質(zhì)子泵抑制劑的藥理毒理作用研究進(jìn)展

林曉冬，韓娟，馬玉奎，韓磊，何小華，黃會珍

(1.山東省藥學(xué)科學(xué)院新藥藥理研究中心，濟(jì)南 250101； 2.山東省立醫(yī)院心外科，濟(jì)南 250021)

自1988年第一個質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitors，PPIs)——奧美拉唑鈉上市以來，至今已有30多年的發(fā)展歷史。治療消化性疾病的一個主要策略為抑酸治療，而PPIs是實施抑酸策略和治療消化性潰瘍病的首選藥物，不僅被廣泛用于胃十二指腸潰瘍、出血及炎癥的預(yù)防和治療，還用于胃食管反流病、卓艾綜合征、腐蝕性食管炎、根除幽門螺桿菌的治療[1-2]。PPIs有共同的苯并咪唑母核，能在胃酸環(huán)境下轉(zhuǎn)化為次磺酰胺衍生物，次磺酰胺衍生物與H+,K+-ATP酶α-亞基上的半胱氨酸殘基通過二硫共價鍵結(jié)合，阻斷胃酸分泌機(jī)制的最終環(huán)節(jié)，從而不可逆地抑制胃酸分泌[2]。因此，這類PPIs可以稱為不可逆PPIs。不可逆PPIs的上市藥物包括奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑鈉、雷貝拉唑、來明拉唑、艾普拉唑等[2-3]。除上述不可逆PPIs外，還有一類新型抑酸劑，它們在體內(nèi)不需要酶的催化活化，直接通過與K+競爭，以離子結(jié)合的方式抑制H+,K+-ATP酶，離解后酶活性恢復(fù)[3]。這類抑酸劑為可逆的K+拮抗型PPIs，也被稱為K+競爭性酸阻滯劑，依據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為咪唑吡啶、異咪唑吡啶、鄰苯二甲酰磺胺嘧啶和喹啉衍生物，上市藥物主要有泰妥拉唑、瑞伐拉贊、沃諾拉贊[3-4]。與可逆PPIs相比，不可逆PPIs在體內(nèi)作用時間更長，上市品種更多、臨床使用更廣泛，安全性更高?，F(xiàn)就不可逆PPIs的藥理毒理作用研究進(jìn)展予以綜述，以期為PPIs的合理使用、控制藥物不良事件風(fēng)險以及藥物毒理學(xué)再評價提供參考。

1 藥理作用

近年來，除用于胃酸相關(guān)消化系統(tǒng)疾病的治療外，PPIs也被用于病毒感染、呼吸系統(tǒng)疾病、幽門螺桿菌等的聯(lián)合治療，其能通過直接作用中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞，阻止包括胃腸道的消化性和非消化性潰瘍在內(nèi)的炎癥性疾病的發(fā)展；同時，其抗氧化作用也被證實[5]。此外，PPIs還可發(fā)揮抗嗜酸細(xì)胞性食管炎(eosinophilic esophagitis，EoE)、抗胰腺炎、抑菌、抗腫瘤作用[6]。

1.1抗EoE EoE以食管內(nèi)大量嗜酸粒細(xì)胞浸潤為特征，是一種2型輔助性T細(xì)胞介導(dǎo)的慢性食管功能障礙性疾病，伴上皮下纖維化重構(gòu)，可導(dǎo)致食管功能障礙[7]。其主要表現(xiàn)包括吞咽困難、厭食、胃灼熱、反流、嘔吐、胸部疼痛、食管疼痛、腹痛和營養(yǎng)不良等[6]。由于EoE表現(xiàn)癥狀廣泛，很難有直接而又準(zhǔn)確的診斷手段。以往PPIs僅被用于反酸性食管炎的治療。其用于EoE的診斷性治療存在爭議，但部分EoE伴胃酸反流的患者在PPIs治療后，表現(xiàn)出癥狀緩解和組織學(xué)改善[7]。而且即使沒有胃酸反流癥狀的EoE患者，也可能在PPIs治療中獲益。有研究表明，PPIs可降低食管鱗狀上皮細(xì)胞中趨化因子3的轉(zhuǎn)錄活性，其機(jī)制可能與趨化因子3啟動子的染色質(zhì)重塑所致的轉(zhuǎn)錄激活因子6的啟動子減少以及RNA聚合酶Ⅱ募集減少有關(guān)[8]，說明PPIs可能通過抗炎活性、誘導(dǎo)食管屏障功能恢復(fù)發(fā)揮治療EoE的作用。

2017年歐洲權(quán)威共識提出，將PPIs用于兒童、青少年和成人EoE的治療[9]。隨后，由歐美等多個國家/地區(qū)的胃腸病學(xué)、免疫學(xué)和病理學(xué)專家形成的共識指出，將PPIs試驗從EoE診斷標(biāo)準(zhǔn)中刪除，認(rèn)為PPIs適合作為EoE的治療方法[6]。表明PPIs的臨床適應(yīng)證擴(kuò)大，其不僅可作為診斷藥物，還可作為EoE的治療藥物使用。

1.2抗胰腺炎 胰管可表達(dá)胃型和非胃型H+,K+-ATP酶，這些酶在人和大鼠的胰腺導(dǎo)管細(xì)胞中均有分泌功能。長期使用奧美拉唑不僅會抑制胃酸的分泌，還會抑制胰腺分泌K+、HCO3-，進(jìn)而影響pH平衡和K+再循環(huán)[10]。泮托拉唑?qū)毙砸认傺拙哂锌寡谆钚裕軠p輕炎癥細(xì)胞的浸潤和腺泡細(xì)胞壞死，縮短病程。其關(guān)鍵機(jī)制可能與炎癥因子淀粉酶、乳酸脫氫酶、過氧化物酶活性降低以及黏附蛋白CD31、CD62P表達(dá)減少有關(guān)，進(jìn)而引起血小板和白細(xì)胞活化減少[11]。PPIs通過減少可溶性fms樣酪氨酸激酶-1和可溶性內(nèi)皮糖蛋白的分泌發(fā)揮擴(kuò)張血管、降低血壓、抗氧化和抗炎的作用；同時，通過改善血管內(nèi)皮功能對先兆子癇和相關(guān)內(nèi)皮功能障礙疾病也有治療潛力[12]?？梢姡琍PIs可能通過多種作用機(jī)制對胰腺炎具有潛在的改善作用。

1.3抑菌 有研究認(rèn)為，奧美拉唑能通過葡萄糖誘導(dǎo)的介質(zhì)酸化和抑制氫質(zhì)子泵活性的機(jī)制，以pH依賴的方式抑制釀酒酵母和人致病性酵母菌、白色念珠菌的生長[13]。在酸性環(huán)境下，苯并咪唑類化合物對口腔細(xì)菌(變形鏈球菌、具核梭桿菌和中間普氏菌)具有殺滅作用，其作用靶點(diǎn)包括磷酸烯醇式丙酮酸、磷酸葡萄糖轉(zhuǎn)移酶系統(tǒng)、糖酵解酶醛縮酶、甘油醛-3-磷酸脫氫酶、乳酸脫氫酶、脲酶和精氨酸脫氨酶等[14]。因此，細(xì)胞膜作為潛在靶點(diǎn)，為抗菌藥物的治療提供了新選擇。

研究表明，蘭索拉唑作為一種新型細(xì)胞色素BC1抑制劑，不但能阻斷H+,K+-ATP酶，還對臨床分離的結(jié)核分枝桿菌耐藥菌株具有較高的活性[15]。離體藥動學(xué)和靶向識別研究表明，細(xì)胞內(nèi)蘭索拉唑中的亞砜失去配位氧，還原為蘭索拉唑硫醚，后者通過靶向結(jié)合細(xì)胞色素BC1，導(dǎo)致結(jié)核分枝桿菌呼吸鏈破壞和ATP快速耗竭，最終殺滅結(jié)核分枝桿菌[15]。體外研究表明，苯并咪唑類衍生化合物ABC-1能有效抑制多種細(xì)菌生物膜的形成，包括霍亂弧菌、肺炎克雷伯菌、鮑氏志賀菌、銅綠假單胞菌囊性纖維化分離株和金黃色葡萄球菌耐甲氧西林分離株[16]，為苯并咪唑類化合物的應(yīng)用和產(chǎn)品開發(fā)提供了新思路。

1.4抗腫瘤 控制腫瘤pH酸性是開發(fā)抗腫瘤藥物的研究方向，PPIs可通過Wnt/β聯(lián)蛋白、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白、缺氧誘導(dǎo)因子-1α、P-糖蛋白、促分裂原活化的蛋白激酶亞家族(如p38)以及胞外信號調(diào)節(jié)激酶等信號通路影響腫瘤酸性[17]。此外，PPIs還能通過靶向阻斷液泡型氫質(zhì)子泵，調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞外及細(xì)胞內(nèi)囊泡的酸性，細(xì)胞內(nèi)外微環(huán)境的pH升高，使腫瘤的進(jìn)展、侵襲、轉(zhuǎn)移、耐藥的進(jìn)程發(fā)生改變，因此PPIs在一定程度可增強(qiáng)抗癌藥物的作用和腫瘤細(xì)胞的敏感性，起到抗腫瘤作用[18-20]。可見，針對液泡型氫質(zhì)子泵抑制劑的臨床前的體外和體內(nèi)研究以及結(jié)合臨床的抗癌治療，是抗腫瘤藥物的開發(fā)方向之一。

間歇性高劑量PPIs預(yù)處理可增強(qiáng)臨床骨肉瘤、轉(zhuǎn)移性乳腺癌化療的抗腫瘤效果，但不會增加額外的毒性[21-22]。APCMIn/+小鼠體內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，泮托拉唑、奧美拉唑、蘭索拉唑和雷貝拉唑給藥10周后，胃泌素與其受體的結(jié)合受到抑制，包括T細(xì)胞因子/淋巴增強(qiáng)因子、糖原合成酶激酶β在內(nèi)的β聯(lián)蛋白相關(guān)信號通路失活，且抑制了β聯(lián)蛋白相關(guān)的增殖活性，這解釋了長期使用PPIs而沒有增加結(jié)腸癌風(fēng)險的原因[23]。此外，脂肪酸合成酶也可能是PPIs抗腫瘤作用的靶點(diǎn)[24]。通過放射自顯影方法對蘭索拉唑攝取部位的研究表明，蘭索拉唑在結(jié)腸上皮細(xì)胞、外周自主神經(jīng)和腸嗜鉻樣細(xì)胞中均有吸收[13]。說明PPIs在治療骨肉瘤、乳腺癌、結(jié)腸癌方面具有潛在的協(xié)同增效作用，有望成為潛在抗腫瘤藥物。

2 毒理作用

PPIs通常主要用于消化性潰瘍的短期抑酸治療，不良反應(yīng)發(fā)生率僅為1%～3%，且大部分癥狀輕微，嚴(yán)重不良反應(yīng)(如腎小管間質(zhì)腎炎)較罕見[1]。為預(yù)防慢性食管炎癥狀和治療非甾體抗炎藥引起的胃不良反應(yīng)(出血、潰瘍、穿孔等)，PPIs可能需長期服用[25]。因此，其安全性越來越受到關(guān)注。美國食品藥品管理局、歐洲藥品管理局曾先后發(fā)布了有關(guān)PPIs的安全性信息，并修訂了相關(guān)藥品說明書，警示此類藥品的潛在風(fēng)險，包括增加低鎂血癥、骨折、腸道感染、菌群紊亂等，以及可能增加心血管不良事件的發(fā)生風(fēng)險[5,26-28]。此外，PPIs對P型ATP酶(包括H+,K+-ATP酶、Na+,K+-ATP酶、Ca2+-ATP酶)抑制劑的串?dāng)_效應(yīng)可能是產(chǎn)生不良反應(yīng)的原因之一，各種不良反應(yīng)的機(jī)制和影響需要更多的研究闡明。

2.1骨質(zhì)疏松癥 目前，PPIs與骨代謝的關(guān)系尚不明確。臨床研究發(fā)現(xiàn)，老年患者使用PPIs治療8周后骨參數(shù)(尿液中脫氧吡啶啉和血清中校正的鈣)發(fā)生改變，這可能不是由鈣的吸收減少所致，而是直接通過破骨細(xì)胞的液泡型H+-ATP酶的作用影響骨代謝[29]。也有觀點(diǎn)認(rèn)為，PPIs對酸-鈣吸收的影響以及成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的作用不能很好地直接解釋骨質(zhì)疏松癥的病因機(jī)制，PPIs的使用對于骨質(zhì)疏松癥和骨質(zhì)疏松性骨折僅是一個危險因素，且PPIs短期使用較長期使用風(fēng)險低[30]。骨組織的吸收重建是一個動態(tài)平衡過程，PPIs長期使用可能會對這一平衡產(chǎn)生影響。

2.2消化道菌群改變 消化道菌群具有人體“第二套基因組”，長期服用抗生素或非抗生素藥物后，均可能引起菌群改變，進(jìn)而對人體健康產(chǎn)生重要影響。一項大規(guī)模篩查研究表明，使用蘭索拉唑、奧美拉唑、雷貝拉唑后，胃和腸道的微生物菌群構(gòu)成發(fā)生顯著改變，可由健康的菌群狀態(tài)向不健康狀態(tài)的轉(zhuǎn)變[31]。PPIs可以靶向與一些特定細(xì)菌直接作用，如幽門螺桿菌以及與人類H+,K+-ATP酶同族的含有P型ATP酶轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的鏈球菌亞群。使用PPIs后，腸道乳桿菌和鏈球菌的數(shù)量紊亂，引起微生物菌群的多樣性降低[32]。在胃炎患者的胃竇部活組織檢查中發(fā)現(xiàn)，鏈球菌所占比例和相對豐度的增加可能是消化性潰瘍發(fā)病的原因之一，也可能導(dǎo)致PPIs治療患者持續(xù)出現(xiàn)消化不良癥狀[33]。同時鏈球菌和腸球菌的顯著增加還可能導(dǎo)致具有抗炎作用的糞桿菌屬數(shù)量降低；此外，PPIs的使用能增加腸難辨梭狀芽孢桿菌，可能與小腸細(xì)菌過度生長、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、肝性腦病和炎性腸病有關(guān)，并可能增加腸道感染的潛在風(fēng)險[34]?？梢?，在消化道不同部位(如口腔和腸道)，PPIs對鏈球菌數(shù)量的影響可能不同，在口腔表現(xiàn)為抑制作用，在腸道則可能是促進(jìn)增殖作用。然而在消化道不同部位，PPIs對其他消化道共生菌種的增殖和多樣性是否具有不同影響有待深入研究。

PPIs使用者腸道中的大腸埃希菌、羅思菌、葡萄球菌均顯著增加。在特定種群中，PPIs使用對腸道內(nèi)微生物的影響較抗生素大。大腸埃希菌和脆弱擬桿菌具有致癌潛力，在兩種菌聯(lián)合作用下，結(jié)腸上皮細(xì)胞可觸發(fā)炎癥級聯(lián)反應(yīng)，通過增加白細(xì)胞介素-17的表達(dá)調(diào)控信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3信號通路，誘導(dǎo)結(jié)腸上皮細(xì)胞DNA損傷，促進(jìn)結(jié)腸炎癥以及結(jié)直腸癌的發(fā)展[35-36]。而健康的腸道菌群可刺激腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞產(chǎn)生免疫趨化因子，有利于T細(xì)胞殺滅腫瘤，延長腫瘤患者生存期[37-38]。因此認(rèn)為，長期使用PPIs可導(dǎo)致健康菌群間的多樣性和數(shù)量上的良性平衡發(fā)生改變，這可能是包括腸道炎癥在內(nèi)的多種疾病發(fā)病的潛在誘因，在一定程度上，還可能與結(jié)直腸癌等消化道惡性腫瘤有關(guān)。

2.3心血管風(fēng)險 以P2Y12受體拮抗劑(如普拉格雷、氯吡格雷、替卡格雷)和阿司匹林為基礎(chǔ)的雙聯(lián)抗血小板治療是預(yù)防急性冠狀動脈綜合征心血管事件復(fù)發(fā)的首選方案，且在經(jīng)皮冠狀動脈介入治療中，能減少心血管支架內(nèi)血栓的發(fā)生。PPIs與阿司匹林、氯吡格雷的聯(lián)合應(yīng)用是目前公認(rèn)的降低抗血小板藥物胃腸道出血風(fēng)險的Ⅰ類推薦方案[39-40]。但PPIs可能通過多種機(jī)制影響心血管系統(tǒng)，包括與抗血小板藥物相互作用、降低一氧化氮的生物利用度以及誘發(fā)電解質(zhì)失衡。

PPIs通過共同的代謝途徑，影響某些抗血小板藥物的代謝活化，從而發(fā)生藥物相互作用，增加主要不良心臟事件的發(fā)生風(fēng)險。聯(lián)合服用阿司匹林、氯吡格雷和PPIs的患者主要不良心臟事件、支架內(nèi)血栓形成和血管重建的發(fā)生率增加[41]。不同的PPIs減弱氯吡格雷活性代謝物的抗血栓效果不同?？紤]到奧美拉唑和埃索美拉唑?qū)YP2C19介導(dǎo)的氯吡格雷活性代謝物的轉(zhuǎn)化有較大影響，美國食品藥品管理局建議服用氯吡格雷患者避免應(yīng)用奧美拉唑和埃索美拉唑，即使停藥12 h也不能防止奧美拉唑和氯吡格雷之間的藥物相互作用[42]。當(dāng)聯(lián)合用藥的不良反應(yīng)風(fēng)險升高時，醫(yī)師也可以鼓勵患者通過改變生活方式或使用其他無心血管風(fēng)險的抗酸藥物(如組胺H2受體拮抗劑和酸中和劑)，以協(xié)助患者減少或停用PPIs[26]?？商娲腜PIs有泮托拉唑、雷貝拉唑、蘭索拉唑或右旋蘭索拉唑[42]。此外，PPIs還能通過抑制二甲基氨基水解酶活性、內(nèi)皮型一氧化氮合酶的表達(dá)、減少維生素C和維生素B12的吸收，降低一氧化氮生成。同時，通過鈣和鎂吸收的減少引起電解質(zhì)不平衡，也可能是PPIs對心血管產(chǎn)生作用的機(jī)制[43]。而PPIs和P2Y12受體拮抗劑聯(lián)合使用有效降低不良心血管事件發(fā)生風(fēng)險的治療方法有待進(jìn)一步研究。

2.4其他不良反應(yīng) 研究表明，PPIs可能的不良反應(yīng)包括腹痛、焦慮、抑郁、便秘、腹瀉、頭暈、睡意、口干、關(guān)節(jié)疼痛、皮疹、食欲減退等[44]。其中，短期使用PPIs的不良反應(yīng)有惡心、頭痛和胃腸不適[45]。PPIs長期使用可能會導(dǎo)致的病癥包括社區(qū)獲得性肺炎、艱難梭菌感染、橫紋肌溶解、鐵、鈣營養(yǎng)元素缺乏[28,34]，以及貧血、血小板減少和腎功能降低等[45-47]?？梢?，PPIs短期使用的不良反應(yīng)主要集中在中樞神經(jīng)系統(tǒng)或消化系統(tǒng)，長期使用的不良反應(yīng)表現(xiàn)為部分組織輕度的可逆性損傷，且PPIs某些不良反應(yīng)的表現(xiàn)(如短期的消化道不適)與患者臨床病癥存在重疊和交叉。雖然PPIs不良反應(yīng)的癥狀輕微或不明顯，但可在一定程度上增加臨床診斷難度，研究者應(yīng)重視。

3 PPIs的管理與警戒

近年來，質(zhì)子泵抑制劑的臨床應(yīng)用存在超說明書用藥以及藥物聯(lián)合使用等情況，長期用藥可能增加患者用藥的風(fēng)險和治療支出，其中長期用藥給患者帶來的潛在影響更大。由于PPIs能在幾乎所有年齡段人群中應(yīng)用，且被越來越多地長期甚至終生使用，由此產(chǎn)生的用藥風(fēng)險增加和監(jiān)管壓力值得關(guān)注。

3.1建立PPIs用藥管理體系 PPIs作為臨床多科室使用的Ⅰ類藥物，通常會依據(jù)用藥質(zhì)量管理制度、藥物使用查對制度、用藥安全管理制度等一系列核心管理制度，建立和完善適宜的藥物分級管理制度、使用備忘制度。在工作中，監(jiān)測記錄藥物安全相關(guān)不良事件、并發(fā)癥發(fā)生時的用藥情況和樣本收集也同樣具有實踐意義。

3.2關(guān)注PPIs臨床不良事件 不良反應(yīng)是PPIs使用的關(guān)鍵控制因素之一，臨床不良事件多與其有關(guān)。在臨床不良事件報告中，與PPIs酸抑制無關(guān)的事件包括藥物過敏、膠原性結(jié)腸炎、急性間質(zhì)性腎炎、慢性腎臟病、癡呆、腦缺血性疾病、缺血性心臟??；與酸抑制有關(guān)的事件包括肺炎、胃腸道感染、胃類癌、胃底黏膜肥厚、鐵缺乏、骨折、維生素B12缺乏癥、低鎂血癥、胃底腺息肉、結(jié)腸癌、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、肝性腦病等[47-48]。由此推測，與PPIs酸抑制無關(guān)的不良事件可能與免疫系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)重癥有關(guān)，而PPIs酸抑制作用可能與消化系統(tǒng)炎癥、增生、腫瘤等不良事件相關(guān)。

3.3控制PPIs用藥風(fēng)險因素 通常使用PPIs應(yīng)充分考慮患者個體因素，臨床用藥時主要考慮年齡、體質(zhì)指數(shù)、體質(zhì)和飲食等因素[32]。同時，基礎(chǔ)疾病、飲酒、營養(yǎng)狀況也是值得考慮的重要因素。一般認(rèn)為，PPIs具有較好的安全性，靜脈注射制劑使用無須皮試，但臨床用藥時也應(yīng)充分考慮患者既往用藥史并進(jìn)行評估。目前PPIs通常用于短期對癥治療，無論用于哪種特定病癥均應(yīng)避免長期使用。如果必須長期用藥，PPIs長期使用的醫(yī)囑中應(yīng)提出警示并選擇性使用起效劑量，建議定期進(jìn)行骨密度檢查，以監(jiān)測骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生風(fēng)險[30,49]。同時，也應(yīng)關(guān)注并評估使用PPIs后微生物菌群的變化[33]。在臨床血管外科，采用雙聯(lián)抗血小板治療期間，若發(fā)生消化道活動性出血，應(yīng)盡快開展動態(tài)評估，調(diào)整藥物替代方案和治療時程，選擇適宜的PPIs緩解消化道癥狀。

部分PPIs作為非處方藥，可能存在患者在缺乏指導(dǎo)情況下長期用藥的風(fēng)險[26]。在PPIs長期用藥后，無替代藥物情況下應(yīng)避免突然性停藥。根據(jù)臨床情況，如需停藥，可將劑量逐漸降低到最低有效劑量后停藥。期間患者若出現(xiàn)胃灼熱、消化不良、反流、腹痛等不適癥狀，應(yīng)在4周內(nèi)開展觀察監(jiān)測。如通過睡前2～3 h內(nèi)空腹、抬高床頭等方式癥狀緩解，則無須進(jìn)行藥物干預(yù)，若癥狀無緩解，可考慮使用抗酸藥或組胺H2受體拮抗劑干預(yù)[50]。藥物治療期間，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)及時開展用藥指導(dǎo)，使患者詳細(xì)了解PPIs可能存在的用藥反應(yīng)，并運(yùn)用藥物監(jiān)測等手段，盡可能避免或減少藥物不良反應(yīng)事件的發(fā)生。在治療過程中，無論是否受益于PPIs的治療作用，均應(yīng)關(guān)注胃腸道反應(yīng)，合理選擇用藥，權(quán)衡利弊，使患者得到適宜的治療。

4 結(jié) 語

PPIs在EoE、抗胰腺炎、抑菌、抗腫瘤等方面具有潛在的重要作用。PPIs能通過協(xié)同傳統(tǒng)的化療方案起到化療增敏及逆轉(zhuǎn)耐藥的作用，且具有成本低、毒性小、療效高的優(yōu)勢，有望成為抗腫瘤治療的重要補(bǔ)充手段和藥物研發(fā)方向。PPI短期(幾周)使用的不良反應(yīng)大多較輕微，但長期(幾個月或幾年)使用的安全性應(yīng)引起重視。

迄今為止，雖然PPIs用于消化性酸相關(guān)疾病的臨床有效性比較明確，但PPIs與機(jī)體內(nèi)各類靶點(diǎn)的量效關(guān)系，以及機(jī)體對這類藥物的轉(zhuǎn)化機(jī)制有待闡明。這些研究需要具有豐富的臨床用藥經(jīng)驗的醫(yī)務(wù)人員和藥品監(jiān)測研究人員開展大量深入的研究工作。此外，臨床用藥科室之間也可以通過采取多種措施(如共享藥物使用經(jīng)驗、完善用藥過程評估機(jī)制、串聯(lián)藥品使用數(shù)據(jù)信息鏈)，為藥品使用過程質(zhì)量和安全提供協(xié)助和保障，進(jìn)而實現(xiàn)監(jiān)控藥源性治療風(fēng)險、減少藥物不良事件的目標(biāo)。通過上述措施能顯著提高臨床醫(yī)務(wù)人員對新型藥物或藥物新用途的使用和管理能力。在此基礎(chǔ)上，將藥物再評價與臨床用藥數(shù)據(jù)、藥品上市后風(fēng)險監(jiān)測相結(jié)合，一定程度上有利于拓寬新藥開發(fā)路徑、提高藥物用于新用途的安全性和有效性。