高三酰甘油血癥性胰腺炎發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

梁雪瑩，張玫

(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院消化內(nèi)科，北京 100053)

急性胰腺炎是常見(jiàn)的消化系統(tǒng)急癥之一，當(dāng)前將高三酰甘油引起的急性胰腺炎稱(chēng)為高三酰甘油血癥性胰腺炎(hypertriglyceridemic pancreatitis，HTGP)。2012年內(nèi)分泌學(xué)會(huì)臨床實(shí)踐指南指出：血清三酰甘油≥11.3 mmol/L是急性胰腺炎發(fā)生的臨界值[1]。何文華和呂華農(nóng)[2]指出，發(fā)病時(shí)血清三酰甘油≥11.3 mmol/L強(qiáng)力支持是急性胰腺炎的病因；血清三酰甘油為5.65～11.3 mmol/L時(shí)應(yīng)高度懷疑是急性胰腺炎的病因；如果未找到其他明顯病因或發(fā)病24 h后血清三酰甘油≥5.65 mmol/L也應(yīng)視為急性胰腺炎的病因。目前研究證實(shí)，高三酰甘油水平與急性胰腺炎的嚴(yán)重程度獨(dú)立相關(guān)[3]。入院后48 h血清三酰甘油≥5.65 mmol/L是持續(xù)性器官功能衰竭的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[4]。與其他病因所致的急性胰腺炎相比，HTGP具有病情重、易復(fù)發(fā)的特點(diǎn)[2，5-6]。近年來(lái)有研究指出HTGP患者易出現(xiàn)胰腺壞死，更早地出現(xiàn)腎衰竭[7-8]，但患高脂血癥的人群只有14%～20%會(huì)發(fā)生急性胰腺炎[9]，高三酰甘油引發(fā)的急性胰腺炎是一個(gè)多因素、多基因事件[10]。現(xiàn)就HTGP發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 脂肪酸毒性作用

脂肪酸毒性作用由Havel[11]首次提出。過(guò)量的三酰甘油在胰腺血管床中被水解，釋放出高水平的非酯化脂肪酸和單酰基甘油[12-16]，對(duì)胰腺腺泡和血管內(nèi)皮細(xì)胞具有直接細(xì)胞毒性作用，誘導(dǎo)血管損傷、血管內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)，導(dǎo)致低級(jí)別炎癥[17]。在胰腺中這種低級(jí)別炎癥可使胰腺脂肪酶進(jìn)一步釋放，最終導(dǎo)致胰腺自身消化，引發(fā)急性胰腺炎。血管損傷增加炎癥介質(zhì)釋放，炎癥因子通過(guò)瀑布級(jí)聯(lián)反應(yīng)加重器官損傷，對(duì)胰腺造成“第二次打擊”[18]。當(dāng)生成的非酯化脂肪酸超過(guò)了血液中白蛋白的結(jié)合能力，此時(shí)未結(jié)合的非酯化脂肪酸聚集形成具有類(lèi)似洗滌劑性質(zhì)的膠束結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致胰腺缺血，引起酸中毒，激活溶酶體組織蛋白酶B，激活胰蛋白酶原形成活性胰蛋白酶，導(dǎo)致胰腺自我消化和損傷[17]。胰腺酸環(huán)境也可進(jìn)一步觸發(fā)非酯化脂肪酸毒性，激活胰蛋白酶原，從而加重急性胰腺炎[13-16]。

HTGP最主要的病因是產(chǎn)生過(guò)量的三酰甘油，因此治療主要是迅速降低血液中三酰甘油的水平，減少三酰甘油水解，從而減少水解產(chǎn)物對(duì)組織器官的損傷。但HTGP是多因素疾病，脂肪酸毒性是主要的致病機(jī)制，但并非唯一機(jī)制，還包括鈣信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常和自噬、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等。

1.1鈣信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 腺泡細(xì)胞鈣離子水平的病理性升高是急性胰腺炎的中心事件，可介導(dǎo)腺泡細(xì)胞壞死和促炎途徑[19]。鈣信號(hào)是正常腺泡細(xì)胞發(fā)揮分泌功能所必需的。在胰腺腺泡細(xì)胞中，乙酰膽堿和膽囊收縮素通過(guò)在細(xì)胞頂端產(chǎn)生重復(fù)的局部胞質(zhì)鈣離子信號(hào)以調(diào)節(jié)分泌[18]。在HTGP中，鈣離子的持續(xù)升高會(huì)增加胰蛋白酶原的水平，而胰蛋白酶原在胰腺損傷中至關(guān)重要[20]。有研究證實(shí)，脂肪酸對(duì)胰腺腺泡細(xì)胞有有害作用，長(zhǎng)鏈不飽和脂肪酸可誘導(dǎo)持續(xù)的鈣離子水平升高，導(dǎo)致胰腺細(xì)胞壞死以及淀粉酶、脂肪酶、乳酸脫氫酶水平升高[21]。Petersen和Sutton[18]的研究顯示，鈣離子水平的持續(xù)升高會(huì)引起異常的腺泡細(xì)胞內(nèi)酶激活，使腺泡細(xì)胞空泡化和壞死。有研究表明，高水平二十二碳六烯酸誘導(dǎo)小鼠胰腺腺泡細(xì)胞胞質(zhì)鈣離子水平持續(xù)升高，但低水平二十二碳六烯酸對(duì)腺泡細(xì)胞的鈣離子水平?jīng)]有影響[22]。因此，高脂血癥患者應(yīng)避免使用高劑量的二十二碳六烯酸，以防止急性胰腺炎的發(fā)生[22]。

1.2內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和自噬 細(xì)胞內(nèi)炎癥反應(yīng)是急性胰腺炎的重要病理反應(yīng)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可誘導(dǎo)炎癥。研究發(fā)現(xiàn)，胰腺腺泡細(xì)胞中過(guò)量的脂肪酸引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，誘導(dǎo)發(fā)生未折疊蛋白反應(yīng)；高水平的三酰甘油可加重內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，從而加重急性胰腺炎的病理過(guò)程[23]。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激是指錯(cuò)折疊和(或)未折疊蛋白在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)的積聚，當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)有效處理和消除蛋白質(zhì)的能力降低時(shí)會(huì)發(fā)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。由于腺泡細(xì)胞產(chǎn)生大量蛋白質(zhì)，胰腺易受內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的影響，急性胰腺炎的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激常發(fā)生在腺泡細(xì)胞中[12，19]。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激通過(guò)不同的機(jī)制激活核因子κB，從而誘導(dǎo)炎癥的發(fā)生[24-25]。

目前已在高脂飲食或肥胖動(dòng)物模型中證明自噬與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)[26-27]。自噬過(guò)程包括自噬形成、自噬體-溶酶體融合和溶酶體降解等。Mei等[28]研究發(fā)現(xiàn)，高脂飲食或肥胖可以損害自噬的多個(gè)階段，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激顯著增加，從而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，疾病加重。抑制自噬與抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可能在急性胰腺炎的治療中起重要作用。

從三酰甘油代謝的角度分析，三酰甘油代謝過(guò)程中釋放出大量毒素，而毒素導(dǎo)致低級(jí)別炎癥反應(yīng)。腺泡細(xì)胞中的三酰甘油代謝可引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、自噬和線粒體損傷等，增強(qiáng)炎癥反應(yīng)引起細(xì)胞毒性。腺泡細(xì)胞高鈣離子水平是導(dǎo)致急性胰腺炎胰腺細(xì)胞死亡及促炎的重要途徑。

2 高黏度理論

胰腺中央動(dòng)脈是胰腺唯一的供血?jiǎng)用}，該動(dòng)脈出現(xiàn)循環(huán)障礙可導(dǎo)致急性胰腺炎的發(fā)生。乳糜微粒會(huì)增加血液黏度，而血漿高黏度會(huì)導(dǎo)致毛細(xì)血管堵塞，胰腺中的血流減少，最終導(dǎo)致胰腺內(nèi)缺血、酸中毒和炎癥反應(yīng)[12-13，29-31]。

2.1微循環(huán)障礙 血液中較高水平的三酰甘油和非酯化脂肪酸會(huì)損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，激活血小板，增加活化血小板數(shù)量，導(dǎo)致血流緩慢，大量血液淤積于胰腺微循環(huán)內(nèi)，嚴(yán)重影響胰腺血供[32-33]。高三酰甘油可以激活血小板，刺激血管產(chǎn)生并釋放大量具有強(qiáng)縮血管作用的血栓素A2，而擴(kuò)血管物質(zhì)前列腺素I2明顯減少，血栓素A2/前列腺素I2比例失調(diào)，導(dǎo)致血管收縮，血栓形成，并進(jìn)一步加重胰腺微循環(huán)障礙，從而加重胰腺損傷[33-34]。在治療HTGP的過(guò)程中需要及時(shí)給予改善微循環(huán)的藥物，目前常用的藥物有奧曲肽、前列地爾和低分子右旋糖酐等。

2.2凝血功能異常 急性胰腺炎發(fā)展過(guò)程中會(huì)發(fā)生凝血功能紊亂，這是微循環(huán)由高凝狀態(tài)向低凝狀態(tài)轉(zhuǎn)化所致。早期胰腺微循環(huán)中血栓形成、血液黏滯、血流減少，啟動(dòng)白細(xì)胞-內(nèi)皮反應(yīng)，血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放的組織因子激活凝血因子Ⅲ，啟動(dòng)外源性凝血途徑[35]，外源性凝血途徑在血液凝固中起主要作用[36]；組織因子激活凝血因子Ⅶ，啟動(dòng)內(nèi)源性凝血途徑，組織因子-凝血因子Ⅶa復(fù)合物可分解因子Ⅸ和Ⅹ，導(dǎo)致凝血酶生成和凝塊形成[35-36]；凝血途徑的全面激活導(dǎo)致血液呈高凝狀態(tài)，加重微循環(huán)障礙，引起彌散性血管內(nèi)凝血[35]。綜上，治療急性胰腺炎也需要及時(shí)給予抗凝血治療。

3 遺傳因素

3.1高乳糜微粒水平 高乳糜微粒水平可能會(huì)引起急性胰腺炎。原發(fā)性高三酰甘油血癥又稱(chēng)為遺傳性高三酰甘油血癥，根據(jù)Fredrickson分類(lèi)可分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ型，其中Ⅰ、Ⅳ和Ⅴ型高三酰甘油血癥易引發(fā)急性胰腺炎[13]。Ⅰ型高脂血癥是高乳糜微粒血癥，主要見(jiàn)于脂蛋白脂肪酶缺乏癥，又稱(chēng)家族性乳糜微粒綜合征，是一種罕見(jiàn)的常染色體隱性遺傳疾病，由第8號(hào)染色體上脂蛋白脂肪酶(lipoprotein lipase，LPL)基因突變引起[12-13]。Ⅳ型高脂血癥是由循環(huán)中極低密度脂蛋白水平升高所致。Ⅴ型高脂血癥是循環(huán)中乳糜微粒和極低密度脂蛋白均升高，主要由誘導(dǎo)分解代謝的基因突變引起。Ⅳ和Ⅴ型高脂血癥均是常染色體顯性遺傳疾病，較Ⅰ型高脂血癥更為普遍，易受環(huán)境因素影響而使乳糜微粒水平顯著升高[13]。

3.2參與乳糜微粒和極低密度脂蛋白代謝的關(guān)鍵酶 參與乳糜微粒和極低密度脂蛋白代謝的關(guān)鍵酶是LPL。LPL相關(guān)蛋白如脂肪酶成熟因子-1(lipase maturation factor-1，LMF1)、糖基化磷脂酰肌醇錨定高密度脂蛋白結(jié)合蛋白1(glycosylphosphatidylinositol-anchored high density lipoprotein binding protein 1，GPIHBP1)、載脂蛋白(apolipoprotein，Apo)C-Ⅱ、ApoE、ApoA-Ⅴ等基因突變可引起乳糜微粒血癥[13，37]。

3.2.1ApoC-Ⅱ ApoC-Ⅱ是LPL的重要激活因子，是由ApoC-Ⅱ基因編碼。之前有研究報(bào)道，嚴(yán)重的高乳糜血癥部分歸因于ApoC-Ⅱ或其啟動(dòng)子的突變，導(dǎo)致有缺陷的ApoC-Ⅱ合成或無(wú)功能ApoC-Ⅱ產(chǎn)生[38]。有研究報(bào)道了1例患有重度高三酰甘油血癥和復(fù)發(fā)性胰腺炎的哥倫比亞患者，該患者的ApoC-Ⅱ基因中出現(xiàn)了新的突變，經(jīng)過(guò)測(cè)序證實(shí)該患者的3個(gè)一級(jí)親屬是同一突變的攜帶者[39]。此外，Reckless等[40]報(bào)道了多發(fā)性骨髓瘤患者繼發(fā)ApoC-Ⅱ缺乏癥，Beaumont[41]提出了自身免疫性高乳糜血癥的概念。日本的一項(xiàng)研究也證明，內(nèi)源性抗ApoC-Ⅱ自身抗體存在于ApoC-Ⅱ免疫復(fù)合物中[42]。

3.2.2LMF1 LMF1是一種內(nèi)質(zhì)網(wǎng)駐留跨膜蛋白，是LPL分泌和維持酶活性所必需的[43]。Serveaux Dancer等[44]證實(shí)了LMF1變體的稀有性，研究發(fā)現(xiàn)16.9%的急性胰腺炎患者帶有錯(cuò)義或無(wú)義LMF1變體，并且只有4.7%的患者是基于對(duì)LPL體外活性有影響而被懷疑為有害的變體攜帶者。在體外，p.Gly172Arg、p.Arg354Trp、p.Arg364Gln和p.Arg537Trp LMF1變體降低了LPL活性，而p.Trp464Ter變體使LPL失活，試驗(yàn)確定了p.Trp464Ter變體的雜合子和p.Gly172Arg變體的純合子使體內(nèi)外LPL活性降低了近50%[44]。此外，Chen等[45]在2例復(fù)發(fā)急性胰腺炎患者中檢測(cè)到p.P562R的罕見(jiàn)雜合子LMF1基因突變。

3.2.3GPIHBP1 GPIHBP1是LPL介導(dǎo)的富含三酰甘油的脂蛋白加工所需的糖基化磷脂酰肌醇錨定蛋白，在毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)。GPIHBP1高親和力結(jié)合LPL，并穩(wěn)定LPL結(jié)構(gòu)和催化活性[46]。GPIHBP1在毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞中捕獲相鄰實(shí)質(zhì)細(xì)胞分泌的LPL，并使LPL介導(dǎo)的三酰甘油水解[47]。GPIHBP1缺乏癥患者血漿LPL水平降低，三酰甘油的血管內(nèi)水解受損，導(dǎo)致嚴(yán)重的高三酰甘油血癥[48]。Chen等[45]發(fā)現(xiàn)了2例復(fù)發(fā)急性胰腺炎患者攜帶GPIHBP1基因的p.C14F純合子變異。

3.2.4ApoE ApoE在血漿脂蛋白代謝和膽固醇胞內(nèi)代謝中起重要作用，通過(guò)特定的肝受體清除極低密度脂蛋白殘粒。研究發(fā)現(xiàn)，HTGP患者ApoE基因的ε4等位基因在高三酰甘油血癥引起的急性胰腺炎中更常見(jiàn)[12，48]，這也提示遺傳背景。ε4等位基因在HTGP中的頻率明顯高于膽管、酒精性或特發(fā)性急性胰腺炎[19]。有研究在1例復(fù)發(fā)急性胰腺炎患者的ApoE基因中發(fā)現(xiàn)存在p.R176C純合變異[45]。

3.2.5ApoA-Ⅴ ApoA-Ⅴ是載脂蛋白超家族成員，在調(diào)節(jié)三酰甘油代謝中起重要作用。ApoA-Ⅴ基因的p.G185C變異在2003年被首次描述，在中國(guó)人中最常見(jiàn)[49]。泰國(guó)的研究也發(fā)現(xiàn)了ApoA-Ⅴ基因的p.G185C變異[50]。ApoA-Ⅴ影響三酰甘油代謝的確切機(jī)制尚不清楚，有研究認(rèn)為其是通過(guò)提高LPL活性降低血漿三酰甘油水平[49]。藥理學(xué)研究顯示，ApoA-Ⅴ是過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體家族新發(fā)現(xiàn)的靶基因，活化的過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體α能與ApoA-Ⅴ基因啟動(dòng)子上的相應(yīng)位點(diǎn)結(jié)合，從而提高ApoA-Ⅴ基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)，進(jìn)而導(dǎo)致血漿三酰甘油水平顯著降低[51]。

3.2.6ApoC-Ⅲ ApoC-Ⅲ是LPL的抑制劑[16，42]。ApoC-Ⅲ是一個(gè)分子量為8 800的糖蛋白，存在于所有脂蛋白類(lèi)別中，是三酰甘油代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子之一[52]。ApoC-Ⅲ阻斷肝臟受體對(duì)脂蛋白的攝取并降低LPL的活性[14]。ApoC-Ⅲ與血清三酰甘油的水平相關(guān)，因此ApoC-Ⅲ基因的斷裂可導(dǎo)致低三酰甘油血癥[53]。有研究顯示，高三酰甘油血癥與血漿ApoC-Ⅲ水平升高以及LPL活性降低有關(guān)[54]。研究表明，Volanesorsen可降低ApoC-Ⅲ的水平，還可以降低LPL的功能[39]。

3.2.7血管生成素樣蛋白(angiopoietin-like protein，ANGPTL) ANGPTL3、ANGPTL4以及ANGPTL8屬于ANGPTL亞家族，其參與調(diào)節(jié)血脂代謝，是血漿脂蛋白水平的重要調(diào)節(jié)劑。ANGPTL3僅在肝臟中產(chǎn)生，主要作用是抑制LPL[55-56]，也可抑制內(nèi)皮細(xì)胞脂肪酶。ANGPTL3功能喪失或基因突變可導(dǎo)致家族性低脂血癥，這是一種以低血漿低密度脂蛋白膽固醇、低血漿高密度脂蛋白膽固醇和低血漿三酰甘油水平為特征的疾病[56]。與ANGPTL3類(lèi)似，ANGPTL4作為L(zhǎng)PL的抑制劑，在控制不同生理?xiàng)l件下LPL的活性中起關(guān)鍵作用，包括禁食、體育鍛煉和冷暴露[57]。ANGPTL8與ANGPTL3協(xié)同調(diào)節(jié)LPL[52]。

3.2.8囊性纖維化穿膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)蛋白(cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR)基因突變 囊性纖維化是一種常見(jiàn)的常染色體隱性遺傳疾病，是由編碼陰離子通道CFTR的基因突變引起，患者臨床表現(xiàn)包括胃腸道異常、肺部疾病以及胰腺功能不全。Li等[58]研究發(fā)現(xiàn)，CFTR上調(diào)可減輕ApoE-/-小鼠免疫細(xì)胞浸潤(rùn)和血管炎癥，減慢動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展，抑制核因子κB和促分裂原活化的蛋白激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),抑制氧化型低密度脂蛋白誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞炎癥反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，CFTR基因突變、CFTR基因變異、CFTR基因的單倍型以及腫瘤壞死因子啟動(dòng)子多態(tài)性是HTGP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；而Ile556Val CFTR錯(cuò)義突變是HTGP患者中最常見(jiàn)的突變[12]。CFTR與腫瘤壞死因子之間的基因-基因相互作用可增加高三酰甘油血癥患者發(fā)生HTGP的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)升高血清三酰甘油水平。與普通人群相比，CFTR基因突變使急性胰腺炎的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)提高了3～4倍，而囊性纖維化患者發(fā)生胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)提高了40～80倍[55]。

從基因角度分析，三酰甘油代謝的關(guān)鍵酶是LPL及其相關(guān)蛋白，可通過(guò)刺激和抑制LPL分泌，促進(jìn)和抑制三酰甘油代謝。目前更多的研究集中于脂蛋白及相關(guān)蛋白基因編碼突變所致的高三酰甘油水平；這些遺傳信息可能有助于臨床研究HTGP的易復(fù)發(fā)性，并為易復(fù)發(fā)的HTGP提供新的治療靶點(diǎn)。

4 小 結(jié)

HTGP是一種復(fù)雜的疾病，其發(fā)病可能與遺傳、代謝、環(huán)境以及特異性因素相關(guān)。臨床醫(yī)師在實(shí)際工作中，考慮患者為HTGP時(shí)床旁詢問(wèn)病史需要關(guān)注以下問(wèn)題：①是否存在原發(fā)性高脂血癥、糖尿病等代謝性疾??；②血脂控制情況，有無(wú)定期檢測(cè)血脂指標(biāo)，特別是三酰甘油；③是否反復(fù)發(fā)生暴飲暴食后左上腹疼痛或不適；④是否有其他直系親屬患急性胰腺炎；⑤如果是女性還需了解是否長(zhǎng)期口服避孕藥或激素類(lèi)藥物。對(duì)于早期發(fā)病、反復(fù)發(fā)病的HTGP患者，無(wú)其他明顯的繼發(fā)因素(如妊娠、酗酒、控制不良的糖尿病[16])還需要考慮遺傳學(xué)病因。在發(fā)病早期需強(qiáng)調(diào)降脂、補(bǔ)液的重要性，減輕炎癥反應(yīng)對(duì)機(jī)體的損傷，而低分子肝素抗凝劑及胰島素治療也是安全有效的。了解HTGP的發(fā)病機(jī)制能使醫(yī)師更深入地認(rèn)識(shí)疾病，為患者提供精準(zhǔn)的診療，減少疾病復(fù)發(fā)，改善患者預(yù)后。