神經(jīng)黑色素敏感的MRI 在帕金森病中的應(yīng)用進(jìn)展

柏福運 高平*

帕金森?。≒arkinson’s disease，PD）是一種中老年人常見的神經(jīng)退行性疾病，病理上主要表現(xiàn)為含神經(jīng)黑色素（neuromelanin，NM）的兒茶酚胺類神經(jīng)細(xì)胞變性及脫失，殘存的神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)形成路易小體。隨著分子生物學(xué)及神經(jīng)結(jié)構(gòu)、功能成像技術(shù)的發(fā)展，可以發(fā)現(xiàn)越來越多的PD 生物標(biāo)志物，為PD 的早期診斷、病情監(jiān)測、亞型評估及鑒別診斷提供了可能，從而實現(xiàn)對疾病早期、精準(zhǔn)的干預(yù)及療效評估。其中，可能實現(xiàn)在活體檢測PD 神經(jīng)元存活狀態(tài)的技術(shù)主要有多巴胺轉(zhuǎn)運體-單光子發(fā)射體層成像（dopamine transporter-single photon emission computed tomography,DAT-SPECT）和MRI[1]，但DAT-SPECT檢查費用昂貴，并有電離輻射，而且僅應(yīng)用于專業(yè)的PET 中心[2]；而MRI 檢查費用相對低廉，且可避免電離輻射。神經(jīng)黑色素敏感MRI（neuromelanin sensitive MRI,NM-MRI）作為MRI 的一種特殊成像方式，盡管已在多個研究中心應(yīng)用10 年以上，但仍未對成像技術(shù)及數(shù)據(jù)分析方法形成專家共識。本文系統(tǒng)闡述NM-MRI 的成像技術(shù)、PD 的臨床應(yīng)用及其不同的數(shù)據(jù)分析方法。

1 NM-MRI 的成像技術(shù)

1.1 成像原理 NM 是一種復(fù)雜的黑色不溶于水的聚合物分子，它是兒茶酚胺氧化分解代謝的副產(chǎn)物，存在于多種神經(jīng)元中，在黑質(zhì)（substantia nigra，SN）的多巴胺神經(jīng)元和藍(lán)斑（locus coeruleus，LC）的去甲腎上腺素神經(jīng)元中含量最多[3]。NM 的主要成分包括黑色素、金屬離子、脂質(zhì)和蛋白質(zhì)，其中金屬離子主要是鐵，NM 顆粒與鐵離子以黑色素-鐵復(fù)合物的形式存在于NM 細(xì)胞中[4-5]。NM-鐵復(fù)合物具有順磁性，這種順磁性導(dǎo)致T1縮短，并在T1WI 上產(chǎn)生高信號，從而使NM 相對于周圍結(jié)構(gòu)呈現(xiàn)高信號[6]。NM-MRI 正是利用這一原理對腦內(nèi)含有NM 結(jié)構(gòu)進(jìn)行成像，從而檢測顱內(nèi)NM 含量。

1.2 技術(shù)現(xiàn)狀

1.2.1 成像序列 NM-MRI 于2006 年由Sasaki 等[7]首次提出，采用脈沖序列為2D-快速自旋回波（FSE）T1加權(quán)序列，隨后的其他研究小組[8-12]也成功地應(yīng)用類似的技術(shù)來研究LC 和SN，并認(rèn)為2D-FSE 是目前NM-MRI 成像技術(shù)的“金標(biāo)準(zhǔn)”。由于FSE 所附帶的磁化傳遞（magnetization transfer，MT）效應(yīng)對T1WI高信號有一定的作用，而FSE 本身附帶的MT 效應(yīng)比較低，Schwarz 等[13]首次在T1-FSE 中加入了光譜預(yù)飽和反轉(zhuǎn)恢復(fù)脈沖，這使得原序列具有更強(qiáng)的、可控的MT 效應(yīng)，并在富NM 區(qū)域和周圍區(qū)域之間更好地增加了對比度。

由于梯度回波（GRE）對鐵敏感且掃描速度較SE 序列快，后續(xù)多項研究[14-15]通過基于MT 的GRE 序列來研究PD 的黑質(zhì)致密帶（substantia nigra compacta，SNc）和LC。Chen 等[15]通過2 種基于MT的2D T1-GRE 序列對SNc 和LC 成像，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在相同掃描時間內(nèi)2D T1-GRE 序列較通常的T1-FSE 序列具有較高的影像對比度和較低的能量吸收率。有研究[16-18]表明，相較目前的“金標(biāo)準(zhǔn)”—FSE 序列，GRE 序列能夠明顯縮短掃描時間，并保持較高的信噪比。

1.2.2 成像維度 有研究[14]表明，相比3D FSE 序列，2D FSE 序列由于對射頻場的敏感性不同，采集的信號強(qiáng)度不均勻，且通常有一定的層間距。因此，通過2D 序列采集盡管可以用來測量SNc 的面積，但很難精確測量整個SNc 體積；此外，2D 序列還需要更長的采集時間和/或更厚的層厚來補償其較低的信噪比。也有研究者[19]認(rèn)為，由于3D-MRI 脈沖序列比2D 序列具有更長的采集時間，3D 序列采集更容易產(chǎn)生運動偽影。因此，關(guān)于成像維度的選擇要依據(jù)評估指標(biāo)來確定，若評估指標(biāo)為體積，則3D 成像可能是相對較好的選擇。

1.2.3 磁場強(qiáng)度 Sasaki 等[7]最早使用3 T MR 設(shè)備成功地對NM 成像，并認(rèn)為≤1.5 T 的低場強(qiáng)不能對NM 清晰成像，其原因為NM 與周圍組織結(jié)構(gòu)T1值差異較小。但是，隨后的多項研究[14-15，20-21]表明，通過

增加明確的MT 效應(yīng)來建立NM 結(jié)構(gòu)與其周圍環(huán)境之間的對比，即使在1.5 T 場強(qiáng)下也可以較好地對其成像，但對比度較差。因此，在設(shè)備場強(qiáng)的選擇上，3 T設(shè)備仍是最佳選擇，而且易于臨床推廣；7 T 的MR設(shè)備由于具有較高的空間分辨率，因此對小體積的LC 成像具有絕對優(yōu)勢[18，22]，但可能僅限于少量的臨床實驗，目前由于條件限制尚無法廣泛使用。

2 NM-MRI 在PD 中的應(yīng)用

PD 是一種以SNc 和LC 含NM 的神經(jīng)元選擇性缺失并出現(xiàn)路易小體為特征的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。病理學(xué)研究證實PD 病人SNc 和LC 中的NM顯著減少[7,23]。SNc 和LC 的病理變化發(fā)生在PD 的早期，甚至臨床前期，30%～70%的SNc 的多巴胺能神經(jīng)元在PD 臨床癥狀出現(xiàn)前喪失[24]，而且隨著疾病進(jìn)展神經(jīng)元數(shù)量進(jìn)行性減少[25]。NM-MRI 通過檢測受檢者腦內(nèi)SNc 及LC 中NM 的含量變化規(guī)律，從而對PD 病人進(jìn)行診斷、病情監(jiān)測、亞型評估以及與其他類型帕金森綜合征相鑒別。

2.1 診斷 Sasaki 等[7]首先應(yīng)用NM-MRI 對一組PD 病人及健康志愿者的SNc 和LC 同時成像，并同時與尸體大體標(biāo)本對照，結(jié)果表明NM-MRI 上的高信號與SNc 和LC 對應(yīng)，其分布與大體標(biāo)本SNc 中黑色素的分布有明顯的相關(guān)性，提示高信號區(qū)與含有SN 的多巴胺能神經(jīng)元有關(guān)；該研究還發(fā)現(xiàn)，與健康志愿者相比，幾乎所有PD 病人的SNc 和LC 對應(yīng)區(qū)域的信號都大大減弱，表明NM-MRI 能直接顯示LC和SNc 的黑色素含量。Langley 等[26]通過對11 例PD病人進(jìn)行2 次NM-MRI，結(jié)果表明NM-MRI 對診斷PD 具有良好的測試重現(xiàn)性。結(jié)果表明，NM-MRI 對診斷PD 具有良好的測試重現(xiàn)性，可作為臨床診斷PD 可靠的輔助工具。

2.2 病情監(jiān)測 盡管各研究中采用的治療方案和3 T MRI 設(shè)備均有不同，但NM-MRI 仍可能作為監(jiān)測PD 嚴(yán)重程度變化的工具[16，27-28]。Matsuura 等[29]研究顯示，NM-MRI 隨訪發(fā)現(xiàn)SNc 總面積和對比噪聲比（CNR）顯著小于初始NM-MRI 所見，提示其可以用于病情進(jìn)展監(jiān)測。也有研究[30]表明，PD 組SNc-T1高信號區(qū)對區(qū)分PD 病人和正常人具有較高的敏感性和特異性，但與反映PD 病情嚴(yán)重程度的Hoehn-Yahr（H-Y）分級和反映PD 病人臨床癥狀的統(tǒng)一PD 評分量表（unified Parkinson’disease rating scale，UPDRS）評分無關(guān)。分析其原因可能是由于樣本量及評估指標(biāo)的不同所致。

2.3 亞型評估 隨著研究的不斷深入，NM-MRI 在區(qū)分PD 運動及非運動亞型中也顯示出良好的應(yīng)用前景。Xiang 等[31]研究發(fā)現(xiàn)，與震顫為主（tremor dominant，TD）型PD 相比，姿勢不穩(wěn)與步態(tài)障礙型PD 病人SNc 高信號區(qū)內(nèi)側(cè)部分的CNR 下降更顯著。Li 等[10]研究顯示輕度認(rèn)知障礙PD（PD with mild cognitive impairment，PD-MCI）病人LC 的CNR 明顯低于健康對照組，無認(rèn)知障礙的PD 病人LC 的CNR 介于對照組和PD-MCI 病人之間，該研究首次證實PD-MCI 病人LC 中NM 顯著減少，提示LC 功能障礙可能導(dǎo)致未用藥PD 病人的執(zhí)行功能下降。Wang 等[9]對早期不同運動亞型和非運動亞型PD 的SNc 及LC 的對比研究顯示，NM-MRI 的SNc 在運動亞組與非運動亞組之間均未觀察到明顯差異，有抑郁癥狀的PD 亞組較無抑郁癥狀的PD 亞組和對照組的左側(cè)LC CNR 明顯降低。

2.4 鑒別診斷 NM-MRI 在鑒別原發(fā)性PD 與其他類型神經(jīng)退行性疾病方面也有潛在的應(yīng)用價值。目前，在臨床上要區(qū)分原發(fā)性PD 與其他神經(jīng)退行性疾病仍相當(dāng)困難，特別是區(qū)分早期TD 型PD 和特發(fā)性震顫（essential tremor，ET）。有研究[32]顯示，即使是經(jīng)驗豐富的神經(jīng)科醫(yī)師，在初診ET 病人中會有三分之一被誤診，其中PD 是最常見的誤診疾病。Wang 等[11]應(yīng)用NM-MRI 對未經(jīng)過治療的TD 型PD病人及與其年齡、性別匹配的ET 病人、健康對照組進(jìn)行對比研究顯示，與對照組和ET 組相比，TD 組SNc 外側(cè)亞區(qū)和中央亞區(qū)的寬度和CNR 值均顯著降低，這與Reim?o 等[33]研究結(jié)果基本一致，不同的是Wang 等[11]研究中PD 組均為初治未用藥病人，排除了藥物對成像效果的影響。此外，NM-MRI 還可以用來鑒別PD 與路易體癡呆、伴帕金森癥狀的多系統(tǒng)萎縮及進(jìn)行性核上麻痹[23，34-35]。也有研究[36]顯示，多系統(tǒng)萎縮和進(jìn)行性核上麻痹病人的SNc 高信號區(qū)域體積減少程度與PD 無顯著差異。盡管這些差異可能與病人樣本量小和不同的分析技術(shù)有關(guān)，但也表明NM-MRI 在PD 與其他類型神經(jīng)退行性疾病的鑒別診斷方面具有更多的應(yīng)用前景。

3 數(shù)據(jù)分析方法研究進(jìn)展

3.1 評估對象 NM-MRI 評估對象主要是SNc 和LC。早期研究主要集中在對SNc 的整體測量，后續(xù)的研究發(fā)現(xiàn)對SNc 進(jìn)行更加細(xì)致的解剖分區(qū)對鑒別診斷PD 有更大的意義。有研究[9，11]表明，外側(cè)SNc對鑒別PD 具有更高的敏感性，而中央部分或內(nèi)側(cè)部分具有更高的特異性。

3.2 評估指標(biāo) 由于LC 體積較小，其體積、面積、寬度都不適宜作為評估指標(biāo)，而通過放置興趣區(qū)（ROI）測量信號強(qiáng)度并計算得出的CNR 可能是最佳評估指標(biāo)。對于SNc，采用CNR、體積、寬度和面積作為評估指標(biāo)各有優(yōu)勢。Wang 等[37]通過對應(yīng)用NM-MRI 診斷PD 的相關(guān)研究進(jìn)行薈萃分析發(fā)現(xiàn)，NM-MRI 測量SNc 體積對PD 的診斷具有較高的準(zhǔn)確性和特異性；但與體積和面積相比，CNR 估計值可能是評估疾病進(jìn)展和嚴(yán)重程度的更好指標(biāo)，因為PD 的病理基礎(chǔ)是神經(jīng)元細(xì)胞的丟失而不是體積的減少，而且2D NM-MRI 中的層厚和層間距較大，不適合準(zhǔn)確評價SNc 的體積。此外，采用NM-MRI 很難確定SNc 的確切邊界，這也限制了寬度、面積和體積測量的準(zhǔn)確度。因此，通過放置ROI 測量CNR也可能是測量SNc 中NM 含量的一種較好方法。因此，在選擇評估指標(biāo)時還需要更多的研究來確定某一種評估指標(biāo)或哪幾種指標(biāo)聯(lián)合應(yīng)用可能具有更大的臨床診斷價值。

3.3 數(shù)據(jù)分析方法 目前對NM-MRI 結(jié)果的分析主要采取視覺分析、手動測量、半自動測量和全自動測量等方法。其中手動測量目前應(yīng)用較為廣泛，在研究中也取得了較高的準(zhǔn)確度；而基于機(jī)器及一些后處理軟件的半自動[12,28,30]和自動分割及定量方法[8,38-39]，由于不受測量者主觀因素的影響，能更好地確定邊界，加之更加均勻客觀的分割方式使得測量結(jié)果更加準(zhǔn)確，但程序相對復(fù)雜，臨床廣泛應(yīng)用可能存在一定困難。一些研究[11,29,33]比較視覺分析與定量方法發(fā)現(xiàn)，視覺分析與一般手動、半自動定量方法對PD 與健康對照的鑒別診斷效能相當(dāng)，而且視覺分析方法簡便，更加適用于臨床，但可能無法對PD 亞型做出準(zhǔn)確評估。因此，具體選擇哪種數(shù)據(jù)分析方法還要看研究的對象及對診斷程度的要求。

4 小結(jié)

NM-MRI 是一種相對簡單、無創(chuàng)的成像技術(shù)，可以高精度地早期診斷PD，有望進(jìn)一步確定疾病的嚴(yán)重程度和不同亞型，并有可能是鑒別PD 與其他類型帕金森綜合征的一種潛在的診斷生物標(biāo)志物。但是，目前尚缺乏統(tǒng)一的成像技術(shù)方案及數(shù)據(jù)分析方法，而且受試者的樣本量有限，因此需要更大的橫斷面和縱向研究來統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，并確認(rèn)其在PD診斷中的應(yīng)用價值，為NM-MRI 廣泛應(yīng)用于臨床奠定基礎(chǔ)。