NLRP3炎癥小體在心肌缺血再灌注損傷中的研究進(jìn)展

梁儀琳，陳虹燚，黃照河

(1.右江民族醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院，廣西 百色533000； 2.右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，廣西 百色533000)

急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)是內(nèi)科急危重癥之一，目前我國AMI的發(fā)病率和病死率均呈不斷上升趨勢，給人們的身心健康造成嚴(yán)重威脅。打通罪犯血管、恢復(fù)心肌供血對于AMI患者非常重要，而早期、快速、有效的再灌注治療(如靜脈溶栓、經(jīng)皮冠狀動脈介入治療、急診冠狀動脈旁路移植術(shù))是救治AMI患者的關(guān)鍵。但血流再通、心肌重新恢復(fù)灌注后會出現(xiàn)心肌損害、心電功能障礙進(jìn)行性加重的現(xiàn)象，這種現(xiàn)象被稱為心肌缺血再灌注損傷(myocardial ischemia reperfusion injury，MIRI)。MIRI嚴(yán)重影響AMI患者的轉(zhuǎn)歸，是造成AMI高病死率的危險因素之一，一直備受學(xué)者們的關(guān)注[1]。越來越多的研究表明，核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3(nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 3，NLRP3)炎癥小體的表達(dá)水平與MIRI病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)，NLRP3通過其亞單位胱天蛋白酶(caspase)1的活化，釋放出強(qiáng)勁的炎癥物質(zhì)或開啟一種可控、有序的“細(xì)胞自殺”新模式——細(xì)胞焦亡，而加劇炎癥作用，導(dǎo)致MIRI心肌組織的進(jìn)一步損傷[2-4]。作為炎癥反應(yīng)的核心，NLRP3是目前探索比較深入的炎癥小體，且有可能成為治療MIRI的一個重要靶點(diǎn)?，F(xiàn)就NLRP3炎癥小體在MIRI中的研究進(jìn)展予以綜述。

1 NLRP3炎癥小體的組成及活化

1.1NLRP3炎癥小體的組成 先天免疫系統(tǒng)作為機(jī)體抵抗外來或內(nèi)在威脅的第一道屏障系統(tǒng)，能通過模式識別受體識別內(nèi)源性或外源性危險信號等刺激并做出防御反應(yīng)，而炎癥小體是一種細(xì)胞內(nèi)的模式識別受體，它通過細(xì)胞活化、釋放細(xì)胞因子及炎癥介質(zhì)等引起炎癥反應(yīng)，在抵御感染、維護(hù)免疫穩(wěn)態(tài)中占據(jù)重要地位。炎癥小體大致可分為兩類，即核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體(nucleotide-binding oligomerization domain-like receptors，NLRs)蛋白家族和PYHIN(pyrin and HIN domain-containing)蛋白家族，其中被關(guān)注最多、最有特點(diǎn)的為NLRs家族中的NLRP3炎癥小體，NLRP3炎癥小體可識別許多不安全的信號，并在各種疾病條件下導(dǎo)致炎癥反應(yīng)，參與機(jī)體免疫。

NLRP3炎癥小體的組裝首先通過凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白(apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD，ASC)在中間架起橋梁，然后由傳感器NLRP3受體蛋白和效應(yīng)器caspase-1前體蛋白組合形成[5]。NLRP3炎癥小體是一種蛋白質(zhì)復(fù)合物，亦是NLRs家族成員之一。大多數(shù)NLRs家族均存在一個同源的三域結(jié)構(gòu)：①N端功能結(jié)構(gòu)域(包括熱蛋白結(jié)構(gòu)域、caspase募集域和桿狀病毒抑制重復(fù)序列域)，可以召集下游因子傳送信號；②位于中間的核苷酸寡聚結(jié)構(gòu)域，可識別配體；③C端亮氨酸重復(fù)區(qū)域[6]。NLRP3蛋白的特征為其N端熱蛋白結(jié)構(gòu)域可通過同型相互作用招募ASC，進(jìn)而通過caspase募集域同型相互作用征集caspase-1前體，完成NLRP3炎癥小體的組裝，促使caspase-1的活化和白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-1β、IL-18的生成[7-8]。

1.2NLRP3炎癥小體的活化 NLRP3炎癥小體是人體免疫的重要調(diào)控者，它可以由各種激活劑觸發(fā)，主要包括：①內(nèi)源性損傷相關(guān)分子模式，如細(xì)胞損傷后釋放的物質(zhì)(ATP、高遷移率族蛋白B1、嘌呤代謝產(chǎn)物等)；②病原相關(guān)分子模式，如脂多糖、細(xì)菌、病毒等；③外源性刺激物，如強(qiáng)烈紫外線、鋁等[9]。目前 NLRP3炎癥小體的活化機(jī)制仍不明確，可能的機(jī)制包括：①線粒體活性氧類的產(chǎn)生；②ATP依賴的鉀離子外流；③自噬與溶酶體滲漏[10]。

NLRP3炎癥小體的活化分為兩個過程。①啟動：NLRP3炎癥小體識別危險信號，并通過核因子κB(nuclear factor-kappaB，NF-κB)通路啟動前體蛋白(包括NLRP3蛋白、前體IL-1β和前體IL-18)的表達(dá)；②觸發(fā)：非活性的NLRP3、ASC和前體caspase-1相互結(jié)合，觸發(fā)形成功能性NLRP3炎癥小體，從而導(dǎo)致caspase-1前體蛋白裂解；此時處于活性狀態(tài)的caspase-1對前體IL-1β和前體IL-18進(jìn)行加工，使其轉(zhuǎn)化為成熟、強(qiáng)效的促炎因子并分泌到胞外[11-12]。另外，活化的caspase-1可切割分解GSDMD(gasdermin D)，GSDMD釋放出有打孔特性的N端結(jié)構(gòu)域，N端結(jié)構(gòu)域與磷脂結(jié)合在質(zhì)膜上形成蜂窩狀的孔洞，導(dǎo)致細(xì)胞破裂觸發(fā)細(xì)胞焦亡，外溢的細(xì)胞內(nèi)容物和IL加速了機(jī)體免疫防御反應(yīng)，激活并放大炎癥反應(yīng)，從而導(dǎo)致細(xì)胞和組織損傷加重[13]。

2 NLRP3炎癥小體與MIRI

2.1NLRP3炎癥小體在MIRI中的激活 MIRI是AMI血管再通治療過程中亟待解決的“瓶頸”問題，在國內(nèi)外均備受關(guān)注。MIRI的機(jī)制比較復(fù)雜，主要與活性氧類大量生成、細(xì)胞內(nèi)鈣離子超負(fù)荷、細(xì)胞凋亡以及中性粒細(xì)胞等炎癥細(xì)胞的浸潤有關(guān)，其中炎癥反應(yīng)和炎癥介質(zhì)的釋放伴隨MIRI發(fā)生、發(fā)展的整個過程[14]。干預(yù)炎癥反應(yīng)的損傷性作用或下調(diào)炎癥因子的表達(dá)，對降低MIRI心肌二次傷害的程度、改善心臟功能均具有重要意義。NLRP3炎癥小體的活化及表達(dá)程度與MIRI疾病進(jìn)展密切相關(guān)，但具體作用機(jī)制仍存在爭議。有證據(jù)指出，在MIRI中細(xì)胞缺氧導(dǎo)致的活性氧類累積可刺激產(chǎn)生硫氧還蛋白互作蛋白(thioredoxin-interacting protein，TXNIP)，而TXNIP與NLRP3的亮氨酸重復(fù)區(qū)域結(jié)合，可啟動和激發(fā)整個炎癥小體[15]。Liu等[16]研究發(fā)現(xiàn)，沉默MIRI小鼠的TXNIP基因可以減少氧化應(yīng)激、梗死面積和NLRP3的激活，表明在心肌微血管內(nèi)皮細(xì)胞中TXNIP觸發(fā)NLRP3炎癥小體可能導(dǎo)致MIRI的發(fā)生。TXNIP是一種功能多樣的蛋白質(zhì)，通過抑制硫氧還蛋白系統(tǒng)的功能而發(fā)揮促進(jìn)氧化應(yīng)激、抑制細(xì)胞增殖及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等作用，在MIRI中TXNIP能夠激活NLRP3炎癥小體，NLRP3炎癥小體活化可以進(jìn)一步介導(dǎo)下游因子發(fā)揮作用，特別是caspase-1被激活后可發(fā)揮蛋白水解級聯(lián)功能而逐步放大炎癥反應(yīng)，并誘導(dǎo)大量心肌細(xì)胞死亡，使再灌注的心肌損傷加重[17-18]。TXNIP在心肌微血管內(nèi)皮細(xì)胞中的作用提示NLRP3炎癥小體在不同細(xì)胞中可能具有不同的作用機(jī)制。

另外，心臟成纖維細(xì)胞在MIRI中也扮演重要角色。Kawaguchi等[19]研究表明，心臟成纖維細(xì)胞能夠識別心肌細(xì)胞受損后釋放的內(nèi)源性生物介質(zhì)，從而激活NLRP3炎癥小體。此外，心肌組織缺氧損傷后釋放的大量ATP可激活細(xì)胞膜表面的嘌呤受體P2X7，導(dǎo)致陽離子通道被打開，大量鈣離子、鈉離子內(nèi)流，使細(xì)胞內(nèi)鉀離子水平降低，加速NLRP3炎癥小體的活化[20]。有文獻(xiàn)報道，串聯(lián)孔區(qū)弱內(nèi)向整流鉀通道2(tandem of pore domains in a weak inward rectifying K+channel 2，TWIK2)蛋白可與P2X7受體合作完成NLRP3蛋白的組裝和激發(fā)，最終導(dǎo)致心肌損傷[21]。這是探索NLRP3炎癥小體在MIRI中激活機(jī)制的新成果，為尋找治療MIRI的新靶點(diǎn)奠定了分子基礎(chǔ)。

2.2NLRP3炎癥小體在MIRI中的調(diào)節(jié) 炎癥反應(yīng)在MIRI發(fā)生、發(fā)展過程中扮演重要的角色。在心肌缺血再灌注過程中，多種分子在心肌細(xì)胞中表達(dá)，包括觸發(fā)宿主炎癥的模式識別受體，它能識別來源于損傷和壞死心肌的損傷相關(guān)分子模式，刺激機(jī)體免疫反應(yīng)，而NLRP3炎癥小體屬于細(xì)胞內(nèi)模式識別受體，NLRP3炎癥小體及其下游信號ASC、caspase-1以及IL-1β、IL-18等在MIRI發(fā)病過程中起重要作用[22]。Kawaguchi等[19]利用ASC敲除小鼠和caspase-1敲除小鼠建立MIRI模型發(fā)現(xiàn)，除中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞外，心肌缺血處成纖維細(xì)胞中的ASC水平顯著提高，與野生小鼠相比，敲除ASC和caspase-1小鼠炎癥反應(yīng)和損傷(包括心肌梗死的發(fā)展、心肌纖維化和結(jié)構(gòu)損傷)均明顯減少，提示ASC、caspase-1可能與再灌注損傷的致病機(jī)制有關(guān)。通過模擬小鼠MIRI實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，心肌NLRP3、caspase-1、IL-1β和IL-18的表達(dá)均上調(diào)；進(jìn)一步抑制NLRP3炎癥小體可減輕病灶炎癥及心肌壞死，且小鼠的心肌功能障礙和梗死面積也均顯著改善[23-25]。上述動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果說明了NLRP3炎癥小體對MIRI的重要性，NLRP3炎癥小體作為一種新型免疫標(biāo)志物在MIRI的診療中具有一定的臨床意義。在人體研究中也發(fā)現(xiàn)，NLRP3炎癥小體誘發(fā)釋放的下游炎癥因子IL-1β和IL-18在經(jīng)皮冠狀動脈介入治療后缺血再灌注損傷患者中高表達(dá)[26]，提示通過干預(yù)相關(guān)炎癥損傷標(biāo)志物，可以靶向NLRP3炎癥小體，減輕心肌損傷。

細(xì)胞焦亡作為一種可誘發(fā)炎癥反應(yīng)并可調(diào)控的細(xì)胞死亡形式與MIRI疾病進(jìn)展密切相關(guān)。Qiu等[27]通過糖尿病大鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，NLRP3炎癥小體介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡在MIRI中具有關(guān)鍵的致病作用，通過抑制NLRP3炎癥小體能對抗心肌細(xì)胞焦亡，發(fā)揮減少心肌梗死面積和組織損傷、保護(hù)心臟的作用。鄭亞萍和劉春杰[28]通過結(jié)扎大鼠冠狀動脈造模實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，MIRI可顯著升高NLRP3、ASC、caspase-1和IL-1β因子水平以及增加大鼠心肌梗死面積。由此可見，對這些因子以及心肌細(xì)胞焦亡進(jìn)行調(diào)控可以很好地規(guī)避缺血和再灌注導(dǎo)致的心肌損傷。

另外，NLRP3還可獨(dú)立于炎癥小體發(fā)揮功能。Sandanger等[29]發(fā)現(xiàn)，與野生型和NLRP3敲除小鼠相比，ASC敲除小鼠MIRI轉(zhuǎn)歸并無顯著改善，說明NLRP3和ASC在MIRI心肌損傷方面的作用存在差異。Shigeoka等[30]在腎缺血再灌注損傷小鼠模型實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，NLRP3缺失小鼠的腎小管損傷和腎功能均顯著好轉(zhuǎn)，而ASC或caspase-1基因缺失小鼠的腎損傷無顯著改善。Inoue等[31]也發(fā)現(xiàn)，敲除NLRP3基因小鼠的肝缺血再灌注損傷顯著改善，而ASC基因缺失小鼠的肝臟損傷未見明顯改善。此外，有學(xué)者通過動物研究、細(xì)胞培養(yǎng)等實(shí)驗(yàn)強(qiáng)調(diào)了NLRP3在非專業(yè)免疫細(xì)胞中的獨(dú)特作用，NLRP3可獨(dú)立于炎癥小體調(diào)節(jié)炎癥的不同方面，在心臟成纖維細(xì)胞分化和心肌纖維化發(fā)展中發(fā)揮重要作用[32]。這些研究揭示了NLRP3與ASC、caspase-1可不依賴于組裝形成的炎癥小體而單獨(dú)發(fā)揮作用，在各種類型細(xì)胞或組織中介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，推動疾病進(jìn)程。

炎癥是機(jī)體防御的一種保護(hù)性反應(yīng)，對組織修復(fù)以及防止致病因子持續(xù)攻擊均很重要，炎癥反應(yīng)不足或過表達(dá)均會對機(jī)體產(chǎn)生不利影響。NLRP3炎癥小體在MIRI中具有保護(hù)作用還是致病作用目前仍存在爭議。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，在開胸和閉胸MIRI模型中NLRP3炎癥小體的表達(dá)完全不同，在開胸造模小鼠的心臟中可檢測到NLRP3蛋白，而在閉胸實(shí)驗(yàn)中未檢測到NLRP3蛋白，表明閉胸造模可能減輕MIRI的炎癥反應(yīng)，NLRP3炎癥小體的表達(dá)可能與開胸手術(shù)創(chuàng)傷應(yīng)激相關(guān)，而與急性MIRI無關(guān)[33]。Sandanger等[34]結(jié)扎NLRP3基因敲除小鼠的左冠狀動脈后進(jìn)行再灌注發(fā)現(xiàn)，NLRP3缺陷小鼠的心肌梗死面積較野生型小鼠大，表明在MIRI中NLRP3炎癥小體可能發(fā)揮積極的保護(hù)作用。

3 以NLRP3炎癥小體為靶點(diǎn)治療MIRI

NLRP3炎癥小體是MIRI后初始炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵分子機(jī)制之一，可誘導(dǎo)釋放的炎癥物質(zhì)持續(xù)作用于缺血心肌，加速心肌結(jié)構(gòu)損傷和功能障礙，因此以NLRP3炎癥小體為靶點(diǎn)治療MIRI可能是一個新途徑。MCC950、CY-09、OLT1177等在動物實(shí)驗(yàn)中均被證明是有效的選擇性NLRP3抑制劑，可通過靶向抑制NLRP3炎癥小體的活化而發(fā)揮潛在的疾病防治作用，但這些均只停留在實(shí)驗(yàn)尚未正式應(yīng)用于臨床[24,35-36]。另外，P2X7受體可通過誘發(fā)NLRP3炎癥小體的活化參與MIRI，Granado等[37]給予MIRI大鼠P2X7受體拮抗劑后，其心肌中的抗凋亡標(biāo)志物表達(dá)上調(diào)，心臟功能及能量代謝均顯著改善。可見，P2X7受體具有成為干預(yù)MIRI新靶標(biāo)的潛能。秋水仙堿是最古老的抗炎藥之一，可通過抑制NLRP3活化，防止P2X7受體誘導(dǎo)的孔洞形成，限制鉀離子流出，從而發(fā)揮抗炎作用[38]；在大鼠MIRI模型實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，秋水仙堿處理組心肌梗死的進(jìn)展及心肌纖維化等均顯著改善[39]。Marchetti等[40]發(fā)現(xiàn)，格列本脲合成途徑中的中間產(chǎn)物16673-34-0可通過降低NLRP3炎癥小體的表達(dá)水平限制小鼠MIRI后的梗死面積，因其不含與胰島素釋放有關(guān)的環(huán)己脲基團(tuán)而對血糖無影響，因此小分子16673-34-0可能作為一種有拮抗NLRP3炎癥小體作用的新型藥物應(yīng)用于MIRI的臨床防治中。NLRP3炎癥小體是MIRI發(fā)生、發(fā)展的重要驅(qū)動因子，靶向抑制NLRP3炎癥小體可能是減少M(fèi)IRI心肌損傷的全新方法。NLRP3炎癥小體抑制劑的研發(fā)前景廣闊，但仍需進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)評估其療效和安全性。

NLRP3炎癥小體的效應(yīng)因子IL-1β和IL-18活化后即可觸發(fā)其他炎癥介質(zhì)的釋放，擴(kuò)大炎癥反應(yīng)，直接參與心肌組織的進(jìn)行性破壞。Toldo等[41]研究證實(shí)，重組人IL-1受體阻滯劑阿那白滯素可有效減小小鼠MIRI的梗死面積，改善心肌重構(gòu)；在治療合并冠心病的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，阿那白滯素亦具有改善冠狀動脈及左心室功能的作用[42]。靶向IL-1β的人單克隆抗體卡納單抗可阻斷炎癥通路，抵抗心肌細(xì)胞炎癥壞死。2017歐洲心臟病學(xué)學(xué)會年會上公布了卡納單抗最新Ⅲ期大型臨床試驗(yàn)——卡納單抗抗炎性血栓轉(zhuǎn)歸的研究結(jié)果，該結(jié)果顯示，卡納單抗靶向作用于IL-1β/IL-6通路可顯著降低炎癥性心血管不良事件發(fā)生的風(fēng)險[43-44]。在大鼠MIRI模型的研究中也發(fā)現(xiàn)，降低循環(huán)中的IL-18水平同樣可延緩炎癥和損傷進(jìn)展，提升心臟功能[45]?？梢姡琁L-1、IL-18是MIRI心肌損傷重要的介導(dǎo)因素，拮抗IL-1和IL-18受體、干預(yù)上游重要激活物NLRP3炎癥小體的功能對MIRI有保護(hù)效應(yīng)，是防治MIRI靶向藥物研發(fā)的新方向，值得進(jìn)一步探究。

長鏈非編碼RNA(long noncoding RNA，lncRNA)也參與了MIRI的病理過程。lncRNA可通過調(diào)節(jié)相關(guān)微RNA(microRNA，miRNA)的表達(dá)，調(diào)控NLRP3炎癥小體和心肌細(xì)胞焦亡，有可能成為MIRI臨床診斷標(biāo)志物及分子類藥物靶點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA-肺腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)轉(zhuǎn)錄子1在MIRI中高表達(dá)，可通過“海綿吸附效應(yīng)”降低miR-133水平，促進(jìn)缺血再灌注心肌中NLRP3炎癥小體的表達(dá)，加重炎癥反應(yīng)和再灌注心肌損傷[46]。Zhao等[47]研究發(fā)現(xiàn)，下調(diào)lncRNA-肺腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)轉(zhuǎn)錄子1、上調(diào)miR-145可減少M(fèi)IRI模型小鼠心肌損傷和細(xì)胞凋亡，發(fā)揮心臟保護(hù)作用。miRNA是NLRP3炎癥小體重要的調(diào)節(jié)劑，亦是MIRI重要的調(diào)控因子之一。在MIRI動物模型實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，miR-223、miR-495、miR-135b等可以靶向下調(diào)NLRP3及其下游因子的表達(dá)水平，抑制缺血再灌注誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞毒性和細(xì)胞焦亡，改善炎癥反應(yīng)，恢復(fù)受損的心臟功能[48-50]。目前對lncRNA的認(rèn)識還較膚淺，相信隨著科技的發(fā)展，未來能夠發(fā)掘更多特異性調(diào)控NLRP3炎癥小體和細(xì)胞焦亡的lncRNA，并成功地應(yīng)用于MIRI的臨床診治中。

此外，許多中草藥活性成分在防治MIRI方面也具有重要作用，具有潛在的臨床應(yīng)用價值。中草藥成分木樨草素、燈盞花乙素、甲氧基異黃酮等已被證明可針對性地干預(yù)NLRP3炎癥小體的活化，具有對抗MIRI的效用[4,18,51]。臨床上，常用于治療心腦血管疾病的中成藥腦心通也被證明在MIRI模型中可通過抑制NLRP3炎癥小體的活化發(fā)揮心臟保護(hù)作用[52]。近年研究還發(fā)現(xiàn)，白芍總苷、大黃素、天麻素等均可有效改善MIRI心肌損傷，減小梗死面積，其作用機(jī)制可能與負(fù)向調(diào)節(jié)NLRP3炎癥小體觸發(fā)的心肌細(xì)胞焦亡有關(guān)[28,53-54]。傳統(tǒng)中醫(yī)藥具有多成分、多靶點(diǎn)、多通路的優(yōu)勢，在心血管疾病(包括MIRI)臨床治療方面具有良好的療效。但由于中藥發(fā)揮作用的具體機(jī)制及不良反應(yīng)目前尚不明確，其在臨床應(yīng)用中仍存在局限。相信未來通過對中草藥分子、基因水平作用機(jī)制的深入探索以及循證科學(xué)證據(jù)的積累，可為中醫(yī)藥在MIRI防治中發(fā)揮重要醫(yī)學(xué)價值奠定基礎(chǔ)。

4 小 結(jié)

NLRP3炎癥小體的活化效應(yīng)對MIRI發(fā)生、發(fā)展過程具有重要影響，阻斷NLRP3炎癥小體相關(guān)信號通路可有效發(fā)揮心肌保護(hù)作用，是研發(fā)防治MIRI新藥的一個重要分子機(jī)制。目前，靶向干預(yù)NLRP3炎癥小體及其下游分子治療MIRI的藥物研究層出不窮，其中中草藥的潛在價值凸顯，但僅限于基礎(chǔ)研究，尚未在臨床推廣應(yīng)用。NLRP3炎癥小體在MIRI中具體的激活和調(diào)控機(jī)制目前尚未明確，因此，未來如果能在NLRP3炎癥小體的科研工作上取得重大進(jìn)展，將有助于進(jìn)一步明確NLRP3炎癥小體在MIRI中的作用及分子機(jī)制，為MIRI乃至其他心血管疾病的臨床防治提供新思路，同時也為研發(fā)新一代藥物提供新靶點(diǎn)。