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤腫瘤細(xì)胞表面，但在KI-67指數(shù)>55%的高級別腫瘤中，SSTR 2受體表達(dá)較少，而CXCR4受體表達(dá)豐富[24]。 Pentixafor是一種CXCR4拮抗劑，可與DOTA螯合劑復(fù)合。68Ga-Pentixifor 和177Lu-Pentixifor不僅具有較好的靈敏度和顯像能力，且基于Pentixifor的PRRT對高級別胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療效果優(yōu)于傳統(tǒng)PRRT。除了TOC和TATE等針對G-蛋白偶聯(lián)受體的多肽激動劑外，如JR-11其他配體目前處于臨床前實驗階段，其對胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤良好的結(jié)合力已經(jīng)得到證實[25]。

PRRT的聯(lián)合療法也在臨床中進(jìn)行：序貫90Y-DOTA-TOC和177Lu-DOTA-TATE療法可提高胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的緩解率，比單獨運(yùn)用90Y-DOTA-TOC的生存時間延長1.9年，且兩種方案的毒性發(fā)生率無差異[26]。117LU-DOTA-TATE聯(lián)合166Ho進(jìn)行放射栓塞的治療方法在伴有巨大肝轉(zhuǎn)移的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤存在更高的臨床應(yīng)答率，并能顯著改善肝功能[27]。雌激素、化療藥物(吉西他濱、5-氟尿嘧啶等)、表觀遺傳藥物、外照射、輻射增敏劑等在動物、細(xì)胞學(xué)以及前期臨床實驗中已被證實能夠上調(diào)SSTR2 的表達(dá)，增加177Lu-octreotate的攝取，提高PRRT治療效果[26]。對于存在復(fù)發(fā)風(fēng)險的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，術(shù)前采用新輔助PRRT可以縮小腫瘤的體積、延長治愈性切除術(shù)后患者的無進(jìn)展生存期[28]。通過PRRT螯合化療藥物來提高PRRT的治療效果的方法近幾年也在快速發(fā)展。相較于傳統(tǒng)的單藥PRRT療法，這些聯(lián)合治療提高了PRRT的臨床療效，且安全性良好。PRRT的藥物突破和聯(lián)合療法的選擇，提高了PRRT的臨床效果和治療范圍，不僅為PRRT的發(fā)展提供方向，同時也提高了PRRT在臨床中的治療地位。

4 小結(jié)

通過放射性核素標(biāo)記的生長抑素受體(SSR)類似物對胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤進(jìn)行核醫(yī)學(xué)成像，具有優(yōu)越的成像靈敏度和特異性，并且具有預(yù)后判斷價值，是目前胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診斷、定位和分期的金標(biāo)準(zhǔn)。PRRT療法在作為治療晚期胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的臨床價值已經(jīng)得到共識，同時其作為一線療法同樣具有巨大發(fā)展?jié)撃?。?lián)合療法和新型藥物突破拓寬了PRRT的適應(yīng)證，使更多患者獲得臨床獲益。核素及其配體的研究進(jìn)展提高了核醫(yī)學(xué)在胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診治價值，但仍有一些問題未解決，如隨訪評估的最佳時間點、PRRT治療的最優(yōu)化給藥方案、預(yù)防治療后期嚴(yán)重并發(fā)癥等，需要后期的研究來完善。