定量CT 評(píng)估慢性阻塞性肺疾病的研究進(jìn)展

施燁琳 翟建* 喬佳業(yè) 姚欣欣

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）是呼吸系統(tǒng)最常見的疾病之一，2018 年中國(guó)肺部健康研究報(bào)道我國(guó)有近1 億COPD 病人[1]。COPD 的病理主要表現(xiàn)為慢性支氣管炎和肺氣腫，其特征性的病理生理變化是持續(xù)氣流受限導(dǎo)致肺通氣功能障礙，肺功能檢查（pulmonary function test,PFT）對(duì)確定氣流受限有重要意義[2]。但是，目前PFT 只能評(píng)價(jià)整體肺功能，不能觀察局部的肺結(jié)構(gòu)改變，也不能充分反映COPD 臨床表現(xiàn)變化的原因以及肺結(jié)構(gòu)與功能的關(guān)系。組織學(xué)檢查是檢測(cè)和定量肺重構(gòu)的金標(biāo)準(zhǔn)，但屬有創(chuàng)性檢查，故限制其臨床應(yīng)用。定量CT（quantitative computed tomography，QCT）能夠量化細(xì)微的肺實(shí)質(zhì)變化，識(shí)別PFT 正常的個(gè)體是否存在慢性呼吸系統(tǒng)癥狀，評(píng)估肺實(shí)質(zhì)和氣道的結(jié)構(gòu)及功能。因此，本文就QCT 在評(píng)估肺氣腫、氣道病變、血管損傷及COPD 表型方面的應(yīng)用進(jìn)展予以綜述。

1 胸部QCT 概況

胸部QCT 是一種基于軟件定量測(cè)定肺實(shí)質(zhì)密度和氣道結(jié)構(gòu)的成像技術(shù)，其通過直接觀察和定量解剖結(jié)構(gòu)能夠推測(cè)肺部疾病的病理生理過程。在行多層螺旋CT 呼氣與吸氣雙相掃描后，利用圖像處理軟件將肺葉分割，把肺組織、氣管、血管勾畫并提取出來，再利用容積重組等后處理技術(shù)，獲得肺組織的三維模型；然后使用特定軟件對(duì)肺組織、氣管及血管的各項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行自動(dòng)測(cè)量，測(cè)量結(jié)果不準(zhǔn)確時(shí)需人工校正[3-4]。由于呼吸對(duì)肺密度及氣道形態(tài)具有重要影響，呼氣相氣道后壁塌陷，軟件不能準(zhǔn)確評(píng)估氣道的情況，因此行多層螺旋CT 掃描前應(yīng)進(jìn)行呼吸訓(xùn)練，以達(dá)到完全吸氣及呼氣后屏氣。此外，原始圖像的空間分辨率越高，則重建影像越清晰，越利于肺部的定量分析[5]。QCT 主要通過測(cè)定肺組織的密度、體積、灌注、通氣量，氣道壁的厚度、氣管腔的管徑，以及肺部血管的橫截面積（cross-sectional area,CSA）來診斷疾病及監(jiān)測(cè)治療反應(yīng)[6]。

2 QCT 在COPD 中的應(yīng)用

2.1 對(duì)肺氣腫的評(píng)估 肺氣腫是指遠(yuǎn)端氣管至末梢細(xì)支氣管管腔永久性的增大、伴有氣管壁破壞，并無明顯纖維化。高分辨CT 雖然具有較高的組織分辨力，但僅憑閱片者肉眼對(duì)肺氣腫的嚴(yán)重程度及分布難以做出精確評(píng)價(jià)。QCT 能精確顯示肺氣腫的嚴(yán)重程度和分布狀況，其對(duì)于COPD 的早期診斷、嚴(yán)重程度判斷及治療效果評(píng)估具有重要作用[7]。目前評(píng)估肺氣腫的主要QCT 指標(biāo)包括：①深吸氣相低密度區(qū)域CT 值<-950 HU；②深吸氣相肺密度衰減分布在直方圖第15 百分位數(shù)以下。通常需要測(cè)定肺總量、肺氣腫體積（肺密度低于-950 HU）、肺氣腫指數(shù)（肺氣腫體積占肺總量的百分比，又稱為低密度衰減區(qū)占肺容積的百分比） 以及平均肺密度（mean lung density，MLD）和呼氣相與吸氣相的MLD比值，這些參數(shù)有助于評(píng)價(jià)肺氣腫的嚴(yán)重程度。

吸煙是目前公認(rèn)的導(dǎo)致COPD 的危險(xiǎn)因素。有研究[8]表明肺氣腫程度會(huì)隨年齡和吸煙程度的增加而增加。但是，Jobst 等[5]研究認(rèn)為吸煙行為的改變對(duì)CT 定量肺密度有很大影響，這與吸煙所致的炎癥反應(yīng)有關(guān)，因?yàn)檠装Y導(dǎo)致肺密度增加而掩蓋了肺氣腫；在QCT 評(píng)估肺密度和量化肺氣腫進(jìn)展時(shí)，應(yīng)考慮吸煙現(xiàn)狀和戒煙或戒煙后復(fù)吸時(shí)間，他們還認(rèn)為吸煙狀況是MLD 和第15 百分位數(shù)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。Lynch 等[9]研究發(fā)現(xiàn)，吸煙者的肺氣腫水平較低，而在其戒煙1 年內(nèi)可見肺氣腫程度加重，表明這與吸煙導(dǎo)致的肺部炎癥有關(guān)。此外，煤煙和焦油在肺中的積聚也可能是吸煙者肺密度較高的原因[10]。Schroeder 等[11]研究認(rèn)為QCT 測(cè)量值與吸煙組肺功能損害的肺活量測(cè)定結(jié)果密切相關(guān)，將QCT 測(cè)量的肺氣腫及空氣滯留相結(jié)合，能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)肺功能；研究還顯示肺活量正常的吸煙者和輕度COPD 病人的特征是空氣滯留和肺氣腫，并且在肺上葉的表現(xiàn)更加明顯，病人COPD 越嚴(yán)重，其肺氣腫和空氣滯留范圍越廣，肺上葉和下葉的差異越小，下葉的呼氣能力較上葉下降更加明顯。還有研究[12-13]發(fā)現(xiàn)肺氣腫首先開始于兩肺上葉，然后逐漸向兩肺下葉發(fā)展；而Shaikh 等[14]發(fā)現(xiàn)，與吸煙有關(guān)的肺氣腫分布相對(duì)均勻，沒有位置偏好，研究還發(fā)現(xiàn)生物燃料煙霧暴露主要引起右側(cè)肺氣腫。吳等[4]研究表明左下肺低密度衰減區(qū)占肺容積的百分比聯(lián)合氣道測(cè)量值預(yù)測(cè)氣流受限程度的價(jià)值最大。Mohamed 等[15]對(duì)吸煙的男性肺氣腫病人進(jìn)行QCT 研究，結(jié)果顯示病人肺氣腫程度越嚴(yán)重，肺功能下降速度越快，研究還發(fā)現(xiàn)QCT 有助于識(shí)別非氣道阻塞是否會(huì)發(fā)展為氣道阻塞。綜上，肺氣腫在肺內(nèi)的分布可能與病程和病因有關(guān)，QCT 有助于臨床醫(yī)生根據(jù)病情選擇適當(dāng)?shù)闹委煼绞健?/p>

2.2 對(duì)氣道病變的評(píng)估 氣道的影像學(xué)評(píng)估可提供COPD 病人支氣管炎癥和氣道重塑的指標(biāo)，有助于研究病情的進(jìn)展及其相關(guān)癥狀。氣道的直接定量指標(biāo)包括支氣管壁厚度（wall thickness, WT）、氣管腔面積、氣管腔直徑、氣管壁面積百分比（wall area percent,WA%）及氣管內(nèi)周長(zhǎng)（internal perimeter,Pi），為了便于個(gè)體之間的比較，以Pi 為10 mm 處氣管壁面積的平方根（即Pi10）來代表標(biāo)準(zhǔn)化的WT[16]。由于小氣道（直徑<2 mm）不能通過QCT 直接定量，所以小氣道病變需通過間接測(cè)量來診斷。Nakano等[17]研究顯示，組織學(xué)測(cè)量的小氣道壁面積與CT測(cè)量的大氣道壁面積存在相關(guān)性，通過CT 測(cè)量Pi≥0.75 cm 的氣道可以估計(jì)小氣道的大小。也有研究者[18]提出通過空氣滯留可以推測(cè)小氣道病變，并且小氣道的改變常發(fā)生在肺氣腫之前，因此通過小氣道病變可以早期識(shí)別COPD；空氣滯留的定量方法包括：①平靜呼氣末肺內(nèi)低密度區(qū)域（-950 HU

Suh 等[19]對(duì)COPD 病人進(jìn)行遺傳流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，90%的不吸煙COPD 病人WA%>61.2%，因此認(rèn)為氣道疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)為WA%>61.2%；而Subramanian 等[20]研究認(rèn)為氣道疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)為WA%>69.3%。Grydeland 等[8]對(duì)COPD 病人研究發(fā)現(xiàn)，WT 隨年齡的增加而下降，隨吸煙程度的增加而增加，并且性別、年齡和吸煙對(duì)肺氣腫和WT 的定量有較強(qiáng)的影響，Pi10 與COPD 病人的呼吸困難、咳嗽和喘息癥狀相關(guān)。Nambu 等[16]對(duì)輕度肺氣腫病人研究發(fā)現(xiàn)，測(cè)量WA%和氣管腔直徑等氣道測(cè)量方法與生理指標(biāo)的相關(guān)性較好，但是當(dāng)氣流受限嚴(yán)重時(shí)，采用空氣滯留方法較氣道測(cè)量方法更可靠。還有研究[21]表明不同COPD 分級(jí)的氣道參數(shù)與PFT的相關(guān)性并不一致，但部分QCT 的氣道參數(shù)與部分PFT 參數(shù)存在相關(guān)性。Kosciuch 等[22]發(fā)現(xiàn)COPD 病人的WT 與PFT 參數(shù)之間沒有相關(guān)性，而WA%與氣道阻力呈正相關(guān)。Grydeland 等[23]對(duì)支氣管WT 和擴(kuò)散能力進(jìn)行QCT 研究發(fā)現(xiàn)，WT 與一氧化碳擴(kuò)散能力呈正相關(guān)。有研究[24]報(bào)道支氣管擴(kuò)張的嚴(yán)重程度與WT 的嚴(yán)重程度相關(guān)。Bak 等[25]研究顯示W(wǎng)T與支氣管擴(kuò)張程度之間無相關(guān)性，而嚴(yán)重的空氣滯留與中重度COPD 病人的支氣管擴(kuò)張程度相關(guān)，原因可能是即使在年輕健康的受試者中也存在正常范圍的空氣滯留[26]。由于不同性別和年齡的健康人群的肺容積、氣道指標(biāo)存在顯著變異性[27]，從而導(dǎo)致許多研究結(jié)果不同甚至相反，因此氣道QCT 的臨床應(yīng)用還需進(jìn)一步研究。

2.3 對(duì)肺血管損傷的評(píng)估 肺血管損傷在COPD病人中普遍存在，它是COPD 發(fā)病率和病死率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，病理性肺血管重構(gòu)甚至存在于肺功能正常的吸煙者中[28]。COPD 晚期會(huì)導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓，這可能與COPD 病人的肺部炎癥及低氧血管收縮有關(guān)[29]。目前大多數(shù)關(guān)于肺血管的研究是通過測(cè)量肺小血管CSA 來定量評(píng)估肺小血管的形態(tài)學(xué)改變。Matsuoka 等[30-31]研究顯示，肺小血管的CSA 可以作為COPD 肺血管疾病的臨床相關(guān)數(shù)據(jù)，研究還發(fā)現(xiàn)COPD 病人的胸主動(dòng)脈鈣化評(píng)分與肺小血管的CSA呈負(fù)相關(guān)。Estépar 等[32]通過切除遠(yuǎn)端肺實(shí)質(zhì)來重構(gòu)肺血管，創(chuàng)建肺實(shí)質(zhì)內(nèi)血管體積模型，通過模型計(jì)算血管體積的絕對(duì)測(cè)量值，以及以肺葉為基礎(chǔ)的遠(yuǎn)端血管體積與實(shí)質(zhì)內(nèi)總血管體積的比值。Coste 等[33]提出了一種結(jié)合動(dòng)脈氧分壓、WT 和肺小血管CSA的評(píng)分方法，運(yùn)用該方法預(yù)測(cè)COPD 病人中是否存在嚴(yán)重肺動(dòng)脈高壓，其敏感度為75%，特異度為80%；還發(fā)現(xiàn)該方法可用于判斷COPD 病人能否進(jìn)行右心導(dǎo)管插入術(shù)。Wang 等[34]研究顯示QCT 可以評(píng)估肺小血管的CSA，預(yù)測(cè)COPD 急性加重期的存在及COPD 嚴(yán)重程度。目前，主要依靠放射科醫(yī)師人工測(cè)量并報(bào)告中心肺動(dòng)脈的大小，還沒有能夠量化整個(gè)肺內(nèi)血管容積的軟件，故而對(duì)于COPD 病人肺部血管的變化尚需進(jìn)一步研究。

2.4 在COPD 表型上的應(yīng)用 COPD 表型是指不同個(gè)體中表現(xiàn)出差異的一組主要疾病特征，其差異顯著程度足以影響預(yù)后和臨床結(jié)果[14]。由此概念細(xì)化出許多的COPD 臨床和影像學(xué)表型。Subramanian等[20]研究表明QCT 可用于確定COPD 的支氣管優(yōu)勢(shì)亞型和肺氣腫優(yōu)勢(shì)亞型。Wada 等[35]首次根據(jù)COPD病人胸部CT 肺氣腫程度和氣道壁厚度定量研究呼吸阻抗的多樣性，認(rèn)為基于QCT 的形態(tài)學(xué)表型與臨床特征和肺功能相關(guān)。史等[36]依據(jù)肺部CT 征象將COPD 分為輕微肺氣腫型、明顯的肺氣腫不合并支氣管壁增厚型和肺氣腫合并支氣管壁增厚型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)3 組COPD 表型的CT 定量參數(shù)明顯不同。Lusk 等[37]通過吸煙史、戒煙年限、PFT、肺氣腫、空氣滯留率和MLD 將研究對(duì)象分為5 個(gè)具有顯著差異的群組，結(jié)果表明這些COPD 表型是肺癌的臨床相關(guān)預(yù)測(cè)因子。Park 等[38]通過對(duì)CT 影像的視覺和定量評(píng)估確定了10 種COPD 影像學(xué)亞型（CT 無異常、隔旁肺氣腫、支氣管疾病、小氣道疾病、輕度肺氣腫、上葉為主小葉中央型肺氣腫、下葉為主小葉中央型肺氣腫、彌漫性小葉中央型肺氣腫、有肉眼肺氣腫而無定量肺氣腫和有定量肺氣腫而無肉眼肺氣腫），結(jié)果發(fā)現(xiàn)各組間總體死亡率存在顯著差異，其中以上葉為主小葉中央型肺氣腫死亡率最高，有定量肺氣腫而無肉眼肺氣腫的病人和有肉眼肺氣腫而無定量肺氣腫的病人在輕度COPD 中具有特異性，存在進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。該研究為COPD 的重新分類提供了一種有用的方法。綜上，對(duì)不同表型的COPD病人進(jìn)行CT 定量研究，有助于獲得病人肺部生理及病理的信息，并且為不同表型病人提供個(gè)體化治療方案。但是，大多數(shù)受試者在氣道改變和肺實(shí)質(zhì)破壞間存在某種形式的重疊，因此對(duì)COPD 表型的研究尚需要緊密結(jié)合臨床與QCT 測(cè)量。

3 小結(jié)

胸部QCT 成像可以提供重要的COPD 定量指標(biāo)和表型信息。為了獲得精準(zhǔn)的基于影像的QCT 指標(biāo)，需要設(shè)計(jì)并遵循標(biāo)準(zhǔn)化的CT 掃描，如空間和時(shí)間分辨率、吸氣和屏氣技術(shù)、掃描設(shè)備校準(zhǔn)和輻射暴露等，而且還必須使用合適的定量分析軟件。盡管目前沒有將QCT 納入COPD 診斷、預(yù)后或管理的臨床指南中，許多QCT 指標(biāo)也沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)及規(guī)范，且臨床有效性有待驗(yàn)證，但有大量研究已表明QCT 對(duì)COPD 的應(yīng)用潛力，并且也給傳統(tǒng)檢測(cè)方法（如癥狀評(píng)估和PFT）帶來了挑戰(zhàn)。隨著計(jì)算機(jī)設(shè)備及軟件的迅速發(fā)展，未來的研究可能會(huì)向QCT 評(píng)估肺氣腫進(jìn)展在肺葉內(nèi)異質(zhì)性和對(duì)肺實(shí)質(zhì)損傷的空間依賴性等方向發(fā)展，對(duì)于小氣道及血管的定量會(huì)更加精確，更有助于深入了解COPD 病人的疾病進(jìn)展，從而進(jìn)行特定的藥物治療。