圍手術(shù)期患者腸道菌群失調(diào)相關(guān)因素及其與術(shù)后并發(fā)癥的關(guān)系研究進(jìn)展

何 艷，金孝岠

(皖南醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院麻醉科，安徽 蕪湖 241000)

腸道微生物組是指定植在腸道的所有微生物，包括細(xì)菌、古菌、真核生物、真菌和病毒等，被譽(yù)為機(jī)體的第二大基因庫。腸道菌群是目前研究最多、最深入的部分，腸道菌群與宿主相互影響、相互作用；腸道菌群組成結(jié)構(gòu)及多樣性受機(jī)體多種因素影響，與冠狀動(dòng)脈性心臟病、肥胖、癌癥、膿毒癥等多種疾病的發(fā)生發(fā)展有一定有關(guān)系[1-2]。圍手術(shù)期多種相關(guān)因素如術(shù)前焦慮、禁食禁飲、抗生素使用、胃腸道手術(shù)、麻醉藥物使用等均可導(dǎo)致腸道菌群的組成結(jié)構(gòu)及多樣性發(fā)生顯著改變，且與術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生密切相關(guān)，影響術(shù)后患者康復(fù)。本文就腸道菌群失調(diào)的圍手術(shù)期因素、腸道菌群的改變及其與術(shù)后相關(guān)并發(fā)癥之間的關(guān)系研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為圍手術(shù)期腸道菌群失調(diào)及術(shù)后并發(fā)癥的防治提供參考。

1 菌群失調(diào)的圍手術(shù)期相關(guān)因素

1.1 術(shù)前相關(guān)因素

1.1.1 生理環(huán)境因素研究證明，心理壓力(如焦慮、恐懼)、環(huán)境改變(如溫度、噪音、有毒物質(zhì))或生理應(yīng)激(如睡眠不足、營養(yǎng)不良)均可通過影響交感神經(jīng)系統(tǒng)下丘腦-垂體-腎上腺軸增加腸道通透性、誘發(fā)炎癥，從而導(dǎo)致腸道微生物群失調(diào)[3]；研究發(fā)現(xiàn)，這些術(shù)前生理環(huán)境因素的刺激可降低小鼠腸道菌群中乳酸菌的豐度[4]，即使是短暫的(2 h以內(nèi))應(yīng)激暴露(包括社交失敗導(dǎo)致的焦慮樣行為)也能引起菌群變化[5]。手術(shù)患者因?yàn)樵趪中g(shù)期常暴露于焦慮、恐懼、睡眠不足、飲食變化、體溫調(diào)節(jié)異常、噪音等各種應(yīng)激刺激中，所以這些術(shù)前生理環(huán)境因素可能最早對(duì)腸道菌群產(chǎn)生影響。

1.1.2 術(shù)前禁食禁食可以迅速改變腸道菌群的組成。有研究報(bào)道，犬的空腸菌群在長時(shí)間禁食后出現(xiàn)顯著變化，表現(xiàn)為β-變形桿菌和擬桿菌的豐富度下降[6]。DAVID等[7]研究發(fā)現(xiàn)，飲食結(jié)構(gòu)改變1 d后人體腸道微生物多樣性即會(huì)發(fā)生改變，以肉類為主的飲食可使腸道中耐膽汁微生物(阿利培斯、嗜鹽菌和擬桿菌等)明顯增加，而恢復(fù)正常飲食2 d后腸道微生物才能逐漸恢復(fù)。因此，縮短術(shù)前禁食時(shí)間可能會(huì)減少對(duì)腸道菌群的影響。

1.1.3 機(jī)械腸道準(zhǔn)備胃腸道手術(shù)前通常會(huì)采用灌腸的方式清除腸道內(nèi)的糞便和減少腸道內(nèi)的細(xì)菌總量，但該方法可誘導(dǎo)嚴(yán)重的腸道菌群紊亂，使雙歧桿菌和乳酸菌的豐度減少，大腸桿菌和葡萄球菌的豐度增加[8]。有研究報(bào)道，機(jī)械腸道準(zhǔn)備后，腸道內(nèi)的需氧細(xì)菌數(shù)量明顯下降，而如果將機(jī)械腸道準(zhǔn)備分為2、3次完成，對(duì)菌群的影響將會(huì)下降，腸道菌群恢復(fù)正常的時(shí)間也將縮短[9]。因此，胃腸道手術(shù)后應(yīng)注意患者腸道菌群失調(diào)的發(fā)生。

1.1.4 抗生素的使用術(shù)前抗生素使用對(duì)腸道菌群有顯著影響?？股卦谀c道不被或很少被吸收，在腸道內(nèi)濃度很高，可非選擇性地殺滅革蘭陰性桿菌和厭氧菌，使雙歧桿菌和乳桿菌等厭氧菌生長受到抑制，而大腸桿菌和腸球菌等需氧菌則明顯增加，雙歧桿菌/大腸桿菌比值明顯倒置。MCDONALD等[10]研究報(bào)道，危重癥患者入住重癥監(jiān)護(hù)室 3 d后，其腸道內(nèi)共生菌如柔嫩梭菌群等可顯著下降。李岷等[11]研究發(fā)現(xiàn)，連續(xù)使用大劑量的抗生素喂養(yǎng)小鼠5 d后，小鼠腸道菌群多樣性顯著下降，有益菌如擬普雷沃菌等豐度顯著下降，而致病菌如腸球菌屬、志賀埃希菌屬等相對(duì)豐度顯著升高，條件致病菌腸球菌成為優(yōu)勢菌；不同種類、不同劑量抗生素對(duì)腸道菌群產(chǎn)生的干擾不同，其中廣譜抗生素對(duì)腸道菌群的影響最為顯著。因此，圍手術(shù)期應(yīng)盡量避免不必要、大劑量、廣譜抗生素的使用，這也與目前圍手術(shù)期快速康復(fù)外科中抗生素的使用要求一致。

1.2 手術(shù)因素

1.2.1 結(jié)直腸手術(shù)有研究顯示，在大鼠模型中，結(jié)腸切除術(shù)使腸球菌、大腸桿菌和(或)志賀菌的豐度分別增加了500倍和200倍[12]，且這種改變可維持較長時(shí)間；小鼠行小腸切除術(shù)后腸道乳酸菌的增加和腸桿菌科的減少可以持續(xù)約90 d[13]；回腸造口術(shù)后可能由于腸管暴露于氧氣的原因使造口附近的菌群發(fā)生顯著改變，專性厭氧菌包括擬桿菌和梭狀芽胞桿菌的數(shù)量明顯減少，而兼性厭氧菌乳酸桿菌和腸桿菌科的數(shù)量明顯增加，在回腸造口回納后，腸道菌群的改變才得以恢復(fù)[14]；吳承堂等[15]研究發(fā)現(xiàn)，大腸癌患者術(shù)后大腸桿菌和腸球菌計(jì)數(shù)明顯增加，雙歧桿菌和乳桿菌計(jì)數(shù)明顯減少，雙歧桿菌/大腸桿菌比值倒置較術(shù)前更為顯著，且術(shù)后菌血癥發(fā)生率明顯增高。以上研究證實(shí)，胃腸道手術(shù)可對(duì)腸道菌群產(chǎn)生顯著而長時(shí)間的影響。

1.2.2 代謝性手術(shù)代謝性手術(shù)主要包括以袖狀胃切除術(shù)為代表的單純限制性手術(shù)及空腸Rouxen-Y胃旁路術(shù)(RYGB)。GAESSIER等[16]對(duì)RYGB術(shù)后3個(gè)月患者的糞便進(jìn)行測序后發(fā)現(xiàn)，RYGB術(shù)后患者腸道微生物在1個(gè)門、11個(gè)菌種、22個(gè)菌屬水平均出現(xiàn)了顯著變化，主要表現(xiàn)為變形菌門數(shù)量明顯增多，厚壁菌門和擬桿菌門數(shù)量明顯減少。PALLEJA等[17]研究發(fā)現(xiàn)，RYGB術(shù)后3個(gè)月的患者腸道內(nèi)大腸桿菌、肺炎克雷伯菌、阿克曼菌及普拉梭桿菌等細(xì)菌數(shù)量發(fā)生顯著改變，除普拉梭桿菌外其他細(xì)菌數(shù)量均明顯升高，且這種改變可維持至術(shù)后1 a甚至更久；另有研究對(duì)比了女性腹腔鏡袖狀胃切除術(shù)患者手術(shù)前后糞便腸道菌群的組成，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，術(shù)后梭桿菌門明顯增多，擬桿菌門/厚壁菌門比值顯著增加[18]。這些研究證實(shí)，代謝性手術(shù)可導(dǎo)致患者術(shù)后發(fā)生腸道菌群失調(diào)。

1.2.3 肝腎移植手術(shù)俞美紅等[19]研究發(fā)現(xiàn)，在大鼠動(dòng)物模型中，肝移植術(shù)后24 h即存在明顯的腸道菌群紊亂，表現(xiàn)為腸桿菌和腸球菌數(shù)量明顯增加，乳酸桿菌和雙歧桿菌數(shù)量下降。WU等[20]研究發(fā)現(xiàn)，肝移植患者術(shù)后雙歧桿菌、糞桿菌屬和乳酸桿菌等有益菌數(shù)量顯著降低，腸桿菌、腸球菌等潛在致病菌數(shù)量顯著增加，但這種腸道菌群的改變會(huì)隨著術(shù)后時(shí)間延長逐漸恢復(fù)。李鋼等[21]研究發(fā)現(xiàn)，腎移植患者手術(shù)前后腸道菌群發(fā)生明顯改變，表現(xiàn)為總體腸道菌群的多樣性下降，變形菌門如大腸埃希菌、肺炎鏈球菌、銅綠假單胞菌等相對(duì)豐度顯著升高，厚壁菌門相對(duì)豐度下降，多樣性較術(shù)前呈下降趨勢。以上研究說明，肝腎移植手術(shù)后患者的腸道菌群多樣性明顯降低。但目前關(guān)于其他移植類手術(shù)對(duì)腸道菌群影響的研究報(bào)道較少，有待進(jìn)一步的研究。

1.3 麻醉因素目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，揮發(fā)性麻醉藥物和阿片類藥物的使用可對(duì)腸道菌群產(chǎn)生一定的影響。使用異氟醚麻醉4 h后，小鼠腸道細(xì)菌的多樣性顯著降低，包括厚壁菌門細(xì)菌數(shù)量明顯減少[21-23]；研究發(fā)現(xiàn)，將馬禁食12 h并暴露于揮發(fā)性麻醉藥物異氟醚6 h后，其腸道菌群的中梭狀芽孢桿菌和立克次體的豐度顯著降低[24]。有研究證實(shí)，阿片類藥物的免疫抑制作用與其影響腸道菌群有一定關(guān)系[25]。有研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠盲腸直接注射綠膿桿菌的動(dòng)物模型中，阿片類藥物暴露可使腸道致病菌銅綠假單胞菌的毒力狀態(tài)增強(qiáng)，導(dǎo)致膿毒癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加及與膿毒癥相關(guān)的小鼠死亡率增加[26]。盡管麻醉藥物對(duì)腸道菌群影響的研究多限于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，但這些研究結(jié)果均提示圍手術(shù)期某些麻醉藥物的使用可能會(huì)影響患者的腸道菌群結(jié)構(gòu)組成。

2 菌群失調(diào)與術(shù)后并發(fā)癥

2.1 感染、膿毒癥腸道菌群穩(wěn)態(tài)、腸黏膜完整是維持正常腸道屏障功能的重要組成部分，也是抵御病原菌入侵的一道有力防線。腸道菌群紊亂后，雙歧桿菌和乳酸桿菌等有益菌群數(shù)量的減少以及腸黏膜完整性的破壞均可以使腸道屏障功能受損，增加了腸道內(nèi)細(xì)菌和內(nèi)毒素移位的風(fēng)險(xiǎn)，如移位至血液中或者傷口處可導(dǎo)致手術(shù)部位感染或者膿毒血癥甚至多器官功能衰竭。吳承堂等[15]研究發(fā)現(xiàn)，大腸癌術(shù)后患者腸道菌群結(jié)構(gòu)發(fā)生明顯改變，術(shù)后菌血癥發(fā)生率明顯增高；另有研究發(fā)現(xiàn)，早期在腸內(nèi)營養(yǎng)中添加含乳酸菌的益生菌能夠改善腸道菌群及腸道屏障功能，有效降低肝移植術(shù)后感染的發(fā)生[27]。因此，應(yīng)重視圍手術(shù)期腸道菌群失調(diào)的防治，以便降低術(shù)后患者發(fā)生感染和膿毒癥的風(fēng)險(xiǎn)。

2.2 圍手術(shù)期神經(jīng)認(rèn)知障礙研究發(fā)現(xiàn)，腸道和大腦可通過“腸-腦-軸”發(fā)生相互作用，腸道功能紊亂可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂，如認(rèn)知功能和(或)精神狀態(tài)改變(抑郁、焦慮等)[28-29]。ZHANG等[30]通過腹部手術(shù)建立小鼠術(shù)后譫妄模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，術(shù)后譫妄小鼠腸道菌群的多樣性顯著下降；同時(shí)該研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，偽無菌小鼠術(shù)后譫妄狀態(tài)加重，將未出現(xiàn)術(shù)后譫妄的小鼠糞菌移植至偽無菌小鼠腸道內(nèi)，偽無菌小鼠術(shù)后譫妄行為學(xué)得到顯著改善，提示腸道菌群的變化與術(shù)后譫妄有著密切的聯(lián)系。推測其機(jī)制可能是腸-腦軸通過激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)的小膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，促進(jìn)神經(jīng)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致術(shù)后認(rèn)知功能障礙。有研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群紊亂與小腸調(diào)節(jié)性T細(xì)胞百分比減少和輔助性T淋巴細(xì)胞1/輔助性T淋巴細(xì)胞2比例失調(diào)有關(guān)[31]；另有研究發(fā)現(xiàn)，半乳糖低聚糖對(duì)大鼠術(shù)后認(rèn)知功能障礙有一定的改善作用[32]。但未來針對(duì)改善腸道菌群的治療措施是否可用于治療術(shù)后神經(jīng)認(rèn)知障礙有待進(jìn)一步研究。

2.3 吻合口瘺腸道菌群與許多消化道手術(shù)術(shù)后并發(fā)癥相關(guān)，其中關(guān)于腸道菌群與術(shù)后吻合口瘺的研究相對(duì)較多。目前研究認(rèn)為，腸道菌群失調(diào)在吻合口瘺的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。VAN PRAAGH等[33]研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群的豐度降低會(huì)顯著增加吻合口瘺的發(fā)生率，而增加菌群的豐度和密度，尤其是產(chǎn)丁酸鹽的細(xì)菌，對(duì)腸管吻合口的愈合具有促進(jìn)作用；REISS等[34]研究發(fā)現(xiàn)，糞腸球菌可以加速吻合口周圍的膠原蛋白降解，并激活基質(zhì)金屬蛋白酶9，而基質(zhì)金屬蛋白酶9的激活與吻合口愈合不良有關(guān)；有學(xué)者從大鼠回盲部注射銅綠假單胞菌，并在腸道局部予以放射治療，結(jié)果顯示，銅綠假單胞菌在放射治療局部聚集，細(xì)菌毒性增加，吻合口瘺發(fā)生率明顯升高[35]。因此，對(duì)于胃腸道手術(shù)應(yīng)注意術(shù)后菌群失調(diào)的防治，以便降低吻合口瘺的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，促進(jìn)患者術(shù)后康復(fù)。

3 結(jié)語與展望

綜上所述，圍手術(shù)期多種因素可引起腸道菌群失調(diào)，菌群失調(diào)與各種術(shù)后并發(fā)癥有一定關(guān)系，因此，應(yīng)通過減小圍手術(shù)期的各種刺激、改善圍手術(shù)期的干預(yù)措施、使用調(diào)節(jié)腸道菌群的治療措施等手段，盡可能減少對(duì)腸道菌群的干擾，防止腸道菌群紊亂；圍手術(shù)期一些因素可對(duì)腸道菌群產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響，但這些影響因素是否與患者的遠(yuǎn)期預(yù)后有關(guān)以及其相互關(guān)系如何仍值得繼續(xù)探索。