糖尿病乳酸性酸中毒診斷與治療新進(jìn)展

劉家朋，黎 琳

(1.玉林市第一人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，廣西 玉林 537000；2.廣西醫(yī)科大學(xué)第六附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，廣西 玉林 537000)

乳酸性酸中毒(lactic acidosis，LA)是指血液中乳酸水平>5.0 mmol·L-1，且動(dòng)脈血?dú)潆x子濃度指數(shù)(hydrogen ion concentration，pH)<7.35[1]。如患者既往有糖尿病病史，或首次入院符合糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，臨床表現(xiàn)為嘔吐、惡心，血液中乳酸水平>5 mmol·L-1，動(dòng)脈血pH<7.35，陰離子間隙>18 mmol·L-1，且能排除高滲性昏迷、糖尿病酮癥酸中毒、尿毒癥等急性并發(fā)癥，即可以診斷為糖尿病乳酸性酸中毒(diabetic lactic acidosis,DLA)[3]。DLA作為常見的糖尿病急性并發(fā)癥之一，其發(fā)生率超過3/10萬，且病死率超過50%[4]。糖尿病患者服用雙胍類藥物、酗酒、合并器官功能障礙者、發(fā)生感染等會極大地增加DLA的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[5]。研究發(fā)現(xiàn)，DLA患者血液中乳酸水平越高，病死率越高[6-8]。DLA的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，目前亦無特效的治療方案[9]。DLA的常規(guī)治療手段主要包括吸氧、病因治療、抗感染、補(bǔ)液、糾正酸中毒、保持水電解質(zhì)平衡、改善臟器功能等[10]。本文著重對DLA的診斷與治療新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 DLA的病因

DLA的誘因及危險(xiǎn)因素主要包括血糖長期控制不佳、患者年齡偏大、使用雙胍類降糖藥、患者合并心肺腎疾病、感染等[11]。大多數(shù)DLA患者發(fā)病前會出現(xiàn)胃腸道的癥狀、胃腸道感染、血容量不足等誘因[12]。二甲雙胍作為治療2型糖尿病的一線藥物，其雖然可以大大增加糖的無氧酵解速度，但肌肉和肝臟會大量攝取乳酸，同時(shí)糖異生作用受到抑制，從而誘發(fā)DLA[13]。糖尿病其他類型的急性并發(fā)癥，如糖尿病酮癥酸中毒、糖尿病高滲性非酮癥昏迷等均可能引起乳酸的堆積而誘發(fā)DLA[14]。另外，糖尿病患者的血糖控制不佳，血液中的糖化血紅蛋白水平上升，血紅蛋白攜氧能力降低，局部組織缺氧，導(dǎo)致出現(xiàn)心肌梗死、腦血管意外、糖尿病腎病、低氧血癥等并發(fā)癥，這些并發(fā)癥均是DLA的誘因[15]。

2 DLA的臨床表現(xiàn)

LA大多在某些誘因或嚴(yán)重疾病基礎(chǔ)上引起，具有起病急、進(jìn)展快等特點(diǎn)，患者除原有疾病的臨床表現(xiàn)外，還會表現(xiàn)出代謝性酸中毒的癥狀[16]；輕癥患者會出現(xiàn)惡心、肌無力、頭昏、食欲下降、嗜睡等癥狀[17]；中度和重度患者會出現(xiàn)嘔吐、腹痛、頭痛、嚴(yán)重疲勞、口唇發(fā)紺、潮式呼吸、意識障礙、脫水、血壓和體溫下降、瞳孔擴(kuò)大、休克等癥狀[18]。根據(jù)組織是否缺氧可將LA分為2種類型：A型和B型。A型主要是由于組織中的氧濃度過低所致，常出現(xiàn)于危重癥患者，如休克、貧血、心力衰竭、一氧化碳中毒等；B型則為機(jī)體產(chǎn)生過量乳酸造成組織缺氧，可分為3種亞型，其中惡性腫瘤、糖尿病、嚴(yán)重感染及肝、腎衰竭導(dǎo)致的LA為B1型，外界毒物或藥物導(dǎo)致的LA為B2型，與糖代謝相關(guān)的某些酶系引起的先天性代謝疾病導(dǎo)致的LA為B3型；DLA大多屬于B型，極少數(shù)合并心血管疾病或糖尿病后期患者會表現(xiàn)出A型或者混合型[19-20]。

3 DLA的診斷及鑒別診斷

血液中正常乳酸水平為0.4～1.4 mmol·L-1，當(dāng)血液中乳酸水平為2.0～5.0 mmol·L-1時(shí)即可認(rèn)定為高乳酸血癥[21]。當(dāng)血液中的乳酸水平>5 mmol·L-1、動(dòng)脈血pH<7.35、二氧化碳結(jié)合力<10 mmol·L-1、陰離子間隙>18 mmol·L-1時(shí)既可診斷為DLA。嚴(yán)重的DLA患者血液中乳酸水平可達(dá)到20～40 mmol·L-1，血乳酸/丙酮酸比值超過30；血糖水平可能正常、偏低或升高，但絕大多數(shù)患者的血糖水平<13.9 mmol·L-1；血酮體水平正常或輕度增高，但大多數(shù)患者血酮體水平<0.85 mmol·L-1，尿酮體呈現(xiàn)弱陽性或陰性[22-24]。DLA需與高血糖高滲狀態(tài)、糖尿病酮癥酸中毒鑒別診斷。高血糖高滲狀態(tài)患者的血糖水平明顯升高(>33.3 mmol·L-1)，血?dú)夥治鼋Y(jié)果在正常范圍內(nèi)，血乳酸水平<5 mmol·L-1；而DLA患者通常血糖升高不明顯，且乳酸水平>5 mmol·L-1[25]。糖尿病酮癥酸中毒和DLA患者均會出現(xiàn)嚴(yán)重的脫水和代謝性酸中毒癥狀，但大多數(shù)糖尿病酮癥酸中毒患者呼氣中有酮味，在停止胰島素等降糖藥物治療后血酮體、尿酮體和血糖會明顯升高，且血液中乳酸水平<5 mmol·L-1；而DLA患者大多合并其他疾病，血糖僅輕度升高，尿酮體呈陰性，血液中乳酸水平>5 mmol·L-1，可以作為鑒別診斷的重點(diǎn)[26-27]。在實(shí)際臨床工作中，若發(fā)現(xiàn)酮癥酸中毒患者的尿酮體水平糾正后仍出現(xiàn)明顯的代謝性酸中毒癥狀，需考慮患者是否出現(xiàn)DLA；而高血糖高滲狀態(tài)患者尿酮體水平正常，碳酸氫鹽水平<15 mmol·L-1時(shí)，亦要考慮DLA的可能[28-29]。

4 DLA的治療

糖尿病患者發(fā)生DLA的病理機(jī)制十分復(fù)雜，目前，DLA最有效的治療方法包括一般處理、控制血糖、補(bǔ)液抗休克、改善循環(huán)、控制感染、糾正酸中毒和內(nèi)環(huán)境紊亂等[30]。

4.1 一般處理包括吸氧、監(jiān)測患者24 h液體出入量、血?dú)夥治黾把恰㈦娊赓|(zhì)水平等。

4.2 補(bǔ)液抗休克DLA的治療關(guān)鍵在于時(shí)機(jī)的選擇。大多數(shù)患者入院時(shí)會出現(xiàn)不同程度的休克，因此，必須為患者補(bǔ)充血容量，進(jìn)行液體復(fù)蘇；此外，足夠的熱量、大量補(bǔ)液亦能夠緩解患者的酸中毒情況，并通過利尿排酸，確保機(jī)體充足的組織灌注[31]。然而，當(dāng)患者體內(nèi)大量的乳酸堆積，氫離子會激活平滑肌細(xì)胞，關(guān)閉細(xì)胞膜表面的電壓依賴性鈣通道，細(xì)胞內(nèi)的鈣離子濃度快速降低，嚴(yán)重抑制心肌收縮，外周小動(dòng)脈甚至無法對兒茶酚胺產(chǎn)生反應(yīng)，在低血容量情況下，患者的血壓快速下降，即使給予大量的血管活性藥物亦無法改善循環(huán)，最終誘發(fā)多器官功能障礙綜合征[32-33]。而及時(shí)補(bǔ)充血容量，增加組織灌注，維持微循環(huán)，可改善組織缺氧狀態(tài)，減少乳酸生成，加速乳酸排泄。此外，采用胰島素聯(lián)合大劑量生理鹽水進(jìn)行液體擴(kuò)容治療對于DLA患者意義重大。在治療過程中，當(dāng)患者的血糖水平<13.9 mmol·L-1時(shí)給予胰島素聯(lián)合50 g·L-1葡萄糖靜脈滴注，每日總靜脈滴注量4～5 L[34]。同時(shí)，對于低灌注相關(guān)性DLA患者，優(yōu)化全身血流可以逆轉(zhuǎn)正在發(fā)生的組織灌注不足，且能改善患者的預(yù)后；反之，對于非低灌注相關(guān)性DLA患者，額外的復(fù)蘇可能會導(dǎo)致體內(nèi)液體過多，從而對患者造成二次損害。目前，DLA患者迅速恢復(fù)全身血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)的前提是不過度補(bǔ)液；如果體內(nèi)的乳酸水平持續(xù)升高，考慮與自身器官灌注受損及微循環(huán)障礙等潛在的原因有關(guān)[35]。目前，臨床常用3個(gè)敏感參數(shù)診斷DLA患者是否存在組織低灌注，即中心靜脈氧飽和度、中心靜脈-動(dòng)脈血二氧化碳分壓差和外周灌注(毛細(xì)血管再充盈時(shí)間、外周灌注指數(shù)、皮膚溫度、皮膚花斑)[36]。有學(xué)者提出，將乳酸清除指標(biāo)作為復(fù)蘇成功的標(biāo)志可改善DLA患者的臨床終點(diǎn)，但乳酸清除指標(biāo)與中心靜脈血氧飽和度是否需要一致仍然存在爭議[37]。單純的乳酸水平變化無法準(zhǔn)確地評估DLA患者的臨床終點(diǎn)，但可以整合其他反映血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定成功的臨床表現(xiàn)后共同評估。

4.3 胰島素治療即使非糖尿病的LA患者，亦有醫(yī)生主張給予葡萄糖聯(lián)合胰島素治療，從而降低機(jī)體的糖無氧酵解，有利于清除血液中的乳酸。目前，臨床主要采取連續(xù)性靜脈泵入小劑量胰島素(0.1 U·kg-1·h-1)， 然后根據(jù)指尖血糖水平適當(dāng)調(diào)整胰島素泵入速度[38]。當(dāng)血糖水平<13.9 mmol·L-1時(shí)應(yīng)采用胰島素聯(lián)合50 g·L-1葡萄糖靜脈滴注，而是否補(bǔ)鉀需要通過檢測血鉀水平而定[39]。近年來，隨著國內(nèi)外的糖尿病指南放寬了血糖控制目標(biāo)，強(qiáng)調(diào)個(gè)體化血糖控制，極大地降低了盲目降低血糖引起的各種并發(fā)癥[40-42]。

4.4 糾正酸中毒目前，DLA患者給予碳酸氫鈉糾正酸中毒的時(shí)機(jī)仍存在爭議，嚴(yán)重的酸中毒會導(dǎo)致呼吸衰竭和血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，有醫(yī)生建議血液pH<7.2的嚴(yán)重酸中度患者采用50 g·L-1碳酸氫鈉溶液靜脈滴注治療，可降低血液H+濃度，但是無法降低血液中乳酸水平；相關(guān)研究顯示，采用生理鹽水和碳酸氫鈉治療重癥LA，患者血液中的乳酸水平和血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)并未得到明顯改善[43]。此外，部分患者使用碳酸氫鹽后會加劇細(xì)胞內(nèi)酸化程度，進(jìn)一步引起心功能改變，降低血鈣離子濃度[44]。有研究發(fā)現(xiàn)，在嚴(yán)重酸中毒影響血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定時(shí)給予積極糾酸治療能改善預(yù)后，但此觀點(diǎn)仍缺乏大樣本研究證實(shí)[45]。

4.5 去除誘因

4.5.1 控制感染DLA患者發(fā)病前大多伴有一定程度的腸道感染，提示腸道感染可能是DLA的誘因[46]。腸源性感染一旦發(fā)生，多數(shù)表現(xiàn)為重癥感染，患者容易出現(xiàn)器官功能障礙。因此，DLA患者抗生素應(yīng)用方面，提倡初始即“重拳出擊”，待病原菌明確后實(shí)施“靶向治療”。

4.5.2 停用雙胍類藥物研究顯示，雙胍類藥物使用過量及合并肝、腎衰竭等患者發(fā)生DLA的概率接近9/10萬[47]，這可能是由于雙胍類藥物可以干擾人體“氧化呼吸鏈”,促進(jìn)肌肉等外周組織攝取葡萄糖，抑制葡萄糖異生，然而早期的雙胍類藥物在起效的同時(shí)卻無法代謝乳酸，從而導(dǎo)致人體內(nèi)乳酸過度蓄積而發(fā)生DLA[48]。因此，臨床仍應(yīng)掌握雙胍類等降糖藥物的禁忌證，提高患者治療依從性，降低DLA發(fā)生率。

4.6 血液凈化治療連續(xù)性腎臟替代治療(conti-nuous renal replacement therapy,CRRT)是24 h連續(xù)性地清除體內(nèi)水分及溶質(zhì)的血液凈化技術(shù)，該技術(shù)具有精確控制容量、穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)、調(diào)控炎癥等多種優(yōu)勢，特別適合血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的患者。近年來，CRRT被廣泛用于治療DLA，其治療DLA的優(yōu)勢包括[49]：(1)彌散清除，乳酸作為一種相對分子質(zhì)量<90的小分子物質(zhì)，容易通過血濾器，CRRT能夠?qū)⒀褐械娜樗崆宄?2)碳酸鹽透析液可以糾正酸中毒；(3)透析超濾能夠?qū)⒒颊唧w內(nèi)的多余水分排出，改善心功能，有利于營養(yǎng)支持、補(bǔ)液治療。因此，血液透析、血液透析濾過、連續(xù)性靜脈-靜脈血液過濾(continuous veno-venous hemofiltration，CVVH)可以明確地用于治療DLA。此外，CVVH不會對血流動(dòng)力學(xué)及血氧分壓產(chǎn)生影響，可迅速而平穩(wěn)地降低患者血乳酸水平[50-51]。因此，對于符合適應(yīng)證的DLA患者，建議早期常規(guī)治療聯(lián)合血液透析，以進(jìn)一步提高患者的救治率，改善患者的預(yù)后。但有報(bào)道指出，DLA患者預(yù)后與血液中乳酸水平并無顯著相關(guān)性，而與患者的臟器功能損傷程度相關(guān)[52]。因此，仍需要前瞻性的大樣本病例對照研究進(jìn)一步證實(shí)。

5 結(jié)語

糖尿病患者發(fā)生DLA的原因及病理生理機(jī)制十分復(fù)雜，病因治療是DLA最根本的治療方法，包括控制血糖、補(bǔ)液抗休克、改善循環(huán)、控制感染、糾正酸中毒、糾正內(nèi)環(huán)境紊亂、CRRT等。值得注意的是，雖然近年來治療DLA的方法越來越多，但是其只能夠作為輔助治療技術(shù)，只有積極尋找DLA的誘因，從源頭入手，才是治療DLA最好的手段。