中醫(yī)內(nèi)治法治療子宮內(nèi)膜異位癥的研究進(jìn)展

孟繁詞，張?zhí)鞁?，高?qiáng)，叢慧芳

(1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，哈爾濱 150040； 2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院婦科，哈爾濱 150001)

子宮內(nèi)膜異位癥是一種慢性炎癥性疾病，以子宮內(nèi)膜腺體和間質(zhì)生長在子宮外為特征，主要表現(xiàn)為進(jìn)行性加重的痛經(jīng)、慢性盆腔痛、性交痛以及不孕等，本病多發(fā)病隱匿，給患者帶來身心損害。據(jù)統(tǒng)計(jì)，子宮內(nèi)膜異位癥在育齡期婦女中的發(fā)病率高達(dá)10%，其中不孕患者約占50%[1]。目前其發(fā)病原因尚無定論，西醫(yī)主要采用激素類藥物及手術(shù)治療[2]，口服激素類藥物雖可暫時(shí)緩解癥狀，但常伴有圍絕經(jīng)期綜合征及高雄激素血癥等不良反應(yīng)且停藥后易復(fù)發(fā)，而手術(shù)治療也面臨需要多次重復(fù)手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)[3]。與西醫(yī)藥相比，中醫(yī)藥以整體觀念為指導(dǎo)，能夠有效改善臨床癥狀、提高受孕率、控制局部病灶，具有見效快、復(fù)發(fā)率低、遠(yuǎn)期療效穩(wěn)定的優(yōu)勢[4]。近年來，中醫(yī)內(nèi)治法在治療子宮內(nèi)膜異位癥的基礎(chǔ)研究及臨床研究方面均取得了一定成果[5-6]?，F(xiàn)就中醫(yī)內(nèi)治法治療子宮內(nèi)膜異位癥的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為后續(xù)的臨床及科研提供參考依據(jù)。

1 病因病機(jī)

根據(jù)子宮內(nèi)膜異位癥的臨床表現(xiàn)，中醫(yī)學(xué)將其歸于“痛經(jīng)”“癥瘕”“不孕”等范疇，多數(shù)醫(yī)家提出“腎虛血瘀”為本病的主要病機(jī)[7]。牛建昭教授認(rèn)為氣血之根源于腎[8]，若腎氣虧損，必然導(dǎo)致氣血瘀滯，產(chǎn)生不易排出的離經(jīng)之瘀血，阻礙沖任、胞宮，進(jìn)而出現(xiàn)痛經(jīng)、不孕等癥狀。有研究證實(shí)，補(bǔ)腎活血藥物能有效治療子宮內(nèi)膜異位癥[9]。趙瑞華教授認(rèn)為，該病的發(fā)生與生活環(huán)境、體質(zhì)因素等密切相關(guān)，血瘀是發(fā)病的主要因素，瘀血阻滯胞絡(luò)、胞脈，導(dǎo)致不孕[10]。尤昭玲教授提出子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病的關(guān)鍵在于“瘀血”，認(rèn)為異位內(nèi)膜的實(shí)質(zhì)為“離經(jīng)之血”，日久瘀積而成癥，病機(jī)特點(diǎn)以“瘀、虛、痰”為主，該病是由于多次孕墮或?qū)m腔操作，導(dǎo)致正氣損傷，氣虛血瘀，瘀血內(nèi)阻影響了氣機(jī)的升降出入功能，水液停聚成痰，痰瘀互結(jié)因而致病[11]。

2 中醫(yī)內(nèi)治法的基礎(chǔ)研究

2.1單味藥及其成分治療 子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生發(fā)展與新生血管的產(chǎn)生密切相關(guān)，通過多途徑阻止血管生成已成為其治療方法之一。目前，有研究證實(shí)紫草的主要成分紫草素能夠抑制異位內(nèi)膜的血管新生，阻止其在體內(nèi)種植和生長，具有治療子宮內(nèi)膜異位癥的潛在療效[12]。Cao等[13]通過實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Rg3能下調(diào)血管內(nèi)皮生長因子、磷酸化蛋白激酶B和哺乳動物雷帕霉素靶蛋白的表達(dá)，抑制大鼠異位內(nèi)膜的生長。而炎癥因子在異位內(nèi)膜種植和生長的各個(gè)環(huán)節(jié)也發(fā)揮至關(guān)重要的作用，其中白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-13、腫瘤壞死因子-α等炎癥因子與子宮內(nèi)膜異位癥關(guān)系密切[14]。有學(xué)者通過研究證實(shí)了丹參提取物能夠通過降低血清中的炎癥因子水平治療子宮內(nèi)膜異位癥[15]。也有研究發(fā)現(xiàn)，丹參酮ⅡA能通過減少腎素、血管緊張素等蛋白表達(dá)來發(fā)揮抑制疼痛的作用[16]；此外，丹參酮ⅡA還能夠加速細(xì)胞凋亡從而降低子宮內(nèi)膜細(xì)胞活性[17]。一項(xiàng)動物實(shí)驗(yàn)對子宮內(nèi)膜異位癥大鼠連續(xù)14 d腹腔注射人參皂苷Rf，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮生長因子水平下降，同時(shí)炎癥因子的相對表達(dá)下調(diào)，顯示出良好的鎮(zhèn)痛和抗炎作用[18]。Augoulea等[19]提出，腹腔液中的炎癥細(xì)胞能夠產(chǎn)生破壞體內(nèi)抗氧化劑與過氧化物平衡的物質(zhì)，引起氧化應(yīng)激反應(yīng)，而氧化應(yīng)激反應(yīng)能夠通過上調(diào)趨化因子的表達(dá)誘導(dǎo)內(nèi)膜細(xì)胞的生長，從而促進(jìn)子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)展。水飛薊素在研究中被證實(shí)可以作為一種抗氧化劑用于子宮內(nèi)膜異位癥模型大鼠，并能明顯改善子宮內(nèi)膜異位癥[20]。目前已證實(shí)部分中藥單體成分具有抑制細(xì)胞增殖的作用，如黃芩素在多項(xiàng)研究中被發(fā)現(xiàn)可以明顯降低抗凋亡蛋白的表達(dá)活力，抑制細(xì)胞增殖從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[21-23]。姜黃素是從姜科植物郁金、姜黃的塊莖中提取的植物多酚，其能顯著降低體外培養(yǎng)的人子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞的存活率，減少細(xì)胞增殖，同時(shí)誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞凋亡[24]；Chowdhury等[25]也證實(shí)了姜黃素對子宮內(nèi)膜異位癥具有很好的治療作用。近年來，有研究認(rèn)為由于子宮內(nèi)膜異位癥患者在位內(nèi)膜與異位內(nèi)膜病灶局部的雌激素合成增加，促進(jìn)了在位與異位內(nèi)膜組織的生長，而17β-羥類固醇脫氫酶是雌酮轉(zhuǎn)化為雌二醇最重要的酶，Yu等[26]發(fā)現(xiàn)葛根素能夠通過下調(diào)17β-羥類固醇脫氫酶的表達(dá)來調(diào)節(jié)雌二醇的合成代謝，從而抑制異位子宮內(nèi)膜的生長。

2.2組方治療 少腹逐瘀湯出自《醫(yī)林改錯(cuò)》，為五大逐瘀湯之一。有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，少腹逐瘀湯能夠明顯縮小子宮內(nèi)膜異位癥模型大鼠的病變體積，同時(shí)減少缺氧誘導(dǎo)因子-1α的表達(dá)[27]；此前已有研究證實(shí)了抑制缺氧誘導(dǎo)因子-1α的表達(dá)可抑制異位病灶的生長[28-29]，進(jìn)一步為少腹逐瘀湯治療子宮內(nèi)膜異位癥提供了理論依據(jù)。此外，也有學(xué)者將目光投向腸道菌群靶點(diǎn)，認(rèn)為腸道菌群與子宮內(nèi)膜異位癥有密切關(guān)系[30]，如有研究發(fā)現(xiàn)，少腹逐瘀湯可以通過降低子宮內(nèi)膜異位癥大鼠的厚壁菌門/擬桿菌門比例，從而使腸道微生物群落正?；謴?fù)受損的腸屏障功能[31]；同時(shí)，增加厚壁菌門/擬桿菌門比例也與低度炎癥有密切聯(lián)系[32]。因此，少腹逐瘀湯能夠直接和間接的減輕子宮內(nèi)膜異位癥大鼠的炎癥反應(yīng)。泛素特異性蛋白酶10具有促進(jìn)子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞增殖和遷移并抑制其凋亡的作用[33]。Li等[34]研究發(fā)現(xiàn)，由白茯苓、桂枝、赤芍、牡丹皮、桃仁、皂角刺、水蛭、石見穿、莪術(shù)、山甲片組成的蔡氏內(nèi)異方在抑制泛素特異性蛋白酶10表達(dá)方面有顯著優(yōu)勢，從而發(fā)揮治療作用。Chen等[35]認(rèn)為，神經(jīng)生長因子和緩激肽/緩激肽B1受體可能在子宮內(nèi)膜異位癥痛經(jīng)的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，它們參與子宮內(nèi)膜異位癥疼痛的產(chǎn)生和持續(xù)，以補(bǔ)腎溫陽化瘀方灌胃后發(fā)現(xiàn)神經(jīng)生長因子和緩激肽/緩激肽B1受體水平受到影響，抑制了本病的發(fā)展。Chen等[36]研究發(fā)現(xiàn)，化瘀消癥湯(丹參15 g、巴戟天10 g、三七9 g、薏苡仁25 g、浙貝母10 g、夏枯草15 g、扁蓄15 g、大黃 5 g、瞿麥15 g、延胡索10 g、水蛭3 g、蒲黃6 g、血竭2 g)具有抑制血管內(nèi)皮生長因子及血管生成素2的表達(dá)并縮小病灶體積的作用。Zhuang等[37]通過實(shí)驗(yàn)證明，紅藤方能在減小子宮內(nèi)膜異位癥大鼠異位子宮內(nèi)膜體積的同時(shí)下調(diào)炎癥相關(guān)因子水平。加味佛手散對異位子宮內(nèi)膜生長顯示出明顯的抑制作用，其在改善子宮內(nèi)膜結(jié)構(gòu)的同時(shí)可抑制異位內(nèi)膜侵襲轉(zhuǎn)移[38]。

2.3中成藥治療 桂枝茯苓丸最早記載于張仲景《金匱要略·婦人妊娠病脈證并治第二十》：“桂枝、茯苓、牡丹皮、炒桃仁、芍藥各等分為末，煉蜜和丸…”，桂枝茯苓膠囊是由其更改劑型而來。實(shí)驗(yàn)表明，經(jīng)桂枝茯苓膠囊治療后，子宮內(nèi)膜異位癥模型大鼠凋亡基因的表達(dá)均上調(diào)，從而誘導(dǎo)子宮內(nèi)皮細(xì)胞凋亡[39]；同時(shí)，還有研究證實(shí)桂枝茯苓膠囊是一種有效的子宮內(nèi)膜細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑[40]。此外，有研究證實(shí)散結(jié)鎮(zhèn)痛膠囊、黃蛭內(nèi)異膠囊和歸芎消異丸能夠通過降低血管內(nèi)皮生長因子的水平從而加快異位病灶的凋亡，抑制異位內(nèi)膜組織的生長[41-43]，而琥珀散可以通過調(diào)節(jié)免疫機(jī)制抑制異位病灶的生長[44]。坤泰膠囊的主要成分為熟地黃、黃連、茯苓、阿膠、白芍、黃芩，能夠明顯抑制異位病灶的生長，且對正常子宮內(nèi)膜的副作用較小[45]。以上研究表明，中成藥對子宮內(nèi)膜異位癥能起到顯著的治療作用，但其配方固定，在臨床應(yīng)用中應(yīng)注意辨證，合理用藥。

3 中醫(yī)內(nèi)治法的臨床研究

3.1辨證分型治療 辨證論治是中醫(yī)認(rèn)識疾病和治療疾病的基本原則，各醫(yī)家根據(jù)患者的不同辨證分型，治療方藥也不同。國醫(yī)大師郭子光將子宮內(nèi)膜異位癥分為六型治療，以桂枝茯苓丸加水蛭為主方，下焦?jié)駸嵝秃纤拿钌?，水濕蘊(yùn)遏型合當(dāng)歸芍藥散，腎陰虛型合六味地黃丸，陰虛夾痰型配伍鱉甲、牡蠣、浙貝母、玄參、生地等，肝郁化熱型合丹梔四逆散，腎精不足型合鹿茸、紫河車等血肉有情之品溫補(bǔ)腎陽[46]。趙瑞華教授將本病分為氣郁、血郁、痰郁、火郁、濕郁、食郁六證進(jìn)行論治[47]。劉潔云等[48]以琥珀散加減為基礎(chǔ)方治療該病，氣滯血瘀者加川芎、香附、柴胡；寒凝血瘀者加小茴香、干姜；氣虛血瘀者加人參、黃芪、白術(shù)；腎虛血瘀者加山茱萸、菟絲子、杜仲；痰瘀互結(jié)者加法半夏、陳皮、茯苓。牛建昭教授將青春期子宮內(nèi)膜異位癥分為腎虛型、脾虛型、肝郁型、痰濕型，分別治以桃紅四物湯合二仙湯、滋血湯加減、六味地黃湯合柴胡疏肝散、理中湯合蒼附導(dǎo)痰湯[8]。

3.2專方專藥治療 各大醫(yī)家在臨證時(shí)針對疾病某個(gè)證型的特殊性制訂的方藥即專方專藥，在子宮內(nèi)膜異位癥的治療中，運(yùn)用專方專藥效果顯著。韓延華教授根據(jù)多年臨床經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為子宮內(nèi)膜異位癥的治療應(yīng)以活血化瘀為本，運(yùn)用自擬方內(nèi)異止痛湯(當(dāng)歸、白芍、三棱、莪術(shù)、丹參、桃仁、五靈脂、連翹、延胡索、香附、桂枝、鱉甲、炙甘草)治療，臨床療效顯著[49]。魏紹斌教授認(rèn)為治療本病應(yīng)注重攻邪，法當(dāng)活血化瘀、利濕消癥，自擬四逆二苓湯(柴胡、赤芍、枳殼、豬苓、 茯苓、三棱、莪術(shù)、劉寄奴等)應(yīng)用于臨床治療，患者疼痛癥狀明顯減輕[50]。羅梅等[51]運(yùn)用補(bǔ)腎活血散瘀湯(菟絲子10 g、當(dāng)歸10 g、紫河車10 g、川芎10 g、赤芍10 g、青皮6 g、延胡索10 g、鬼箭羽10 g)治療子宮內(nèi)膜異位癥后，患者的痛經(jīng)癥狀明顯緩解，血清糖類抗原125水平明顯下降。內(nèi)異膏(丹參、白術(shù)、紅花、木香、醋莪術(shù)、川續(xù)斷、制佛手、血竭等)具有活血消癥、補(bǔ)腎固本的功效，其對腎虛血瘀型子宮內(nèi)膜異位癥患者療效好且安全性高[52]。另有學(xué)者結(jié)合傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)“久病多瘀”“瘀久蘊(yùn)毒”的觀點(diǎn)，認(rèn)為子宮內(nèi)膜異位癥當(dāng)從瘀毒論治[53]，自擬活血通絡(luò)解毒湯(玫瑰花、金銀花、赤芍、丹參、紅藤、連翹、丹皮等)應(yīng)用于臨床，發(fā)現(xiàn)其能顯著緩解痛經(jīng)及盆腔痛，并改善卵巢功能。杜文霞等[54]研究顯示，消癥飲(黃芪、薏苡仁、敗醬草、丹參、茯苓、牡丹皮、赤芍、香附、延胡索、土鱉蟲、路路通、皂角刺、烏藥、川牛膝、桂枝、續(xù)斷)能降低糖類抗原125、糖類抗原199水平，促進(jìn)異位病灶萎縮。可見，各醫(yī)家治療子宮內(nèi)膜異位癥大多以活血消癥為主，對于有確切療效的專方應(yīng)給予高度重視并合理應(yīng)用于臨床。

3.3分期論治 中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，隨著月經(jīng)的周期性出現(xiàn)，氣血、沖任也隨之發(fā)生盛衰變化，因此在治療上，順應(yīng)月經(jīng)周期，因時(shí)用藥，能夠更好地提高臨床療效。鮮恩英等[55]根據(jù)月經(jīng)的不同分期進(jìn)行益氣補(bǔ)腎化瘀治療，基本方由熟地黃、黃芪、白芍、茯苓、淮山藥、山茱萸、牡丹皮、當(dāng)歸、甘草、澤瀉組成，經(jīng)前期在其基礎(chǔ)上加炒黨參、白術(shù)、制香附、鹿角片；經(jīng)期加鱉甲、丹參、續(xù)斷、菟絲子；經(jīng)后期加丹參、桂枝、淫羊藿、鹿角片，治療后總有效率達(dá)94.1%(32/34)。魏郁清等[56]根據(jù)月經(jīng)周期的生理活動規(guī)律，采用補(bǔ)腎序貫療法，于經(jīng)前期補(bǔ)陽、經(jīng)后期滋陰，患者痛經(jīng)癥狀明顯減輕。氣血陰陽平衡是機(jī)體協(xié)調(diào)的前提，而疾病的產(chǎn)生源于陰陽氣血的失衡，有學(xué)者認(rèn)為月經(jīng)期氣血外溢，應(yīng)益氣養(yǎng)血，經(jīng)間期促進(jìn)陰陽轉(zhuǎn)化，經(jīng)前期行氣活血，經(jīng)后期滋陰助長陰血，方可氣血陰陽平衡，治療疾病[57]。子宮內(nèi)膜異位癥不孕患者常伴有排卵障礙，排卵期是陰轉(zhuǎn)陽的關(guān)鍵時(shí)期，轉(zhuǎn)化順暢，氣血條達(dá)方可排卵，司徒儀教授提出排卵期應(yīng)在補(bǔ)腎的基礎(chǔ)上活血行氣促進(jìn)排卵，排卵后疏肝理氣活血，使瘀積消散，同時(shí)勿忘補(bǔ)腎助孕卵著床[58]。趙瑞華教授提出血瘀和腎虛是本病病機(jī)的本質(zhì)[59]，采用活血疏肝補(bǔ)腎序貫療法治療子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)不孕患者[60]，患者在排卵前口服活血消異顆粒旨在活血、疏肝理氣，排卵后口服補(bǔ)腎助孕顆粒注重補(bǔ)腎、疏肝理氣，治療后患者妊娠率及活產(chǎn)率均明顯升高。《素問·上古天真論》中提出女性在不同年齡階段，生理狀態(tài)亦不同，國醫(yī)大師柴嵩巖根據(jù)患者的不同年齡進(jìn)行論治，對于年輕且暫無生育要求的患者以解決疼痛癥狀為首要目的，對于有生育要求的患者以“益腎安沖，穩(wěn)定血?！睘橹委熤攸c(diǎn)，對于近絕經(jīng)期的患者重在消癥、調(diào)經(jīng)止痛[61]。根據(jù)患者的不同發(fā)病年齡、病史以及生育需求，靈活遣方用藥，即可事半功倍。

4 小 結(jié)

近年來，中醫(yī)內(nèi)治法治療子宮內(nèi)膜異位癥在基礎(chǔ)及臨床研究方面均取得了卓越成效，積累了豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)。目前，西醫(yī)對該病的治療仍存在復(fù)發(fā)率高的難題，而祖國醫(yī)學(xué)以整體觀念、辨證論治為核心。大量臨床研究表明，中醫(yī)藥治療子宮內(nèi)膜異位癥具有復(fù)發(fā)率低且不良反應(yīng)少的優(yōu)勢[62-64]，實(shí)現(xiàn)了提高患者生活質(zhì)量的目標(biāo)，但仍缺乏多中心、大樣本的臨床研究，且觀察時(shí)間較短。未來，在子宮內(nèi)膜異位癥的試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)方面應(yīng)更加嚴(yán)謹(jǐn)，延長隨訪時(shí)間。相信隨著研究的深入，中醫(yī)藥在子宮內(nèi)膜異位癥的治療中將顯示出更為廣闊的應(yīng)用前景。