白術(shù)的抗腫瘤作用及臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

許 飛，李學(xué)軍

(1.安徽鳳陽縣人民醫(yī)院中醫(yī)科，安徽 鳳陽 233100；2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院脾胃科，安徽 合肥 230000)

中藥白術(shù)是菊科植物白術(shù)(AtractylodesmacrocephalaKoidz)的干燥根莖，其味甘、苦，性溫，歸脾、胃二經(jīng)，首載于《神農(nóng)本草經(jīng)》：“術(shù)氣味甘溫，無毒，治風(fēng)寒濕痹，死肌，痙疸，止汗，除熱，消食”，同時(shí)在歷代典籍中也有白術(shù)相關(guān)記載，是我國臨床常用的中藥之一，具有益氣健脾、利水燥濕、止汗等功效?，F(xiàn)代研究顯示，白術(shù)的主要成分是蒼術(shù)酮、白術(shù)多糖(polysaccharide of atractylodes macrocephala,PAM)、白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ(atractylenolide I,AT-Ⅰ)、白術(shù)內(nèi)酯Ⅱ(atractylenolide Ⅱ,AT-Ⅱ)、白術(shù)內(nèi)酯Ⅲ(atractylenolide Ⅲ，AT-Ⅲ)等[1]，具有抗腫瘤[2]、抗炎[3]、免疫調(diào)節(jié)[4]、調(diào)節(jié)胃腸功能[5]等藥理作用。隨著現(xiàn)代科技的不斷發(fā)展，白術(shù)有效成分的抗腫瘤作用被發(fā)現(xiàn)[6]。本文對白術(shù)的抗腫瘤作用機(jī)制、經(jīng)方如參苓白術(shù)散、四君子湯、補(bǔ)中益氣湯、歸脾湯等的臨床應(yīng)用進(jìn)行綜述，以期為白術(shù)的臨床應(yīng)用和研究提供參考。

1 白術(shù)的抗腫瘤作用機(jī)制

1.1 抑制腫瘤細(xì)胞增殖細(xì)胞增殖是生物的重要生命特征之一。細(xì)胞周期與細(xì)胞增殖密切相關(guān)，正常情況下細(xì)胞周期受多種分子調(diào)控[7]，如細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(cyclin-dependent kinases，CDK)、細(xì)胞周期蛋白等。有研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞惡性增殖的重要原因之一是細(xì)胞周期的失調(diào)[8]。龍方懿等[9]研究發(fā)現(xiàn)，AT-Ⅰ呈時(shí)間、劑量依賴性地抑制卵巢癌SK-OV-3、OVCAR-3細(xì)胞的增殖，這與AT-Ⅰ調(diào)控磷脂酰肌醇3-激酶(phosphoinositide 3-kinase，PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B，Akt)信號通路、下調(diào)CDK1的表達(dá)，從而使細(xì)胞周期阻滯于G2/M期有關(guān)。高小玲等[10]應(yīng)用不同劑量的AT-Ⅰ、AT-Ⅱ、AT-Ⅲ干預(yù)小鼠結(jié)腸癌CT26細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)，其可不同程度地抑制CT26細(xì)胞的增殖，其中以AT-Ⅱ 效果最佳。郭晨旭等[11]研究結(jié)果顯示，AT-Ⅰ 呈劑量依耐性地抑制胃癌SGC-7901細(xì)胞的增殖，這與其下調(diào)Cyclin D1、CDK4蛋白表達(dá)，使細(xì)胞周期阻滯于G1期有關(guān)。朱超等[12]通過體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，白術(shù)可使胃癌細(xì)胞SGC-7901的側(cè)群細(xì)胞周期停滯于G1/G0期的比例上升，抑制了側(cè)群細(xì)胞的增殖。以上研究提示，白術(shù)有效成分可通過抑制腫瘤細(xì)胞增殖發(fā)揮抗腫瘤作用。

1.2 抑制腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移侵襲、轉(zhuǎn)移是腫瘤細(xì)胞尤其是惡性腫瘤細(xì)胞的特征之一。腫瘤細(xì)胞往往在原發(fā)位置，通過降低與周圍組織上皮細(xì)胞的黏附性，提高與間質(zhì)來源細(xì)胞的黏附性，最后脫落，穿過基地膜，形成轉(zhuǎn)移[13]，而這一過程的實(shí)現(xiàn)與基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)、上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)等密切相關(guān)。朱云等[14]研究發(fā)現(xiàn)，PAM通過調(diào)控Wnt/β-catenin信號通路，使其下游的MMP-2表達(dá)下調(diào)，提示PAM可能通過抑制Wnt/β-catenin信號通路，抑制肝癌細(xì)胞的體外轉(zhuǎn)移。劉志強(qiáng)等[15]研究發(fā)現(xiàn)，AT-Ⅰ能抑制肺癌A549細(xì)胞的侵襲、轉(zhuǎn)移，其機(jī)制可能與AT-Ⅰ下調(diào)LR4及MyD88蛋白表達(dá)有關(guān)。王郁金等[16]研究發(fā)現(xiàn)，不同劑量的白術(shù)揮發(fā)油對建模小鼠H22的肝癌細(xì)胞經(jīng)血液轉(zhuǎn)移均有抑制作用，這與白術(shù)揮發(fā)油降低血清中MMP-9水平有一定的關(guān)系。以上研究提示，白術(shù)有效成分可通過抑制腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移發(fā)揮抗腫瘤作用。

1.3 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡是細(xì)胞程序性死亡的一種形式，其主要作用是消除體內(nèi)不需要或異常的細(xì)胞，屬于基本生物學(xué)過程。腫瘤疾病的產(chǎn)生與凋亡的失控即凋亡的抑制基因和活化基因失衡有關(guān)[17]。有研究發(fā)現(xiàn)，AT-Ⅲ能夠促進(jìn)結(jié)腸癌HCT-116細(xì)胞的凋亡，其機(jī)制可能是AT-Ⅲ抑制了Bax/Bcl-2信號通路，使Bax、caspase-9以及cleaved caspase-3等的表達(dá)上調(diào)，Bcl-2的表達(dá)下調(diào)[18]。李小芳等[19]將胃癌細(xì)胞SGC-7901移植于裸鼠右側(cè)腋窩皮下建立移植瘤模型，以探究AT-Ⅰ對胃癌SGC-7901細(xì)胞的裸鼠移植瘤生長的影響，并測定Bax、Bcl-2、cleaved caspase-3以及p53等蛋白表達(dá)情況，結(jié)果顯示，移植瘤體積明顯縮小，Bax、cleaved caspase-3以及p53等蛋白的表達(dá)上調(diào)，Bcl-2蛋白表達(dá)下調(diào)，并呈劑量依賴性，提示AT-Ⅰ可劑量依賴性地誘導(dǎo)SGC-7901細(xì)胞凋亡。LIU等[20]研究發(fā)現(xiàn)，AT-Ⅰ通過介導(dǎo)線粒體途徑，誘導(dǎo)肺癌A549、HCC827細(xì)胞的凋亡。郭晨旭等[21]采用細(xì)胞計(jì)數(shù)試劑盒-8法證明，白術(shù)對胃癌細(xì)胞SGC-7901的增殖有顯著抑制作用，同時(shí)，Western blot檢測結(jié)果顯示白術(shù)可下調(diào)Bcl-2蛋白表達(dá)，上調(diào)Bax蛋白表達(dá)，從而誘導(dǎo)SGC-7901細(xì)胞的凋亡，發(fā)揮抗腫瘤作用。以上研究提示，白術(shù)有效成分可通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡發(fā)揮抗腫瘤作用。

1.4 抑制血管生成新生血管的形成是腫瘤細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)，抑制腫瘤血管的形成已經(jīng)成為臨床治療腫瘤的重要方法之一。潘利文等[22]通過體內(nèi)外研究證明，AT-Ⅰ除能抑制黑色素瘤A875細(xì)胞增殖，促進(jìn)其凋亡外，同時(shí)還能抑制腫瘤血管的形成。汪雯[23]研究結(jié)果顯示，AT-Ⅰ呈劑量依賴性地抑制卵巢癌細(xì)胞分泌血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor， VEGF)，而抑制VEGF分泌的關(guān)鍵在于Toll樣受體4 (toll-like receptors4， TLR4)/髓樣分化蛋白88+(myeloid differential protein-88+，MyD88+)，有效抑制TLR4/MyD88+可抑制VEGF的產(chǎn)生，最終達(dá)到抑制血管新生的目的。以上研究提示，白術(shù)有效成分可通過抑制血管生成發(fā)揮抗腫瘤作用。

1.5 調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能《素問·刺法論》有云:“正氣存內(nèi),邪不可干”，腫瘤的產(chǎn)生與自身的免疫功能密切相關(guān),白術(shù)可通過調(diào)節(jié)免疫功能、增強(qiáng)機(jī)體的免疫力抑制腫瘤組織的生長。有研究發(fā)現(xiàn)，白術(shù)提取物AT-Ⅰ、PAM等具有提高機(jī)體免疫力的作用[24]。銀瑞等[25]研究發(fā)現(xiàn)，PAM呈劑量依賴性地抑制肺癌大鼠的細(xì)胞增殖，并誘導(dǎo)其凋亡，這與PAM通過增加大鼠免疫器官脾、胸腺的重量，提高血清免疫球蛋白(immunoglobulin,Ig) G、IgA、IgM等免疫球蛋白以及CD4+和CD4+/CD8+等水平，進(jìn)而提高免疫功能有關(guān)，最終達(dá)到抗腫瘤的效果。馮子芳等[26]研究發(fā)現(xiàn)，PAM可抑制結(jié)腸癌細(xì)胞HT-29移植瘤模型小鼠瘤體的生長，這與PAM促進(jìn)移植瘤組織中自然殺傷細(xì)胞、T細(xì)胞如CD8+細(xì)胞和CD4+細(xì)胞等激活有關(guān)，提示PAM可能通過調(diào)控機(jī)體免疫系統(tǒng)發(fā)揮抗腫瘤作用。趙晶晶[27]發(fā)現(xiàn)，AT-Ⅰ可呈時(shí)間依賴性地下調(diào)卵巢癌SKOV-3、A2780細(xì)胞內(nèi)程序性死亡受體-1的配體、色氨酸2,3-雙加氧酶mRNA表達(dá)，進(jìn)而抑制SKOV-3、A2780細(xì)胞的免疫逃逸。袁夢云等[28]將AT-Ⅱ作用于巨噬細(xì)胞、人胃癌細(xì)胞SGC-7901共同培養(yǎng)的環(huán)境中，結(jié)果發(fā)現(xiàn)AT-Ⅱ通過抑制巨噬細(xì)胞內(nèi)的PI3K的磷酸化，使SGC-7901細(xì)胞向M1型極化，并抑制細(xì)胞的增殖、遷移，這表明AT-Ⅱ可通過調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境的免疫系統(tǒng)發(fā)揮抗腫瘤作用。

2 白術(shù)抗腫瘤作用的臨床應(yīng)用

治療惡性腫瘤的方劑中，補(bǔ)益類中藥中白術(shù)的應(yīng)用較多[29]。包含白術(shù)的傳統(tǒng)經(jīng)方在抗腫瘤領(lǐng)域中療效顯著，備受廣大醫(yī)生和患者推崇，下面予以舉例論述。

2.1 參苓白術(shù)散參苓白術(shù)散來源于宋朝《太平惠民和劑局方》，本方由人參、茯苓、白術(shù)、白扁豆、蓮子肉、山藥、砂仁、薏苡仁、桔梗、甘草等組成(方中白術(shù)為君藥，健運(yùn)脾氣以助濕邪的運(yùn)化)，主治脾虛濕盛證，具有健脾益氣，止瀉滲濕之效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，參苓白術(shù)散的抗腫瘤作用與其增強(qiáng)免疫、抑制腫瘤細(xì)胞生長有關(guān)[30]。張俊杰等[31]將收治的結(jié)直腸癌術(shù)后患者根據(jù)治療方法不同隨機(jī)分為治療組、對照組，對照組患者采用mFOLFOX6化學(xué)治療方案，治療組患者在對照組治療的基礎(chǔ)上加服參苓白術(shù)散，療程結(jié)束后發(fā)現(xiàn)治療組患者的總有效率高于對照組；治療組患者的CD3+、CD4+細(xì)胞百分比顯著高于對照組，說明參苓白術(shù)散除了增強(qiáng)化學(xué)治療療效外，還可改善患者免疫功能，降低因化學(xué)治療帶來的毒副作用。張斌[32]將100例中晚期胃癌患者隨機(jī)分為觀察組、對照組，每組50例，其中對照組患者僅予以單純化學(xué)治療(伊立替康+雷替曲塞),觀察組患者在對照組治療的基礎(chǔ)上加服方劑參苓白術(shù)散，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組患者在癥狀改善、生存率的提高、生物化學(xué)指標(biāo)如腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-6及CD4+/CD8+水平的優(yōu)化等方面優(yōu)于對照組，說明參苓白術(shù)散抗腫瘤作用的發(fā)揮與免疫水平的改善密不可分。李華等[33]將方劑參苓白術(shù)散運(yùn)用于胃癌術(shù)后化學(xué)治療患者發(fā)現(xiàn)，其可明顯改善患者因化學(xué)治療帶來的消化道癥狀如惡心、嘔吐及腹瀉等，說明參苓白術(shù)散在改善腫瘤術(shù)后化學(xué)治療帶來的胃腸道不良反應(yīng)方面具有一定的優(yōu)勢。

2.2 四君子湯四君子湯出自《太平惠民和劑局方》，該方主要由人參、白術(shù)、茯苓、炙甘草等組成(方中白術(shù)為臣藥，增強(qiáng)君藥人參健脾益氣的同時(shí)也提高佐藥茯苓除濕的作用)，具有健脾益氣之效，乃補(bǔ)氣基礎(chǔ)方，主治中焦脾胃氣虛證?，F(xiàn)代藥理研究顯示，四君子湯具有一定的抗腫瘤作用[34]。李月紅[35]將收治的110例胃癌術(shù)后的患者隨機(jī)分為對照組和研究組，每組55例，對照組患者僅予以腸內(nèi)營養(yǎng)治療，研究組患者在對照組治療的基礎(chǔ)上加服四君子湯，療程結(jié)束后發(fā)現(xiàn)，研究組患者的IgA、IgG和CD4+水平較對照組升高幅度大，這在一定程度上預(yù)防了患者術(shù)后免疫功能低下的問題，促進(jìn)患者術(shù)后康復(fù)，提示四君子湯可通過提高機(jī)體免疫功能達(dá)到抗腫瘤的目的。張卓云[36]發(fā)現(xiàn)，四君子湯可增強(qiáng)直腸癌患者FOLFOX-7化學(xué)治療方案的臨床療效，同時(shí)還能促進(jìn)患者腸胃功能的恢復(fù)。李杏英等[37]將收治的84例老年肝癌患者隨機(jī)分為對照組和觀察組，對照組患者僅予以放射治療，觀察組患者在對照組治療的基礎(chǔ)上加服黃芪四君子湯，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組患者的總有效率及CD3+、CD4+值顯著高于對照組，CD8+、丙氨酶轉(zhuǎn)氨酶、谷氨酰轉(zhuǎn)移酶水平顯著低于對照組；說明黃芪四君子湯可增強(qiáng)放射治療的抗腫瘤效果，改善肝癌患者肝功能的同時(shí)也可增強(qiáng)免疫功能。

2.3 補(bǔ)中益氣湯補(bǔ)中益氣湯來源于東垣所著《脾胃論》，主要由黃芪、炙甘草、人參、升麻、當(dāng)歸、橘皮、柴胡、白術(shù)等組成(方中白術(shù)為臣藥，有助君藥黃芪益氣之功效)，具有益氣補(bǔ)中，舉陷升陽之功效，主治中焦氣虛、氣虛下陷、氣虛發(fā)熱等證?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)中益氣湯通過抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡等發(fā)揮抗腫瘤作用[38]。有臨床研究顯示，晚期胃癌患者運(yùn)用補(bǔ)中益氣湯聯(lián)合卡培他濱及奧沙利鉑，可增強(qiáng)療效，降低因化學(xué)治療產(chǎn)生的不良反應(yīng)[39]。吳曉泉等[40]研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)中益氣湯可通過降低非小細(xì)胞肺癌患者血清中VEGF和轉(zhuǎn)化生長因子-α水平，抑制腫瘤細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移，增強(qiáng)免疫功能，從而增強(qiáng)化學(xué)治療藥物對非小細(xì)胞肺癌的治療效果。

2.4 歸脾湯歸脾湯來源于南宋《重訂嚴(yán)氏濟(jì)生方》，主要由白術(shù)、黃芪、茯神、龍眼肉、酸棗仁、人參、木香、當(dāng)歸、遠(yuǎn)志、炙甘草等組成(方中白術(shù)為君藥，健脾益氣以生血、統(tǒng)血)，具有健脾益氣，補(bǔ)血養(yǎng)心的功效，主治心脾氣血兩虛、脾不統(tǒng)血等證。有研究顯示，歸脾湯常用于治療腫瘤性疾病尤其是腫瘤術(shù)后體質(zhì)虛弱的患者[41]。盧曉渟[42]通過臨床研究發(fā)現(xiàn)，歸脾湯可降低乳腺癌患者術(shù)后化學(xué)治療帶來的骨髓抑制，促進(jìn)白細(xì)胞水平的恢復(fù)，為患者的后續(xù)化學(xué)治療提供可能。曾文等[43]通過臨床研究發(fā)現(xiàn)，對于膀胱腫瘤局部切除術(shù)后的患者運(yùn)用歸脾湯可有效提高生存期，降低腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。

3 結(jié)語與展望

綜上所述，白術(shù)有效成分對胃癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、結(jié)直腸癌、肝癌等腫瘤均具有一定的抑制作用，這與其抑制腫瘤細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能、抑制腫瘤新生血管生成等密切相關(guān)，具有很大的開發(fā)潛力。同時(shí)，包含白術(shù)的傳統(tǒng)經(jīng)方在臨床的廣泛運(yùn)用取得了理想的療效，為腫瘤的治療提供新思路。