肺腺癌CT 征象與常見基因突變相關(guān)性的研究進(jìn)展

謝梅 伍建林*

肺癌的發(fā)病率和死亡率居全球首位，但近年來(lái)隨著低劑量CT 作為肺癌篩查方式的普及，明顯提高了早期肺癌的診斷率，而且肺癌的治療方法也不斷進(jìn)步，肺癌死亡率已呈現(xiàn)下降趨勢(shì)[1]。目前肺腺癌是最常見的病理學(xué)類型，2011 年國(guó)際肺癌協(xié)會(huì)、美國(guó)胸科學(xué)會(huì)和歐洲呼吸學(xué)會(huì)發(fā)表了肺腺癌國(guó)際多學(xué)科最新分類[2]，并整合了多學(xué)科最新研究進(jìn)展，拓寬了肺癌科學(xué)診治模式。近年來(lái)關(guān)于肺腺癌的基因靶向治療療效逐漸受到關(guān)注，例如以表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）突變?yōu)橹委煱悬c(diǎn)的吉非替尼在臨床應(yīng)用中能夠改善肺腺癌病人的預(yù)后[3-4]，分子靶向治療也成為肺腺癌病人的重要選擇，國(guó)內(nèi)外相關(guān)的基因檢測(cè)指南與專家共識(shí)也相繼出臺(tái)[5-6]。CT 作為肺癌篩查和診斷的重要方法，具有便捷、清晰、準(zhǔn)確等優(yōu)勢(shì)，其豐富的數(shù)據(jù)信息與客觀征象在肺腺癌基因突變預(yù)測(cè)上具有應(yīng)用潛力。本文就近年來(lái)常見突變基因與肺腺癌CT征象之間相關(guān)性的研究進(jìn)展予以綜述。

1 EGFR 基因突變與CT 征象相關(guān)性

EGFR 基因是亞洲人群中突變頻率最高的基因，多見于女性、無(wú)吸煙史的肺腺癌病人[7]。國(guó)內(nèi)外研究者對(duì)EGFR 基因與CT 各征象之間相關(guān)性進(jìn)行了較多研究，Hsu 等[8]對(duì)162 例直徑＜3 cm 的Ⅰ期肺腺癌研究發(fā)現(xiàn)，EGFR 在純磨玻璃結(jié)節(jié)（pure ground glass nodule，pGGN）、亞實(shí)性結(jié)節(jié)、實(shí)性結(jié)節(jié)中突變率分別為21.6%、25.3%、53.1%，表明EGFR 突變更易發(fā)生在磨玻璃結(jié)節(jié)（ground glass nodule，GGO）成分較少的肺癌中；此外，Hsu 等[8]還通過(guò)對(duì)45 例腫瘤中心區(qū)、外周帶及鄰近正常肺組織進(jìn)行顯微解剖與基因檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)腫瘤中心區(qū)和外周帶具有相同EGFR 突變狀態(tài)，其中15.6%的樣本在鄰近正常肺組織中檢出EGFR 基因突變，因此推測(cè)EGFR 基因突變可能促使pGGN 向?qū)嵭越Y(jié)節(jié)演變，并增加肺癌侵襲性。但是，Aoki 等[9]研究認(rèn)為GGO 較多的肺腺癌更容易發(fā)生EGFR 突變，而GGO 實(shí)性成分增加與p53 基因失活有關(guān)；Yano 等[10]研究顯示肺腺癌病灶中GGO 百分比＞50%者更容易發(fā)生EGFR 基因突變，上述2 項(xiàng)研究結(jié)果相似。隨后，Hong 等[11]對(duì)250例肺腺癌基因檢測(cè)與臨床、影像及病理進(jìn)行比較研究，結(jié)果顯示EGFR 基因突變組GGO 百分比明顯高于EGFR 野生組，且GGO 百分比＞50%時(shí)EGFR突變率更高，表明當(dāng)GGO 百分比＜50%并逐漸減少或不存在GGO 成分時(shí)，可以預(yù)測(cè)肺腺癌EGFR 突變?yōu)橐吧汀Ａ旱萚12]研究也顯示GGO/腫瘤直徑比（G/T）＞50%者在EGFR 基因突變組與野生組之間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但以G/T＞50%預(yù)測(cè)EGFR 基因突變的敏感度僅為24%，表明其尚不能作為預(yù)測(cè)EGFR 突變的指標(biāo)。近年一些研究[13-15]表明，GGO 是預(yù)測(cè)非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）發(fā)生EGFR 基因突變的重要因素。Lee 等[16]探究突變型GGO 肺腺癌中各EGFR 亞型的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，21 號(hào)外顯子L858R 突變率明顯高于其他亞型；而Hong 等[11]研究發(fā)現(xiàn)GGO 中基因突變不僅與L858R 相關(guān)，還與外顯子19 缺失顯著相關(guān)。

肺腺癌大小與體積等指標(biāo)也與EGFR 基因有相關(guān)性。陸等[17]研究顯示肺腺癌體積、大小及質(zhì)量預(yù)測(cè)EGFR 基因突變的最佳臨界值分別為540.6 mm3、10.45 mm 和0.255 g，對(duì)于有胸膜凹陷的病人，以上述臨界值來(lái)預(yù)測(cè)其基因突變的敏感度分別為61.5%、65.9%和68.3%；而梁等[12]研究顯示，將病灶最大直徑（Dmax）=1.85 cm 作為閾值判斷EGFR 基因狀態(tài)的診斷價(jià)值最優(yōu)，其敏感度為76%。對(duì)于其他CT 征象如空氣支氣管征、分葉征、毛刺征等與EGFR 基因突變相關(guān)性也有較多研究，但結(jié)果各異。Cheng 等[18]研究顯示空氣支氣管征、分葉征、毛刺征等與EGFR 突變之間無(wú)相關(guān)性；而Liu 等[19]對(duì)385例肺腺癌病人進(jìn)行多因素回歸分析表明，EGFR 突變易發(fā)生在有毛刺征、空泡征、空氣支氣管征、胸膜凹陷征等病人中，該結(jié)果與Zhang 等[15]Meta 分析結(jié)果基本一致。Rizzo 等[20]在定量分析研究中發(fā)現(xiàn)，約60%的EGFR 基因突變病人可見空氣支氣管征，65%出現(xiàn)胸膜凹陷征，而無(wú)EGFR 突變者僅35%出現(xiàn)空氣支氣管征或胸膜凹陷征。Dai 等[21]進(jìn)一步研究認(rèn)為空氣支氣管征是發(fā)生EGFR 突變的一項(xiàng)顯著性預(yù)測(cè)因素。王等[22]研究還顯示EGFR 突變組出現(xiàn)血管集束征的比率（33.04%）高于野生組（9.63%），而突變組肺氣腫出現(xiàn)比率（14.29%）低于野生組（33.65%），故認(rèn)為血管集束征是發(fā)生EGFR 基因突變的危險(xiǎn)因素，肺氣腫則是其保護(hù)因素。

盡管研究對(duì)象的地域性、入組標(biāo)準(zhǔn)等造成了部分研究結(jié)果之間的差異，但大多數(shù)研究對(duì)于部分CT征象如GGO、腫瘤大小與EGFR 突變的相關(guān)性結(jié)論存在較好的一致性，表明CT 征象預(yù)測(cè)EGFR 突變是可行的。隨著將來(lái)更多中心、更大樣本量研究的開展必將進(jìn)一步驗(yàn)證EGFR 基因突變與CT 征象之間的相關(guān)性，為臨床制定診療方案提供有價(jià)值參考。

2 ALK 基因重排與CT 征象相關(guān)性

有文獻(xiàn)[23-24]報(bào)道肺腺癌間變型淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）基因重排發(fā)生率僅為3%～6%，以棘皮類微管相關(guān)樣蛋白-4（echinoderm microtubule associated protein-like 4,EML4）與ALK基因偶聯(lián)成為EML4-ALK 基因最常見，此類腫瘤好發(fā)于年輕女性、無(wú)吸煙史或少量吸煙史病人。Choi等[25]研究發(fā)現(xiàn)ALK 基因重排病人在CT 上通常表現(xiàn)為實(shí)性結(jié)節(jié)或腫塊，且多具有分葉征，易出現(xiàn)癌性淋巴管炎、胸膜積液；Park 等[26]通過(guò)對(duì)各期肺腺癌病人的常見基因進(jìn)行分析，結(jié)果也表明ALK 陽(yáng)性的早期肺腺癌在CT 上多表現(xiàn)為實(shí)性病灶，GGO 成分較少且腫瘤影消失率低[27]，而ALK 陽(yáng)性晚期肺腺癌則與癌性淋巴管炎、淋巴結(jié)腫大并淋巴結(jié)外浸潤(rùn)、胸腔積液存在顯著相關(guān)性。Rizzo 等[20]研究表明胸腔積液與ALK 基因重排密切相關(guān)，Yamamoto 等[28]對(duì)172例NSCLC 病人的CT 征象與ALK 基因相關(guān)性建立預(yù)測(cè)模型，結(jié)果表明胸腔積液與年齡可作為預(yù)測(cè)ALK 基因重排的良好指標(biāo)。Wang 等[29]對(duì)比分析ALK 陽(yáng)性和EGFR 陽(yáng)性肺腺癌病人CT 征象，發(fā)現(xiàn)腫瘤直徑＞5 cm、縱隔淋巴結(jié)腫大（≥1 cm）在ALK陽(yáng)性病人中更常見，且淋巴結(jié)腫大多發(fā)生在N2、N3區(qū)，同時(shí)ALK 陽(yáng)性病人可出現(xiàn)腫瘤壞死，而EGFR病人未出現(xiàn)。Miao 等[30]研究發(fā)現(xiàn)，除具有較大腫瘤體積、易發(fā)生淋巴結(jié)腫大外，ALK 基因重排病人空泡征常見且瘤-肺界面更清晰；而Mori 等[31]研究表明癌灶無(wú)空氣支氣管征、靠近肺內(nèi)帶、伴有淋巴結(jié)腫大可提示ALK 基因重排；該研究還發(fā)現(xiàn)，ALK 陽(yáng)性病人較ALK 陰性者更少發(fā)生肺氣腫，表明肺氣腫可作為預(yù)測(cè)ALK 基因重排的獨(dú)立因素。Mendoza 等[32]對(duì)ALK 基因與CT 征象進(jìn)行Meta 分析，其結(jié)果與多數(shù)研究結(jié)果一致，ALK 基因者多以伴有淋巴病變的實(shí)性病灶為主要表現(xiàn)，但晚期者出現(xiàn)胸膜積液、心包積液時(shí)，應(yīng)警惕ALK 基因陽(yáng)性可能，因這類病人發(fā)生器官或組織（尤其淋巴、胸膜、心包）轉(zhuǎn)移的概率較高[25-26，32]，但相比EGFR 陽(yáng)性病人，肺內(nèi)轉(zhuǎn)移概率較低。

ALK 基因重排與肺內(nèi)部分CT 征象如實(shí)性病灶、淋巴結(jié)腫大、胸腔積液之間相關(guān)性的研究結(jié)論趨于一致，ALK 基因重排的晚期肺腺癌病人CT 征象更具典型性，將CT 征象與臨床結(jié)合可以提高對(duì)ALK 基因重排預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確率。

3 鼠類肉瘤病毒癌基因突變與CT 征象相關(guān)性

鼠類肉瘤病毒癌基因（kirsten rate sarcoma viral oncogene, KRAS）突變?cè)贜SCLC 中的發(fā)生率約為30%，是西方人群中最常見的NSCLC 突變驅(qū)動(dòng)基因，主要見于肺腺癌，男性多于女性，且與病人吸煙關(guān)系密切[33-34]。目前對(duì)于KRAS 基因突變與CT 征象之間的相關(guān)性研究較少，已往研究表明諸多CT 征象中僅少數(shù)幾種征象與KRAS 基因突變存在關(guān)聯(lián)，如Wang 等[35]研究79 例Ⅰ期肺腺癌病人與KRAS 基因突變關(guān)系，結(jié)果顯示CT 上的毛刺征與KRAS 基因突變具有相關(guān)性。Rizzo 等[20]研究發(fā)現(xiàn)腫瘤整體圓度、其他肺葉發(fā)生的結(jié)節(jié)以及肺氣腫與KRAS 基因突變存在相關(guān)性，可能提示腫瘤轉(zhuǎn)移，表明KRAS 基因可加速腫瘤侵襲與進(jìn)展。Lv 等[36]對(duì)KRAS 基因突變組與野生組之間CT 征象進(jìn)行多因素比較分析，結(jié)果也表明，KRAS 基因突變病人更易發(fā)生肺葉結(jié)節(jié)轉(zhuǎn)移并更容易出現(xiàn)肺氣腫。在肺腺癌組織病理學(xué)方面，研究[37]已經(jīng)證實(shí)KRAS 基因突變多發(fā)生于肺黏液腺癌，影像征象往往與病理有關(guān)，影像特征是微觀病理組織的宏觀表現(xiàn)，因此肺黏液腺癌所具有的影像特征與KRAS 基因突變之間的相關(guān)性也將在研究中得到證實(shí)。

4 問(wèn)題與展望

目前，除常見的EGFR、ALK、KRAS 基因突變被證實(shí)與肺腺癌相關(guān)外，也有研究[38-40]提到了鮮見基因，如v-raf 鼠類肉瘤病毒癌基因同源體B1（v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1, BRAF）、c-ros 原癌基因1 受體酪氨酸激酶（c-ros oncogene 1 receptor tyrosine kinase, ROS1）、人類表皮生長(zhǎng)因子受體-2（human epidermal growth factor receptor-2,HER2）等，但由于這些基因突變率很低，因此與其影像征象相關(guān)性的報(bào)道尚少。例如，一些研究者[38-40]發(fā)現(xiàn)BRAF 基因突變者易發(fā)生胸腔及腹腔轉(zhuǎn)移，ROS1 重排的腫瘤更易出現(xiàn)癌性淋巴管炎、遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和硬化性骨轉(zhuǎn)移，攜帶HER2 基因突變肺腺癌者在腫瘤較小時(shí)易出現(xiàn)胸膜凹陷征、局部侵襲及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等，但明確的結(jié)論與詳盡機(jī)制尚待深入研究。

綜上所述，肺腺癌CT 征象與基因突變之間有一定相關(guān)性，但眾多研究結(jié)論尚未一致，這可能與回顧性研究中的研究對(duì)象選取、方案設(shè)計(jì)、樣本量構(gòu)成及基因檢測(cè)方式、影像征象評(píng)價(jià)等不同有關(guān)。影像基因組學(xué)與人工智能相結(jié)合的多元化研究已經(jīng)興起，對(duì)病變的影像特征提取和數(shù)據(jù)量化可以消除傳統(tǒng)閱片者對(duì)CT 征象主觀解讀差異，分析所提取的形狀、強(qiáng)度、紋理以及小波等特征可反映病灶內(nèi)部不同信息，可以更好地描述腫瘤異質(zhì)性。但是，人工智能-影像基因組學(xué)仍處于早期階段，技術(shù)流程、質(zhì)量控制體系等有待進(jìn)一步完善，相信隨著大數(shù)據(jù)、多中心、多專業(yè)聯(lián)合研究的開展必將促進(jìn)肺癌精準(zhǔn)診斷與個(gè)體化治療的快速發(fā)展。