兒童難治性特發(fā)性血小板減少性紫癜西藥治療的研究進(jìn)展

周華，祁海嘯，林雪峰，杜春蔚

(1.常州市兒童醫(yī)院血液腫瘤科，江蘇 常州 213000； 2.南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安第一醫(yī)院兒科，南京 223300)

特發(fā)性血小板減少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP)是一種自身免疫出血性疾病，其發(fā)病率與性別、年齡等有關(guān)，近年來兒童ITP的發(fā)病率呈不斷上升趨勢，成為臨床關(guān)注的焦點(diǎn)[1]。兒童ITP發(fā)病機(jī)制常與病毒感染有關(guān)，皮膚或黏膜出血是主要特征，部分重度血小板減少患兒常并發(fā)顱內(nèi)出血，可危及生命[2]。研究顯示，無論治療與否，80%以上的ITP患兒可恢復(fù)正常，病情嚴(yán)重者經(jīng)積極治療后可在一定程度上改善臨床癥狀，但仍有部分患兒可轉(zhuǎn)為難治性ITP，不利于預(yù)后，因此對難治性ITP患兒采取積極有效的治療措施至關(guān)重要[3-4]。目前，對兒童難治性ITP治療的主要原則是在藥物治療最小不良反應(yīng)下，維持血小板水平在安全范圍內(nèi)，防止嚴(yán)重出血[5]。難治性ITP傳統(tǒng)藥物治療多樣，包括糖皮質(zhì)激素類藥物、丙種球蛋白、重組人血小板生成素(recombinant human thrombopoietin，rhTPO)等，可在一定程度上改善血管完整性，減少出血，起到藥物治療效果[6]。但傳統(tǒng)治療方式存在一定的局限，部分難治性ITP患兒得不到積極有效的治療，可能與傳統(tǒng)藥物價(jià)格昂貴有關(guān)，相當(dāng)一部分家庭難以承受，因而延誤了治療[7]。近年來，隨著現(xiàn)代藥物臨床研究的不斷深入，越來越多的新型藥物[如免疫抑制劑、嗎替麥考酚酯(mycophenolate mofetil，MMF)]被用于兒童難治性ITP的治療[8]，且有部分正在研究階段的方法也逐漸被用于臨床，但仍需進(jìn)一步探索?，F(xiàn)就兒童難治性TIP西藥治療的研究進(jìn)展予以綜述。

1 糖皮質(zhì)激素類藥物

糖皮質(zhì)激素類藥物主要作用于垂體腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)，是一種腎上腺皮質(zhì)激素類藥物，臨床常用藥物包括地塞米松、潑尼松、甲潑尼龍等，不僅可補(bǔ)充腎上腺皮質(zhì)功能不足，還可通過免疫抑制機(jī)制治療特殊疾病[9]。糖皮質(zhì)激素類藥物是控制兒童難治性ITP的首選用藥，同樣適用于血小板減少的患者，臨床可采用口服或靜脈滴注方式給藥[10]。糖皮質(zhì)激素類藥物的作用機(jī)制主要直接作用于淋巴細(xì)胞，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，抑制T細(xì)胞激活及B細(xì)胞分化，在一定程度上抑制巨噬細(xì)胞產(chǎn)生及趨化，進(jìn)而促進(jìn)血小板生成，導(dǎo)致血小板計(jì)數(shù)升高[11]。研究顯示，兒童難治性ITP通常應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)劑量[1～2 mg/(kg·d)]的潑尼松治療，加大潑尼松的使用劑量可導(dǎo)致不同程度不良反應(yīng)的發(fā)生[12]。雖然糖皮質(zhì)激素類藥物在ITP的早期治療中應(yīng)用較為常見，但療程較長，預(yù)后不佳，不利于患兒快速恢復(fù)，故單獨(dú)應(yīng)用存在局限[13]。顧小海和劉宏偉[14]為觀察糖皮質(zhì)激素類藥物單獨(dú)及聯(lián)合應(yīng)用治療兒童難治性ITP的療效，將40例ITP患兒分為試驗(yàn)組和對照組，其中對照組單純應(yīng)用糖皮質(zhì)激素類藥物治療，試驗(yàn)組在糖皮質(zhì)激素類藥物治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用丙種球蛋白治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組的總有效率高于對照組[95.0%(19/20)比65.0%(13/20)]，且與對照組相比，試驗(yàn)組的血小板達(dá)到峰值時(shí)間短，復(fù)發(fā)率較低。因此，臨床在給予難治性ITP患兒糖皮質(zhì)激素類藥物治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合其他藥物干預(yù)，有利于提高臨床療效，降低復(fù)發(fā)率，對促進(jìn)患兒預(yù)后具有重要意義。但糖皮質(zhì)激素類藥物的用量對用藥安全性具有一定影響，仍需進(jìn)一步探討。

2 丙種球蛋白

注射丙種球蛋白是將免疫球蛋白內(nèi)所含的大量抗體輸給患者，使患者體內(nèi)快速達(dá)到暫時(shí)免疫保護(hù)狀態(tài)，丙種球蛋白可抑制機(jī)體細(xì)胞毒素分泌，具有一定抗病毒感染及免疫調(diào)節(jié)等作用[15]。丙種球蛋白還可抑制患兒對自身抗原產(chǎn)生刺激，同時(shí)具有抑制T細(xì)胞及血小板抗體生成等作用，對促進(jìn)血小板生成起關(guān)鍵作用[16]。注射丙種球蛋白后1個(gè)月左右，體內(nèi)的丙種球蛋白恢復(fù)至正常水平，丙種球蛋白作用消失，但其還可在患者體內(nèi)產(chǎn)生相應(yīng)抗體，目前丙種球蛋白注射被廣泛用于兒童難治性ITP的治療并取得了一定進(jìn)展[17-18]。然而，丙種球蛋白價(jià)格昂貴，部分患兒家庭難以承受，應(yīng)用整體效果仍待考察。熊玥[19]將接受甲潑尼龍與丙種球蛋白聯(lián)合治療的31例ITP患者作為研究組，將單純接受甲潑尼龍治療的31例ITP患者作為對照組，旨在觀察兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用的療效，結(jié)果顯示，研究組的總有效率高于對照組(93.50%比64.50%)，且研究組的出血停止時(shí)間及血小板回升時(shí)間均短于對照組?？梢姡诔Ｒ?guī)甲潑尼龍治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用丙種球蛋白可進(jìn)一步提高臨床療效，控制患兒出血癥狀，使血小板快速升高。但研究仍存在局限性，如樣本量不足、未深入探析不同劑量丙種球蛋白治療ITP患兒的療效及安全性等，未來需深入探索不同劑量丙種球蛋白在ITP患兒中的應(yīng)用效果。

3 rhTPO

目前，對于ITP的治療，除首選糖皮質(zhì)激素類藥物外，免疫抑制劑及免疫球蛋白等藥物干預(yù)也可在一定程度上改善患兒臨床癥狀，療效確切，但仍有部分患兒出現(xiàn)治療后復(fù)發(fā)。選取安全有效的藥物治療是預(yù)防ITP患兒出現(xiàn)出血癥狀的關(guān)鍵。rhTPO是一種止血藥，屬于一種經(jīng)基因技術(shù)合成的人體造血生長因子，可促進(jìn)巨核細(xì)胞及分化的內(nèi)源性細(xì)胞因子生長，對巨核細(xì)胞生成各階段均有一定刺激作用，進(jìn)而使血小板增加[20]。rhTPO是巨核細(xì)胞特有的造血生長因子，不僅可刺激巨核細(xì)胞增殖及分化等，還可在一定程度上影響髓系細(xì)胞，rhTPO升高血小板的作用機(jī)制與內(nèi)源性血小板生成素(thrombopoietin，TPO)相似[21-22]。生理狀態(tài)下，血清TPO水平受血小板及巨核細(xì)胞表面生成素受體調(diào)控，當(dāng)血小板增加時(shí)，機(jī)體的TPO水平則降低[23]。目前臨床常將rhTPO用于ITP的輔助治療，且取得了一定效果。孫明玲等[24]將59例ITP患者分為兩組，其中對照組僅給予大劑量地塞米松治療，試驗(yàn)組在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合rhTPO治療，結(jié)果顯示，治療3個(gè)月后試驗(yàn)組的總有效率高于對照組[76.70%(23/30)比20.70%(6/29)]，且與對照組相比，試驗(yàn)組的血小板回升時(shí)間短、不良反應(yīng)發(fā)生少?？梢?，在常規(guī)一線方案(激素類藥物)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合rhTPO治療不僅可提高臨床療效，且不良反應(yīng)少，為ITP患兒治療提供了新方法。但長期或大劑量使用rhTPO可能與其他細(xì)胞因子存在一定競爭作用，易出現(xiàn)骨髓纖維化或血栓等不良反應(yīng)，因此長期應(yīng)用rhTPO的療效和安全性仍待臨床進(jìn)一步探索。

4 免疫抑制劑

4.1長春新堿 長春新堿是在夾竹桃科植物長春花中提取的一種生物堿，具有良好的抗腫瘤作用，臨床常采用靜脈注射和靜脈滴注兩種方式給藥，其中以靜脈滴注最為常見[25]。長春新堿常用于ITP的輔助治療，其機(jī)制可能與抑制單核巨噬細(xì)胞Fc受體表達(dá)有關(guān)，單核巨噬細(xì)胞Fc受體可抑制血小板抗體產(chǎn)生，阻礙血小板聚集及黏附，而長春新堿可在一定程度上抑制血小板抗體生成，破壞吞噬細(xì)胞吞噬血小板的功能，進(jìn)而起到止血作用[26]。目前常用的長春新堿劑量為1.5～2.0 mg/(m3·次)，每周1次，治療總有效率約為60%，且長春新堿可維持血小板升高1～3周[27]。長春新堿治療ITP有一定療效，但也有研究報(bào)道，長春新堿對外周神經(jīng)病變有一定影響，不可選擇肌內(nèi)注射給藥，不適宜臨床重復(fù)使用，因此應(yīng)用受限[28]。潘曉華等[29]選對73例經(jīng)常規(guī)激素治療無效的ITP患者進(jìn)行研究，其中42例患者接受rhTPO治療，另31例患者接受長春新堿治療，結(jié)果顯示，兩種治療方式在短期內(nèi)升高血小板的作用均較確切，均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，安全性良好，但長春新堿升高血小板速度緩慢，單獨(dú)應(yīng)用效果不理想，故rhTPO治療ITP的短期效果優(yōu)于長春新堿。由此推測，對于臨床經(jīng)激素治療無效的ITP患兒，在長春新堿治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合rhTPO治療，短期效果更佳。但該研究并未對兩者聯(lián)合應(yīng)用的長期效果進(jìn)行探討，且研究樣本量較少，未來需加大樣本量、延長隨訪時(shí)間深入探索。

4.2硫唑嘌呤 硫唑嘌呤是一種具有免疫抑制作用的抗代謝劑，可抑制核酸生物合成，預(yù)防細(xì)胞增生，引起DNA損害，目前主要用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、自身免疫性肝炎等自身免疫性疾病[30]。硫唑嘌呤具有嘌呤拮抗作用，可通過抑制DNA合成阻礙淋巴細(xì)胞增殖，對T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞有較強(qiáng)的抑制作用，與環(huán)孢素相比，硫唑嘌呤具有價(jià)格低廉的優(yōu)勢[31]。但單獨(dú)應(yīng)用硫唑嘌呤易出現(xiàn)白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、惡心、嘔吐等不良反應(yīng)，效果不佳，推測將硫唑嘌呤與其他有效治療ITP的藥物聯(lián)用，可提高應(yīng)用的安全性[32]。羅洪強(qiáng)等[33]選取46例難治性ITP患者進(jìn)行研究，旨在觀察硫唑嘌呤與艾曲波帕聯(lián)合治療難治性ITP的效果，結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組的總有效率高于對照組，免疫功能優(yōu)于對照組。由此推測，在硫唑嘌呤用藥基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用艾曲波帕治療兒童難治性ITP，可通過調(diào)節(jié)患兒外周血淋巴細(xì)胞，使患兒細(xì)胞免疫系統(tǒng)重新達(dá)到平衡，促進(jìn)血小板生成，進(jìn)而發(fā)揮治療作用，且具有安全有效的優(yōu)勢。

4.3環(huán)孢素A 環(huán)孢素A是一種免疫抑制劑，為真菌代謝產(chǎn)物，可選擇性作用于T細(xì)胞，近年來不斷被用于治療難治性ITP。研究顯示，環(huán)孢素A主要用于治療自身免疫性疾病，其治療難治性ITP的機(jī)制包括提高T細(xì)胞亞群功能、增加轉(zhuǎn)化生長因子-β表達(dá)以及抑制白細(xì)胞介素-2等，可在一定程度上抑制抗原抗體復(fù)合物的形成，進(jìn)而起到保護(hù)血小板的作用[34-35]。臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，環(huán)孢素A用于治療難治性ITP的有效率約為40%，且將環(huán)孢素A與糖皮質(zhì)激素類藥物聯(lián)合應(yīng)用效果更顯著，但長期應(yīng)用環(huán)孢素A會(huì)產(chǎn)生一系列不良反應(yīng)，如肌痛、頭痛、血壓升高等，不利于預(yù)后[36]。張榮榮等[37]為觀察環(huán)孢素A治療兒童難治性ITP的療效，將47例患兒分為環(huán)孢素A組和長春新堿組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，環(huán)孢素A組的總有效率高于長春新堿組，但兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況相似?？梢?，與長春新堿相比，環(huán)孢素A治療難治性ITP患兒的療效更確切，可增加患兒骨髓中巨噬細(xì)胞數(shù)量，且不良反應(yīng)小，具有一定應(yīng)用價(jià)值。雖然環(huán)孢素A治療ITP短期效果較為顯著，但若要長期應(yīng)用，需適當(dāng)增量方可達(dá)到理想療效，其具體長期應(yīng)用效果需進(jìn)一步研究證實(shí)。

5 MMF

MMF是近年研發(fā)的一種新型免疫抑制劑，主要成分為霉酚酸脂，可高效、選擇性地抑制次黃嘌呤核苷酸合成途徑，進(jìn)而對T細(xì)胞及B細(xì)胞增殖進(jìn)行選擇性抑制，抑制抗體生成，以往常被用于骨髓移植疾病的治療[38]。MMF可在一定程度上抑制淋巴細(xì)胞增殖，經(jīng)口服或靜脈給藥后，可迅速并完全代謝為活性代謝產(chǎn)物。研究顯示，MMF可選擇性作用于T細(xì)胞，利于增強(qiáng)初始T細(xì)胞功能，近年來也被用于治療難治性ITP[39]。Nickavar和Sadeghian[40]對部分難治性ITP患者接受MMF與應(yīng)用環(huán)孢素A治療進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，MMF與環(huán)孢素A治療的有效率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？梢姡o予難治性ITP患兒MMF治療，可達(dá)到與應(yīng)用環(huán)孢素A同樣滿意的療效。但因MMF屬于新型藥物，藥物使用安全性尚未明確，故未來需展開大樣本、前瞻性、多中心的研究加以驗(yàn)證。

6 小 結(jié)

目前臨床對于難治性ITP尚無有效治療方案，藥物選擇應(yīng)考慮安全性方面，盡量避免不良反應(yīng)。既往臨床治療難治性ITP患兒的藥物選擇較多，無論是傳統(tǒng)藥物或是新型藥物均可在一定程度上改善患兒的臨床癥狀，提高患兒生活質(zhì)量，但具體何種藥物單用或聯(lián)合用藥治療兒童難治性ITP效果更好仍有待進(jìn)一步探索。同時(shí)，針對不同病情患兒，采用何種治療方式效果更佳目前也尚未統(tǒng)一，仍需在未來展開大樣本量的研究。因此，臨床醫(yī)師的首要任務(wù)是明確患兒的具體病情，然后根據(jù)病情制訂合理的個(gè)性化干預(yù)方案，以最大限度地提高兒童難治性ITP的西藥治療獲益。