乳腺癌輔助治療現(xiàn)狀與展望

劉德總，楊穎濤

(鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院乳腺外科，河南 鄭州 450052)

據(jù)我國統(tǒng)計(jì)的惡性腫瘤權(quán)威數(shù)據(jù)顯示，2015年中國乳腺癌發(fā)病率居女性惡性腫瘤首位，全國新發(fā)乳腺癌總數(shù)約為27.24萬例，占全球新增乳腺癌患者的13%，其中約26.86萬例女性乳腺癌和0.38萬例男性乳腺癌；全國新發(fā)乳腺癌患者中共有7.07萬例(6.95萬例女性患者和0.12萬例男性患者)死亡，占全球乳腺癌病死率的9.6%，我國城市地區(qū)乳腺癌的發(fā)病率和病死率高于農(nóng)村地區(qū)，我國東部沿海地區(qū)的發(fā)病率和病死率顯著高于全國其他地區(qū)[1]。2018年全球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明乳腺癌仍高居女性癌癥發(fā)病率的第1位[2]。

近年來，隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，乳腺癌的治療取得了較大進(jìn)步，新輔助(術(shù)前)治療因其具有使乳腺原發(fā)腫瘤及腋窩淋巴結(jié)降期、提高保乳率、預(yù)測藥物敏感性等優(yōu)勢，在臨床中的應(yīng)用日漸廣泛。隨著乳腺癌分子分型的出現(xiàn)，新輔助治療也從最初的新輔助化學(xué)治療轉(zhuǎn)變?yōu)樾螺o助化學(xué)治療、新輔助內(nèi)分泌治療及新輔助靶向治療綜合治療的模式，不僅達(dá)到了治療的目的，而且還提高了患者的生活質(zhì)量。而輔助(術(shù)后)治療也是乳腺癌全程治療不可或缺的一部分，包括化學(xué)治療、靶向治療、放射治療、內(nèi)分泌治療、免疫治療等，其作用主要是殺滅原發(fā)病灶切除后的殘余瘤細(xì)胞，預(yù)防乳腺癌的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。本研究以乳腺癌的不同分子分型為基礎(chǔ)，對乳腺癌新輔助治療及輔助治療的研究進(jìn)展、療效評估方式及當(dāng)下乳腺癌治療領(lǐng)域的熱點(diǎn)進(jìn)行綜述，旨在為乳腺癌的治療與研究提供思路。

1 乳腺癌術(shù)前新輔助治療

1.1 人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor-2,HER-2)陰性乳腺癌的術(shù)前新輔助化學(xué)治療首選治療方案為多柔比星+環(huán)磷酰胺序貫紫杉醇;其他治療方案有:多柔比星+環(huán)磷酰胺序貫多西他賽、多西他賽+多柔比星+環(huán)磷酰胺、多柔比星+多西他賽序貫長春瑞濱+卡鉑、表柔比星+多西他賽序貫長春瑞濱+卡鉑等。

EIERMANN等[3]研究發(fā)現(xiàn)，接受多柔比星+環(huán)磷酰胺序貫紫杉醇方案或紫杉醇+多柔比星+環(huán)磷酰胺方案治療的患者5 a無病生存率均為79.0%，5 a 總生存率分別為89.0%和88.0%，接受該2種治療方案患者的生存獲益相近，但接受序貫方案治療的患者血液系統(tǒng)3、4級(jí)不良事件發(fā)生率更低。VRIENS等[4]研究發(fā)現(xiàn)，與多西他賽+多柔比星+環(huán)磷酰胺方案相比較，多柔比星+環(huán)磷酰胺序貫紫杉醇方案可使患者的病理學(xué)完全緩解(pathological complete response，pCR)率提高9%，并可顯著提高患者5 a無病生存率；該研究還發(fā)現(xiàn)，激素受體(hormone receptor，HR)(包括雌激素受體和孕激素受體)陽性且HER-2陰性患者生存獲益更為顯著。

而鉑類(卡鉑)藥物對于攜帶乳腺癌易感基因(breast cancer susceptibility genes，BRCA)突變的乳腺癌患者有一定的臨床療效，鉑類藥物可損傷腫瘤細(xì)胞的DNA，進(jìn)而殺滅腫瘤細(xì)胞[5-6]。鉑類藥物在三陰性尤其是伴BRCA突變的乳腺癌患者中療效更好[5,7]。有研究表明，采用鉑類藥物進(jìn)行新輔助化學(xué)治療，可提高BRCA突變患者的pCR率，延長患者總生存時(shí)間[8-9]。有學(xué)者認(rèn)為，對已知攜帶BRCA突變患者行新輔助化學(xué)治療時(shí)，可優(yōu)先選擇紫杉醇聯(lián)合鉑類方案[10]。在進(jìn)行新輔助化學(xué)治療時(shí)至少需要6個(gè)治療周期,在新輔助化學(xué)治療第1個(gè)治療周期的最后1 d或第2個(gè)治療周期之前需進(jìn)行詳細(xì)的體格檢查，以了解患者對治療的反應(yīng)。

對于三陰性乳腺癌和Luminal型(腔面型)乳腺癌患者，若給予擬定的序貫新輔助化學(xué)治療方案(蒽環(huán)類藥物序貫紫杉類藥物)2～4個(gè)療程后達(dá)到pCR或部分緩解(partial remission，PR)，可按既定計(jì)劃序貫為后續(xù)的方案完成新輔助化學(xué)治療。

有研究報(bào)道，已完成術(shù)前新輔助化學(xué)治療而未達(dá)到pCR的三陰性乳腺癌患者，術(shù)后可給予6～8周期的卡培他濱治療[11]。對于接受新輔助化學(xué)治療2～4個(gè)療程后腫瘤增大、疾病進(jìn)展但仍可進(jìn)行手術(shù)的乳腺癌患者，可考慮盡早行手術(shù)治療。特別是Luminal 型乳腺癌患者，其對新輔助化學(xué)治療的敏感性較低，從更換新輔助化學(xué)治療方案中獲益的可能性較低，因此，推薦早期療效不佳的患者應(yīng)盡早予以手術(shù)治療[12]。

KARAGIANNIS等[13]和KEKLIKOGLOU等[14]研究發(fā)現(xiàn)，新輔助化學(xué)治療可能會(huì)促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移，尤其是新輔助化學(xué)治療效果欠佳的患者潛在轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)可能更高。因此，行新輔助化學(xué)治療2個(gè)療程后效果不佳者，應(yīng)及時(shí)調(diào)整治療策略，謹(jǐn)慎更換化學(xué)治療方案或盡早改行手術(shù)治療，以避免無效治療致腫瘤進(jìn)展。

1.2 HER-2陽性乳腺癌的術(shù)前新輔助化學(xué)治療及新輔助抗HER-2靶向治療首選治療方案為多柔比星+環(huán)磷酰胺序貫紫杉醇+曲妥珠單抗聯(lián)合或不聯(lián)合帕妥珠單抗及多西他賽+卡鉑+曲妥珠單抗聯(lián)合或不聯(lián)合帕妥珠單抗。其他治療方案有:多柔比星+環(huán)磷酰胺序貫多西他賽+曲妥珠單抗聯(lián)合或不聯(lián)合帕妥珠單抗;氟尿嘧啶+表柔比星+環(huán)磷酰胺序貫多西他賽+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗;多西他賽+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗序貫氟尿嘧啶+表柔比星+環(huán)磷酰胺;多西他賽+卡鉑序貫曲妥珠單抗等。

新輔助抗HER-2靶向治療的適應(yīng)人群為腫瘤組織學(xué)HER-2陽性，且腫瘤分期為Ⅱ～Ⅲ期(包括腫瘤較大有保乳需求、局部晚期和炎性乳腺癌患者)者。Ⅱ期及T3N1M0患者接受新輔助靶向治療的目的主要為降期、保乳,而對于Ⅲ期患者而言,新輔助靶向治療是標(biāo)準(zhǔn)治療方式[1]。

GIANNI等[15]研究發(fā)現(xiàn)，與單純化學(xué)治療相比，化學(xué)治療聯(lián)合曲妥珠單抗靶向治療能夠使患者pCR率提高19.0%，3 a無事件生存率提高 15.0%，因此，推薦曲妥珠單抗聯(lián)合化學(xué)治療作為HER-2陽性乳腺癌患者新輔助治療的初始方案，也可選擇曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+化學(xué)治療作為初始方案[15-17]，曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+化學(xué)治療方案能夠進(jìn)一步使患者的pCR 率提高16.8%～17.5%，5 a無進(jìn)展生存率提高 5.0%[16-18]。SLAMON等[19]研究發(fā)現(xiàn)，接受多柔比星+環(huán)磷酰胺序貫紫杉醇+靶向治療與多西他賽+卡鉑+靶向治療患者的長期生存預(yù)后差異明顯。

HER-2陽性乳腺癌患者接受新輔助化學(xué)治療期間經(jīng)過有效評估，患者如果為雌激素或孕激素受體陽性、HER-2 陽性的進(jìn)展期乳腺癌患者，可將曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+紫杉醇類方案作為一線治療的選擇;若接受曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+紫杉醇方案治療期間或之后發(fā)生疾病進(jìn)展的患者，推薦曲妥珠單抗-美坦辛藕聯(lián)物(ado-trastuzumab emtansine,T-DM1)+帕妥珠單抗作為二線治療的選擇，若接受該方案治療期間或之后疾病進(jìn)展，推薦三線及以上抗 HER-2 為基礎(chǔ)的靶向治療，包括拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱或其他化學(xué)治療、曲妥珠單抗+其他化學(xué)治療、拉帕替尼聯(lián)合曲妥珠單抗或內(nèi)分泌藥物治療，各方案之間無優(yōu)劣之分[20]。有研究發(fā)現(xiàn)，采用曲妥珠單抗+帕妥珠單抗方案或曲妥珠單抗+拉帕替尼方案未能顯著提高患者pCR率，但在曲妥珠單抗+化學(xué)治療基礎(chǔ)上加用拉帕替尼能夠使pCR率提高21.8%[18,21-23]。

1.3 HR陽性乳腺癌患者術(shù)前新輔助內(nèi)分泌治療內(nèi)分泌治療是HR陽性乳腺癌患者主要的治療方案,有60%以上的乳腺癌患者為HR陽性乳腺癌[24]。新輔助內(nèi)分泌治療的適宜人群為：HR強(qiáng)陽性(如雌激素受體陽性率≥50%)且有并發(fā)癥、對化學(xué)治療不耐受、無法手術(shù)或低風(fēng)險(xiǎn)的Luminal(Ki-67低，Oncotype DX低評分)型患者。SEMIGLAZOV等[25]進(jìn)行的一項(xiàng)Ⅱ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)入組了239例雌激素或孕激素受體陽性的絕經(jīng)后乳腺癌患者，其中118例患者接受術(shù)前4個(gè)療程的多柔比星+紫杉醇方案化學(xué)治療，其余患者接受依西美坦或阿那曲唑治療3個(gè)月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，2組患者的臨床緩解率 (clinical remission rate，cRR)、超聲緩解率、磁共振緩解率及pCR率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；接受依西美坦或阿那曲唑治療組患者行保乳手術(shù)的比例高于多柔比星+紫杉醇方案化學(xué)治療組(33%vs.24%)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.058)。

新輔助內(nèi)分泌治療的藥物有絕經(jīng)后患者的內(nèi)分泌治療藥物和絕經(jīng)前患者的內(nèi)分泌治療藥物[1]。絕經(jīng)后患者的內(nèi)分泌治療藥物主要有非甾體類芳香化酶抑制劑(阿那曲唑、來曲唑)、甾體類芳香化酶抑制劑(依西美坦)、雌激素受體下調(diào)劑(氟維司群)、雌素受體調(diào)節(jié)劑(他莫昔芬和托瑞米芬)及孕酮類(甲地孕酮、甲羥孕酮)。對于絕經(jīng)前的乳腺癌患者，不推薦采用術(shù)前內(nèi)分泌治療。如果絕經(jīng)前患者進(jìn)行新輔助內(nèi)分泌治療，應(yīng)選擇卵巢功能抑制劑+芳香化酶抑制劑。

ELLIS等[26]以324例已絕經(jīng)的雌激素和 (或 )孕激素受體陽性局部晚期乳腺癌患者(不適合保乳術(shù) )為研究對象，分別給予4個(gè)月的來曲唑或他莫昔芬新輔助內(nèi)分泌治療，結(jié)果顯示，采用來曲唑治療的患者緩解率及保乳率均優(yōu)于采用他莫昔芳治療的患者。ELLIS等[27]將374例雌激素受體陽性的絕經(jīng)后乳腺癌患者分為3組，比較不同芳香化酶抑制劑類藥物在新輔助內(nèi)分泌治療中的療效，其中124例患者接受術(shù)前依西美坦治療、127例患者接受術(shù)前阿那曲唑治療、123例患者接受來曲唑治療，共治療16周，結(jié)果顯示，采用該3種藥物治療患者的cRR分別為62.9%、69.1%和74.8%;3組患者的新輔助內(nèi)分泌治療預(yù)后指數(shù)和Ki-67陽性率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對芳香化酶抑制劑不耐受的患者(如出現(xiàn)過敏、嚴(yán)重骨相關(guān)不良反應(yīng)等)可選擇他莫昔芬進(jìn)行治療。

行新輔助內(nèi)分泌治療的患者在治療期間應(yīng)每2個(gè)月評估1次療效，常用的評價(jià)指標(biāo)為cRR，包括pCR率和保乳率等。新輔助內(nèi)分泌治療的 pCR 率較低，僅為 3.0%～10.0%，部分緩解率可達(dá)60.0%[28]。有研究指出，新輔助內(nèi)分泌治療是根據(jù)療效、并發(fā)癥、不良反應(yīng)綜合評估進(jìn)行的個(gè)體化治療，多數(shù)專家建議治療應(yīng)持續(xù)4～6個(gè)月或至治療反應(yīng)最大化[29]。若臨床療效不明確，可在治療2～4 周后進(jìn)行穿刺活檢，監(jiān)測 Ki-67陽性率，若 Ki-67陽性率>10.0%，建議更改治療方案或轉(zhuǎn)為化學(xué)治療[30]。

2 乳腺癌術(shù)后輔助治療

不同分子分型的乳腺癌患者術(shù)后進(jìn)行輔助治療的藥物也不同。多數(shù)Luminal A型患者僅需內(nèi)分泌治療；Luminal B型HER-2陰性患者推薦全部接受內(nèi)分泌治療，多數(shù)需要加用化學(xué)治療；Luminal B型HER-2陽性患者推薦采用化學(xué)治療+抗HER-2治療聯(lián)合內(nèi)分泌治療方案；HER-2陽性非Luminal型患者推薦接受化學(xué)治療聯(lián)合抗HER-2治療；三陰性乳腺癌導(dǎo)管內(nèi)癌患者推薦給予化學(xué)治療；對于特殊類型的乳腺癌，如果是內(nèi)分泌反應(yīng)型(篩狀癌、小管癌和黏液腺癌)推薦給予內(nèi)分泌治療，如果是內(nèi)分泌治療無反應(yīng)型(頂漿分泌、髓樣癌、腺樣囊性癌和化生性癌)建議只接受化學(xué)治療[1]。

2.1 輔助化學(xué)治療乳腺癌輔助化學(xué)治療的適應(yīng)人群為:(1)腫瘤直徑>2 cm；(2)腋窩淋巴結(jié)陽性；(3)三陰性乳腺癌；(4)HER-2 陽性乳腺癌；(5)組織學(xué)分級(jí)為 3 級(jí)。以上指標(biāo)并非輔助化學(xué)治療的絕對適應(yīng)證，輔助化學(xué)治療的適應(yīng)證應(yīng)綜合考慮腫瘤的臨床病理學(xué)特征、患者生理?xiàng)l件和基礎(chǔ)疾患以及化學(xué)治療可能的獲益與由此帶來的不良反應(yīng)等決定[31]。

乳腺癌輔助化學(xué)治療常用的方案有環(huán)磷酰胺+多柔比星+氟尿嘧啶、多柔比星或表柔比星+環(huán)磷酰胺及氟尿嘧啶+表柔比星+環(huán)磷酰胺。有研究表明，對復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相對較高(腋窩淋巴結(jié)陽性數(shù)≥4個(gè)、淋巴結(jié)1～3個(gè)陽性并伴有其他復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、三陰性乳腺癌)的患者可采用多柔比星+環(huán)磷酰胺序貫多西他賽治療[32]。對蒽環(huán)類藥物不耐受或有禁忌證者，可選用多西他賽+環(huán)磷酰胺方案或環(huán)磷酰胺+甲氨蝶呤+氟尿嘧啶方案。SAMUEL等[33]研究發(fā)現(xiàn)，與多柔比星+環(huán)磷酰胺方案治療4周的效果相比，氟尿嘧啶+表柔比星+環(huán)磷酰胺方案治療6周并未使治療效果得到提高，證明了蒽環(huán)類藥物用于術(shù)后輔助化學(xué)治療的優(yōu)勢。有研究表明，在化學(xué)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合他莫昔芬可以增加乳腺癌患者的治愈率，若在化學(xué)治療基礎(chǔ)上給予4個(gè)療程(12～16周)的紫杉醇治療可顯著改善乳腺癌患者的生存率[34]，但需要更多的研究加以證實(shí)。

2.2 輔助內(nèi)分泌治療與延長治療乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療的適應(yīng)人群為雌激素和(或)孕激素受體陽性的浸潤性乳腺癌和部分原位癌患者。絕經(jīng)前和絕經(jīng)后女性雌激素生成的途徑不同，因此，絕經(jīng)前乳腺癌患者和絕經(jīng)后乳腺癌患者在治療時(shí)使用的藥物不同。絕經(jīng)前的乳腺癌患者，雌激素主要來源于卵巢，優(yōu)先選擇抗雌激素藥物來抑制卵巢產(chǎn)生雌激素。絕經(jīng)后女性主要通過體內(nèi)的脂肪、肌肉、肝臟等分泌雄激素，經(jīng)芳香化酶的作用轉(zhuǎn)化為雌激素。因此，絕經(jīng)后乳腺癌患者首選芳香化酶抑制劑來阻斷雄激素向雌激素的轉(zhuǎn)化，從而下調(diào)體內(nèi)雌激素水平。

PAN等[35]對88項(xiàng)臨床試驗(yàn)(共納入62 923例雌激素受體陽性的乳腺癌患者)的結(jié)果進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果顯示，患者完成內(nèi)分泌治療后的5～20 a，乳腺癌復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)持續(xù)存在，即使為T1/T2期的早期乳腺癌患者，5～20 a復(fù)發(fā)率仍可達(dá)22%～52%。

關(guān)于HR陽性乳腺癌患者接受延長內(nèi)分泌治療是否會(huì)獲益已有相關(guān)研究，但需要接受多長時(shí)間的延長治療有待進(jìn)一步探討。LEMIEUX等[36]將已接受他莫昔芬治療3～5 a后再使用芳香化酶抑制劑治療5 a的患者分為2組，其中一組繼續(xù)接受5 a的芳香化酶抑制劑治療,另一組接受5 a的安慰劑治療，結(jié)果顯示，繼續(xù)接受5 a芳香化酶抑制劑治療組患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)低于安慰劑組。HELLEMOND等[37]將接受芳香化酶抑制劑治療5 a后的患者或先使用他莫昔芬治療2.5 a后再換用芳香化酶抑制劑治療2.5 a的患者分為2組，一組繼續(xù)接受芳香化酶抑制劑治療5 a,另一組接受安慰劑治療5 a，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，繼續(xù)接受芳香化酶抑制劑治療5 a組患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)低于安慰劑組，該研究為HR陽性乳腺癌患者是否需要進(jìn)行延長治療提供了證據(jù)。BLOK等[38]和GNANT等[39]將完成了5 a輔助內(nèi)分泌治療的患者(含接受芳香化酶抑制劑治療5 a)分為2組，一組繼續(xù)接受芳香化酶抑制劑治療5 a，另一組繼續(xù)接受芳香化酶抑制劑治療2.0～2.5 a,2組患者的無病生存期均未見延長。但BLOK等[38]的另外一個(gè)研究結(jié)果顯示，完成5 a輔助內(nèi)分泌治療后繼續(xù)接受5 a芳香化酶抑制劑治療可減少對側(cè)乳腺發(fā)生原發(fā)性乳腺癌的概率。

目前無關(guān)于絕經(jīng)后乳腺癌患者接受5 a芳香化酶抑制劑治療后繼續(xù)接受5 a 他莫昔芬或芳香化酶抑制劑治療的隨機(jī)對照研究,但接受他莫昔芬治療5 a后換用芳香化酶抑制劑繼續(xù)治療5 a可使患者獲益,因此，對需要延長治療但無法繼續(xù)耐受芳香化酶抑制劑治療的患者可考慮更換為他莫昔芬治療5 a。初始治療已滿5 a且耐受性良好的患者，符合以下條件之一可考慮延長內(nèi)分泌治療[31]：(1)淋巴結(jié)陽性；(2)低分化；(3)診斷時(shí)年齡<35歲;(4)Ki-67高表達(dá)；(5)腫瘤直徑>2 cm。

延長芳香化酶抑制劑治療的主要獲益是預(yù)防乳腺癌復(fù)發(fā)或?qū)?cè)乳腺發(fā)生癌變。乳腺癌內(nèi)分泌治療周期較長,采取強(qiáng)化內(nèi)分泌治療策略和延長策略勢必會(huì)進(jìn)一步影響患者依從性?？梢詮囊韵聨追矫鎭硖岣呷橄侔┗颊邇?nèi)分泌治療的依從性：(1)及時(shí)對患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)進(jìn)行專業(yè)指導(dǎo)和處理，如血脂的管理、心血管事件、骨關(guān)節(jié)不良反應(yīng)等;(2)加大疾病相關(guān)信息普及與臨床診療溝通力度，讓患者了解更多關(guān)于內(nèi)分泌治療的相關(guān)知識(shí)，提高患者對疾病風(fēng)險(xiǎn)和輔助內(nèi)分泌治療獲益的認(rèn)識(shí)和理解,提高患者服藥的信心；(3)醫(yī)師應(yīng)主動(dòng)詢問患者存在的顧慮,進(jìn)行心理疏導(dǎo)，必要時(shí)可進(jìn)行心理咨詢。

2.3 輔助抗HER-2靶向治療乳腺癌患者中HER-2 過表達(dá)者占20%～30%， HER-2過表達(dá)提示患者預(yù)后不良。該類型乳腺癌侵襲性強(qiáng)，易轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)，化學(xué)治療緩解期短，預(yù)后較差。輔助抗HER-2靶向治療的適應(yīng)證為原發(fā)浸潤灶>1 cm的HER-2陽性乳腺癌和原發(fā)浸潤灶0.6～1.0 cm的HER-2陽性、淋巴結(jié)陰性乳腺癌患者及腫瘤更小但腋窩淋巴結(jié)有微轉(zhuǎn)移的患者。

乳腺癌輔助靶向治療的方案有多柔比星+環(huán)磷酰胺序貫紫杉醇+曲妥珠單抗、多西他賽+環(huán)磷酰胺+曲妥珠單抗、多柔比星+環(huán)磷酰胺序貫多西他賽+曲妥珠單抗及紫杉醇+曲妥珠單抗。

中國臨床腫瘤專家共識(shí)[40]和GALLEN國際共識(shí)[41]中認(rèn)為：為期1 a的曲妥珠單抗輔助治療依然是早期 HER-2 陽性乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。CAMERON等[42]于2017年報(bào)道了隨訪11 a的研究結(jié)果，該研究將5 102例HER-2 陽性乳腺癌患者隨機(jī)分為3組，觀察組給予不含曲妥珠單抗的方案治療，1 a 組患者接受為期1 a的曲妥珠單抗治療，2 a組患者接受為期2 a的曲妥珠單抗治療，結(jié)果顯示，曲妥珠單抗輔助治療2 a患者的療效并不優(yōu)于治療1 a的患者，且 2 a組和1 a組患者的10 a無病生存率均為69%；與觀察組相比，2 a組和1 a組患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)均顯著降低。在HR陽性隊(duì)列中，1 a組患者10 a 無病生存率為72%，而在HR陰性隊(duì)列中，1 a組患者10 a無病生存率為67%；1 a組中，淋巴結(jié)無轉(zhuǎn)移、轉(zhuǎn)移1～3個(gè)和轉(zhuǎn)移≥4個(gè)患者的10 a 無病生存率分別為80%、75%和 55%；證實(shí)HR陰性和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是HER-2陽性乳腺癌的兩大不良預(yù)后因素。

VON-MINCKWITZ等[43]進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、多中心、多國、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)選擇了4 805例HER2陽性、淋巴結(jié)陽性和HER-2陽性、淋巴結(jié)陰性但腫瘤直徑>1 cm的早期乳腺癌患者為研究對象，患者在完成標(biāo)準(zhǔn)輔助化學(xué)治療聯(lián)合1 a曲妥珠單抗治療的基礎(chǔ)上接受帕妥珠單抗(帕妥珠單抗組2 400例)或安慰劑(安慰劑組2 405例)治療，該研究的主要終點(diǎn)指標(biāo)為無侵襲性疾病生存率 (invasive-disease-free survival，iDFS)；結(jié)果顯示，帕妥珠單抗組患者的3 a iDFS(94.1%)高于安慰劑組(93.2%)，侵襲性疾病事件的危險(xiǎn)比為0.81(95%可信區(qū)間為0.66～1.00，P=0.045)；亞組分析發(fā)現(xiàn)，在淋巴結(jié)陽性患者中，帕妥珠單抗組患者3 a iDFS(92.0%)高于安慰劑組(90.2%)；在HR陰性患者中，聯(lián)合治療雖然提高了1.6%的3 a iDFS(帕妥珠單抗組92.8%和安慰劑組91.2%)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；在淋巴結(jié)陰性患者中，帕妥珠單抗組和安慰劑組患者的3 a iDFS分別為97.5%、98.4%，2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。毒副作用方面，抗HER-2雙靶向治療并未增加患者心臟毒性。從該研究可以看出，對于伴有高危因素(淋巴結(jié)陽性、HR陰性)的HER-2 陽性早期乳腺癌患者，曲妥珠單抗與帕妥珠單抗聯(lián)合的雙靶向治療可以進(jìn)一步降低術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

一項(xiàng)全球多中心、隨機(jī)、對照、雙盲的3期臨床試驗(yàn)選擇2 840例Ⅰ～Ⅲ期的HER-2陽性乳腺癌患者為研究對象，患者在行乳腺癌根治術(shù)并完成術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)曲妥珠單抗輔助治療后被隨機(jī)分為2組，分別接受來那替尼和安慰劑治療，該課題組2016年報(bào)道的隨訪2 a的結(jié)果顯示，來那替尼治療組和安慰劑組的 iDFS分別為93.9%、91.6%，來那替尼治療組患者的iDFS高于安慰劑組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[44]。該課題組于2017報(bào)道的5 a隨訪結(jié)果顯示，來那替尼組和安慰劑組患者的iDFS分別為90.2%、87.7%，來那替尼治療組患者的iDFS高于安慰劑組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[45]。該研究證實(shí)，接受曲妥珠單抗輔助治療后繼續(xù)接受來那替尼治療1 a，可提高患者的iDFS，降低乳腺癌的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

SLAMON等[46-47]將3 222例HER-2陽性早期乳腺癌患者隨機(jī)分為3組，一組患者(1 073例)接受多柔比星+環(huán)磷酰胺序貫多西他賽方案治療，另一組患者(1 074例)接受多柔比星+環(huán)磷酰胺序貫多西他賽+曲妥珠單抗治療，第3組患者(1 075例)接受多西他賽+卡鉑+曲妥珠單抗聯(lián)合治療，本研究的主要終點(diǎn)指標(biāo)為無病生存率，次要終點(diǎn)指標(biāo)為總體生存率和毒副作用。2011年該課題組發(fā)表了隨訪 5 a的結(jié)果，結(jié)果顯示，多柔比星+環(huán)磷酰胺序貫多西他賽+曲妥珠單抗組和多西他賽+卡鉑+曲妥珠單抗組患者5 a無病生存率分別為84%、81%，總體生存率分別為92%、91%，2組患者的 5 a無病生存率和總體生存率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；毒副作用方面，多西他賽+卡鉑+曲妥珠單抗組患者心功能不全發(fā)生率顯著低于多柔比星+環(huán)磷酰胺序貫多西他賽+曲妥珠單抗組。2015年該課題組報(bào)道的10 a隨訪結(jié)果顯示，多柔比星+環(huán)磷酰胺序貫多西他賽+曲妥珠單抗組和多西他賽+卡鉑+曲妥珠單抗組患者10 a無病生存率分別為74.6%、73.0%，2組患者10 a無病生存率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該研究表明，HER-2陽性早期乳腺癌輔助治療方案中除去蒽環(huán)類藥物后，患者的生存期無明顯改變，但心臟毒性顯著降低，提示包含曲妥珠單抗而不含蒽環(huán)類藥物的輔助治療方案可作為心臟風(fēng)險(xiǎn)較高患者的一種選擇。

總之，抗HER-2 雙靶向治療已成為HER-2陽性乳腺癌患者的主要治療方式，貫穿在新輔助治療、輔助治療和晚期治療的所有環(huán)節(jié)，但是如何優(yōu)化選擇順序以及組合方案是臨床醫(yī)生和科研工作者日后的重點(diǎn)研究方向，逐步做到抗HER-2治療領(lǐng)域的個(gè)體化“精準(zhǔn)施治”。

2.4 放射治療保乳手術(shù)后推薦行放射治療的患者：(1)腋窩淋巴結(jié)陰性患者，推薦行全乳放射治療和瘤床加量治療，二級(jí)推薦全乳大分割放射治療，或部分乳腺短程照射；年齡≥70歲的老年性、分期TIN0M0、激素受體陽性、HER-2陰性、接受新輔助內(nèi)分泌治療的乳腺癌患者可以不進(jìn)行放射治療。(2)腋窩淋巴結(jié)陽性且已行腋窩淋巴結(jié)清掃的患者建議行全乳放射治療加瘤床加量+/-區(qū)域淋巴結(jié)放射治療。(3)前哨腋窩淋巴結(jié)活檢陽性未行腋窩淋巴結(jié)清掃的患者建議行全乳放射治療加瘤床加量放射治療。

行乳房切除術(shù)后推薦行放射治療的患者：T3～T4期行腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)后的患者或任何T期、行腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)后腋窩淋巴結(jié)陽性的患者建議行胸壁加區(qū)域淋巴結(jié)放射治療；前哨腋窩淋巴結(jié)活檢陽性未行腋窩淋巴結(jié)清掃的患者建議腋窩淋巴結(jié)清掃后行胸壁加區(qū)域淋巴結(jié)放射治療，或根據(jù)腋窩淋巴結(jié)清掃后病理結(jié)果調(diào)整治療方案[1,31,48]。

乳腺癌的放射治療多用于根治術(shù)前或手術(shù)后作為輔助治療，以及晚期乳腺癌的姑息性治療。臨床研究證實(shí)，對接受保乳手術(shù)的早期乳腺癌患者進(jìn)行術(shù)后放射治療可顯著提高其療效，降低患者的復(fù)發(fā)率[49]。師弘等[50]進(jìn)行的一項(xiàng)臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)納入了100例新輔助化學(xué)治療后降期行改良根治術(shù)的乳腺癌患者，并隨機(jī)將患者分為2組，一組接受術(shù)后放射治療，另一組作為對照未接受放射治療，結(jié)果表明，2組患者1 a生存率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但接受放射治療組患者2、3 a生存率顯著高于未接受放射治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；接受放射治療組患者在軀體領(lǐng)域、角色領(lǐng)域與情感領(lǐng)域的評分均顯著高于未接受放射治療組。劉衛(wèi)芳[51]進(jìn)行的一項(xiàng)臨床隨機(jī)對照研究納入了130例接受保乳手術(shù)的早期單發(fā)乳腺癌患者，將患者分為對照組(n=65)和觀察組(n=65),術(shù)后2組患者均進(jìn)行 6 個(gè)周期的化學(xué)治療,在化學(xué)治療結(jié)束 3 周后進(jìn)行放射治療；對照組患者行常規(guī)的分割放射治療，其全乳計(jì)劃靶區(qū)為 50 Gy/25 f，共放射治療6 周；觀察組患者進(jìn)行大分割放射治療，共治療26 d。治療結(jié)束后的 2 a內(nèi)，每隔3個(gè)月對患者進(jìn)行1次隨訪；治療結(jié)束后的第2～5年，每隔半年對患者進(jìn)行1 次隨訪。該研究結(jié)果顯示，放療期間，2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明對接受保乳手術(shù)的早期乳腺癌患者進(jìn)行術(shù)后大分割放射治療的安全性較高；且觀察組患者乳房美容效果的優(yōu)良率高于對照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

放射治療是目前公認(rèn)的能夠控制乳腺癌轉(zhuǎn)移和提高乳腺癌患者生存率的有效治療手段，術(shù)前放射治療與術(shù)后放射治療效果的對比、術(shù)前放射治療方式的選擇、哪種治療順序和方式能夠最大程度地降低腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的可能性，并提高總體生存率，仍需要更多的研究提供依據(jù)。

3 三陰性乳腺癌的術(shù)后輔助治療

3.1 化學(xué)治療治療三陰性乳腺癌的化學(xué)治療藥物主要有：(1)蒽環(huán)類藥物。該類藥物以破壞DNA的穩(wěn)定性來發(fā)揮抗腫瘤作用。目前臨床上針對三陰性乳腺癌的新輔助化學(xué)治療方案主要是以蒽環(huán)類和紫杉醇類藥物為基礎(chǔ)[52-53]。(2)紫杉醇類藥物。該類藥物通過促進(jìn)微管蛋白聚合、抑制微管蛋白解聚、抑制細(xì)胞有絲分裂來抑制和殺傷腫瘤細(xì)胞。有研究顯示，接受紫杉醇和蒽環(huán)類藥物進(jìn)行新輔助化學(xué)治療的三陰性乳腺癌患者中，白蛋白結(jié)合型紫杉醇組患者達(dá)到pCR的人數(shù)顯著多于溶劑型紫杉醇組[54]。(3)鉑類藥物。該類藥物可抑制癌細(xì)胞DNA 的復(fù)制過程。Ⅱ 期臨床試驗(yàn) GeparSixto的數(shù)據(jù)表明，在新輔助化學(xué)治療蒽環(huán)類+紫杉類和貝伐單抗組合中添加卡鉑可使三陰性乳腺癌患者的pCR人數(shù)從58例(37%) 增加至84例(53%)[55]。CALGB40603 試驗(yàn)同樣證明了卡鉑的療效，接受紫杉醇+多柔比星和環(huán)磷酰胺化療方案組pCR為46%，加入卡鉑組pCR上升至60%[56]。(4)卡培他濱。卡培他濱是一種新型的氟尿嘧啶類抗腫瘤藥物，該藥通過阻止腫瘤組織DNA的合成及促進(jìn)RNA和蛋白質(zhì)的合成過程起到抗腫瘤作用。由復(fù)旦大學(xué)腫瘤醫(yī)院邵志敏教授主持的 CBCSG 010 臨床試驗(yàn)共選擇 585 例早期三陰性乳腺癌患者,患者在接受蒽環(huán)類和紫杉醇類藥物的基礎(chǔ)上聯(lián)合卡培他濱,結(jié)果顯示，藥物的安全性及患者的耐受性均較好；同時(shí),與蒽環(huán)類序貫紫杉醇治療組相比,聯(lián)合卡培他濱組患者的無病生存率及總生存率均無明顯改善,但無復(fù)發(fā)生存率卻顯著提高[57]。

3.2 放射治療ABDULKARIM等[58]對768例早期三陰性乳腺癌患者采用不同的治療方法，并隨訪7.2 a，結(jié)果顯示，保乳手術(shù)聯(lián)合放射治療、不行輔助放射治療的改良根治術(shù)和行輔助放射治療的改良根治術(shù)患者的5 a無復(fù)發(fā)生存率分別為 94%、85%和87%，說明術(shù)后聯(lián)合放射治療能最大程度地降低三陰性乳腺癌患者局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，該研究強(qiáng)調(diào)了放射治療在三陰性乳腺癌治療中的地位。

3.3 內(nèi)分泌治療ASANO 等[59]對1 036例浸潤性乳腺癌患者的雄激素受體進(jìn)行檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，三陰性乳腺癌患者中雄激素受體表達(dá)陽性者占 29.5%，與 MCGHAN 等[60]的報(bào)道較一致。QI等[61]對980例不同分子亞型乳腺癌患者雄激素受體的表達(dá)進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，約50%的三陰性乳腺癌患者雄激素受體表達(dá)為陽性。恩雜魯胺是一種抗雄激素藥物，在腫瘤細(xì)胞表達(dá)雄激素受體的三陰性乳腺癌晚期女性患者的治療上發(fā)揮相應(yīng)作用[62]。TRAINA等[63]選擇118例腫瘤細(xì)胞表達(dá)雄激素受體的三陰性乳腺癌女性患者作為研究對象，患者接受恩雜魯胺(160 mg)治療，每日1次，直到疾病進(jìn)展。該研究中可評估的亞組為雄激素受體表達(dá)≥10%的患者，該研究的主要終點(diǎn)指標(biāo)為治療第16周時(shí)的臨床獲益(患者達(dá)到pCR或PR或疾病穩(wěn)定)率，次要終點(diǎn)指標(biāo)為治療24周時(shí)的臨床獲益率、無進(jìn)展生存期。該研究結(jié)果顯示，78例患者符合可評估亞組的標(biāo)準(zhǔn)，其中26例(33%,95%可信區(qū)間：23%～45%)患者16周時(shí)達(dá)到臨床獲益，22 例(28%，95%可信區(qū)間：19%～39%)患者24周時(shí)達(dá)到臨床獲益；78例患者的中位無進(jìn)展生存期為3.3個(gè)月(95% 可信區(qū)間：1.9 ～4.1個(gè)月)，中位總生存時(shí)間為17.6個(gè)月。隨訪18個(gè)月后78例患者的中位總生存時(shí)間為16.5個(gè)月(95%可信區(qū)間：12.7～ 20.0個(gè)月)，該研究表明，三陰性乳腺癌患者可從抗雄激素治療上獲益。

3.4 靶向治療與靶向治療有關(guān)的已知通路及藥物主要包括受體酪氨酸激酶信號(hào)通路、一氧化氮合成酶抑制劑、表皮生長因子受體及其抑制劑、絲裂原活化蛋白激酶/細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶信號(hào)通路、磷脂酰肌醇3-激酶/蘇氨酸激酶/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白信號(hào)通路、DNA損傷應(yīng)答機(jī)制相關(guān)信號(hào)通路及酪氨酸激酶/信號(hào)傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活子信號(hào)通路。BASELGA等[64]進(jìn)行的Ⅱ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)中115例三陰性乳腺癌患者接受順鉑+西妥昔單抗治療，58例三陰性乳腺癌患者接受單用順鉑治療，結(jié)果顯示，順鉑+西妥昔單抗組患者的客觀緩解率為20%，單用順鉑組患者的客觀緩解率為10%，2組患者的客觀緩解率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；與單用順鉑組相比，順鉑+西妥昔單抗組患者的無病生存期更長。SIKOV等[56]研究顯示，接受紫杉醇、多柔比星和環(huán)磷酰胺進(jìn)行新輔助化學(xué)治療的三陰性乳腺癌患者的pCR為48%，而在此方案中加入VEGFR-TKI貝伐珠單抗進(jìn)行治療的患者的pCR則達(dá)到了59%。

3.5 免疫學(xué)治療腫瘤免疫學(xué)治療是通過激發(fā)或調(diào)動(dòng)機(jī)體的免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)腫瘤微環(huán)境抗腫瘤免疫力，從而控制和殺傷腫瘤細(xì)胞，其具有特異性高、對機(jī)體正常組織損傷小、可激發(fā)患者產(chǎn)生免疫記憶等優(yōu)勢，因此，有望成為繼手術(shù)治療、化學(xué)治療、放射治療及分子靶向治療后腫瘤治療領(lǐng)域的一種新的方法。免疫治療主要包括嵌合抗原受體T細(xì)胞療法治療和細(xì)胞因子誘導(dǎo)殺傷細(xì)胞治療[65]。Pembrolizumab是一種與免疫檢查點(diǎn)程序性死亡蛋白1(programmed death protein 1， PD-1)結(jié)合的人源化單克隆抗體,而 Nivolumab是抗PD-1的全人源單抗，二者均可與PD-1結(jié)合，阻止其與腫瘤細(xì)胞表面的程序性死亡蛋白受體1(programmed death proteinli gand 1，PD-L1)之間相互作用,發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。KEYNOTE-012[66]是一項(xiàng)多中心、非隨機(jī)Ⅰb期臨床試驗(yàn)，該研究采用Pembrolizumab(10 mg·kg-1、每2周靜脈給藥1次)治療包括晚期三陰性乳腺癌在內(nèi)的PD-L1陽性惡性腫瘤患者，并對111例三陰性乳腺癌患者的PD-L1表達(dá)情況進(jìn)行檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，58.6%的三陰性乳腺癌患者PD-L1陽性；其中32例PD-L1陽性患者被納入評估Pembrolizumab治療后的安全性和抗腫瘤活性研究中，結(jié)果顯示，Pembrolizumab對三陰性乳腺癌患者的毒性較輕，與其他腫瘤隊(duì)列中觀察到的毒性(如關(guān)節(jié)痛、疲勞、肌肉痛和惡心)相似；在納入評估抗腫瘤活性的27例患者中，患者的總反應(yīng)率為18.5%，中位反應(yīng)時(shí)間為17.9周(7.3～32.4周)。2期臨床試驗(yàn)KEYNOTE-086[67]繼續(xù)評估了以單藥 Pembrolizumab作為晚期三陰性乳腺癌患者的二線或二線后治療方案的有效性和安全性，對105例PD-L1陽性患者進(jìn)行了評估，結(jié)果顯示，Pembrolizumab單藥治療在既往經(jīng)歷過其他治療的晚期三陰性乳腺癌患者中顯示出了抗腫瘤活性，雖然約5.3%患者的總反應(yīng)率低于單藥化學(xué)治療，但Pembrolizumab避免了常規(guī)的化學(xué)治療藥物的毒性，且反應(yīng)持久；約75.0%應(yīng)答者的應(yīng)答持續(xù)時(shí)間≥6個(gè)月，62.5%應(yīng)答者的應(yīng)答持續(xù)時(shí)間≥12個(gè)月；PD-L1陽性人群的疾病控制率為9.5%，PD-L1陰性人群的疾病控制率為4.7%。以上研究結(jié)果提示，PD-1及PD-L1抗體阻斷劑有望成為治療三陰性乳腺癌的新藥物。

3.6 其他中醫(yī)藥治療談?wù)饢|等[68]將61例行根治術(shù)后的三陰性乳腺癌患者隨機(jī)分為對照組(n=30)和試驗(yàn)組(n=31)，對照組患者采用常規(guī)乳腺癌化學(xué)治療方案進(jìn)行治療，試驗(yàn)組患者在對照組治療基礎(chǔ)上增加口服槐耳顆粒；結(jié)果顯示，2 組患者的功能狀態(tài)評分較治療前均有所下降,試驗(yàn)組患者的功能狀態(tài)評分低于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示在常規(guī)化學(xué)治療三陰性乳腺癌的基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥治療，可能會(huì)使患者獲得更好的療效。

4 小結(jié)與展望

對于保乳意愿強(qiáng)烈、對美容美觀的要求較高的乳腺癌患者，可采取新輔助化學(xué)治療和(或)新輔助抗HER-2靶向治療；絕經(jīng)前患者在選擇新輔助內(nèi)分泌治療時(shí)注意保護(hù)卵巢功能，在治療過程中，均應(yīng)及時(shí)準(zhǔn)確評估療效及疾病進(jìn)展情況。根據(jù)個(gè)體化情況需要手術(shù)或可以手術(shù)的患者及時(shí)進(jìn)行手術(shù)治療，同時(shí)術(shù)后行放射治療加化學(xué)治療進(jìn)行輔助治療。三陰性乳腺癌患者，蒽環(huán)聯(lián)合紫杉類藥物是乳腺癌化學(xué)治療的基石，經(jīng)濟(jì)基礎(chǔ)較好的患者建議選用白蛋白紫杉醇，同時(shí)可在此基礎(chǔ)上加用鉑類藥物；接受內(nèi)分泌治療且需要延長治療的乳腺癌患者，需明確患者適應(yīng)證，提高患者的依從性也是提高患者獲益的途徑之一，患者的全程管理也應(yīng)受到重視。

如今，乳腺癌已成為當(dāng)前社會(huì)的重大公共衛(wèi)生問題，從乳腺癌的預(yù)防到精準(zhǔn)治療，都應(yīng)當(dāng)?shù)玫街匾暋Ｈ橄侔┲委熑源嬖谠S多問題值得探索，比如化學(xué)治療是否可以與內(nèi)分泌治療聯(lián)合、內(nèi)分泌治療的延長治療、乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的治療等。隨著醫(yī)學(xué)科技的發(fā)展，通過基因測序、候選突變基因和全基因組關(guān)聯(lián)分析等方法，乳腺癌的發(fā)病分子機(jī)制會(huì)更加清晰；隨著基因分型的細(xì)化以及對三陰性乳腺癌認(rèn)識(shí)的深入，將研究出更多針對這一特殊類型乳腺癌的靶向治療藥物[69]。