肝細(xì)胞癌微血管侵犯的影像特征分析及相關(guān)預(yù)測模型的研究進(jìn)展

張坤 謝雙雙 沈文*

肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）是常見的惡性腫瘤，也是導(dǎo)致癌癥相關(guān)死亡的第三大原因[1]。微血管侵犯（microvascular invasion,MVI）是影響HCC 病人手術(shù)預(yù)后重要的危險因素之一[2]。目前，MVI 的臨床診斷主要依賴術(shù)后病理學(xué)檢查。采用CT、MRI 等影像方法和臨床、實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)來術(shù)前預(yù)測MVI 的研究結(jié)果仍存在爭議。此外，目前的研究多局限于MVI 預(yù)測因素的特征分析，很少涉及MVI 預(yù)測模型的建立及其準(zhǔn)確性的評估，這也是部分研究結(jié)果始終無法獲得臨床推廣的原因之一。近幾年，國內(nèi)外出現(xiàn)了MVI 術(shù)前預(yù)測模型評估的相關(guān)研究。因此，本文將對HCC 的MVI 影像特征以及術(shù)前預(yù)測模型的研究進(jìn)展予以綜述。

1 MVI 概念及臨床價值

MVI 是指在顯微鏡下可見腫瘤細(xì)胞位于內(nèi)皮細(xì)胞所襯覆的血管腔內(nèi)。腫瘤細(xì)胞可以存在于肝門靜脈內(nèi)，作為肝內(nèi)轉(zhuǎn)移的潛在因素；也可出現(xiàn)在肝靜脈內(nèi)，誘導(dǎo)HCC 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生以及肝移植術(shù)后的復(fù)發(fā)[3]。因此，MVI 是預(yù)測HCC 術(shù)后早期復(fù)發(fā)和病人生存的關(guān)鍵因素[4]。近幾年，MVI 得到了越來越多的重視和研究，其在HCC 治療選擇和預(yù)后評估中具有重要臨床價值。有研究[5]表明HCC 病人伴隨MVI 時，需要擴(kuò)大手術(shù)切除以及射頻消融的邊緣范圍，并且需要考慮肝移植術(shù)作為備選治療手段。因此，術(shù)前準(zhǔn)確預(yù)測MVI 有助于臨床醫(yī)生選擇更合理的治療手段，從而真正做到基于腫瘤生物學(xué)行為的個體化治療。MVI 是一個病理概念，但影像方法及血清、組織標(biāo)志物檢測等也為術(shù)前預(yù)測MVI 提供了重要參考價值。

2 MVI 影像特征分析

MVI 可能會引起HCC 腫瘤微環(huán)境的改變，目前已有大量研究采用不同方法對MVI 進(jìn)行術(shù)前預(yù)測，其中影像檢查是主要研究熱點(diǎn)。隨著功能成像及分子成像的發(fā)展，影像檢查能夠?qū)δ[瘤內(nèi)部及周圍微環(huán)境的改變進(jìn)行定量分析[6]。

2.1 腫瘤大小 HCC 腫瘤大小是常見的臨床評估指標(biāo)以及影響病人預(yù)后的重要因素，它可以提示腫瘤發(fā)展的程度和負(fù)荷狀態(tài)[7]。目前有大量研究提示腫瘤大小與HCC 病人MVI 的發(fā)生有關(guān)。劉等[8]研究認(rèn)為腫瘤大小和MVI 關(guān)系密切，瘤體越大，MVI 發(fā)生率越高；王等[9]研究結(jié)果與其一致，并發(fā)現(xiàn)腫瘤直徑＞5 cm 預(yù)測MVI 的特異度可高達(dá)86.3%。Rungsakulkij 等[10]研究表明腫瘤大小和高血小板-淋巴細(xì)胞比率（platelet lymphocyte ratio，PLR）是MVI的獨(dú)立預(yù)測危險因素，并且認(rèn)為腫瘤直徑＞5 cm 聯(lián)合PLR＞102 作為臨界值可以提高M(jìn)VI 的檢出率。另有研究[11]按照腫瘤直徑進(jìn)行分組，發(fā)現(xiàn)不考慮腫瘤直徑大小時，肝膽期腫瘤周圍低信號、包膜完整性為MVI 發(fā)生的獨(dú)立危險因素；而當(dāng)腫瘤直徑＜3 cm時，僅肝膽期腫瘤周圍低信號可作為預(yù)測MVI 的指標(biāo)。因此，腫瘤大小是預(yù)測MVI 的關(guān)鍵因素，隨著腫瘤直徑的增加，MVI 的發(fā)生率逐漸增高。

2.2 腫瘤形態(tài) 腫瘤形態(tài)的多樣性體現(xiàn)了腫瘤細(xì)胞生長的異質(zhì)性，與腫瘤的侵襲性及病人的預(yù)后密切相關(guān)[12]。陸等[13]根據(jù)孤立性HCC 的形態(tài)將其分為單結(jié)節(jié)、單結(jié)節(jié)結(jié)外生長以及連續(xù)多結(jié)節(jié)型，發(fā)現(xiàn)非單結(jié)節(jié)型HCC 發(fā)生MVI 的概率明顯高于單結(jié)節(jié)型HCC。Server 等[14]回顧性分析了123 例病理證實(shí)的HCC 病人，進(jìn)一步提出腫脹征（腫瘤引起肝包膜擴(kuò)張）及喙征（腫瘤不規(guī)則突起與肝實(shí)質(zhì)呈銳角）是預(yù)測MVI 的重要因素。因此，腫瘤形態(tài)作為HCC 非常直觀的影像特征，可以幫助放射科醫(yī)生及早預(yù)測HCC 是否存在MVI，從而輔助臨床醫(yī)生選擇更合理的治療方法，降低HCC 復(fù)發(fā)的風(fēng)險。

2.3 腫瘤包膜完整性 纖維性包膜是HCC 常見的病理表現(xiàn)[15]，在增強(qiáng)CT 或MRI 上表現(xiàn)為門靜脈期或延遲期HCC 邊緣環(huán)形強(qiáng)化影[16]。纖維性包膜是一個較好的預(yù)后因素，而包膜不完整往往提示腫瘤侵襲性較高[17]。Wang 等[18]回顧性分析了469 例HCC病人，發(fā)現(xiàn)腫瘤無包膜或包膜不完整是預(yù)測MVI 的獨(dú)立危險因素，并且與病人預(yù)后相關(guān)。Zhu 等[19]研究結(jié)果與Wang 等基本相符。Ariizumi 等[20]研究納入術(shù)前進(jìn)行增強(qiáng)CT 和/或增強(qiáng)MRI 檢查的HCC 病人，MRI 顯示腫瘤包膜不完整與MVI 顯著相關(guān)，而CT顯示MVI 陽性組與MVI 陰性組的包膜不完整的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。究其原因可能為CT 與MRI 的技術(shù)差異以及樣本量的限制。因此，將來對大樣本量、腫瘤大小分類或包膜完整性細(xì)分的MRI 前瞻性研究可能會為MVI 的診斷提供更多的信息。

2.4 CT 和MRI 強(qiáng)化特征

2.4.1 動脈期邊緣不規(guī)則強(qiáng)化 動脈期瘤周不規(guī)則強(qiáng)化是HCC 病人發(fā)生MVI 的重要影像表現(xiàn)。HCC 進(jìn)展發(fā)生MVI 時，瘤周組織伴有門靜脈小屬支的栓塞，導(dǎo)致瘤周動脈小分支的異常灌注增加，在增強(qiáng)檢查表現(xiàn)為動脈期瘤周不規(guī)則強(qiáng)化，尤其在MRI 增強(qiáng)影像上更為明顯，靜脈期或平衡期逐漸消失[21]。Nishie 等[22]研究結(jié)果與上述研究一致，認(rèn)為MVI 組的HCC 瘤周存在異常血流動力學(xué)變化，尤其在小HCC 中表現(xiàn)顯著。Kim 等[23]將動脈期瘤周強(qiáng)化分為楔形強(qiáng)化和不規(guī)則環(huán)形強(qiáng)化，認(rèn)為楔形強(qiáng)化不是MVI 的統(tǒng)計學(xué)顯著危險因素，而不規(guī)則環(huán)形強(qiáng)化可能是MVI 的預(yù)測因素，其預(yù)測MVI 的敏感度為74.3%，特異度為82.9%，因此HCC 動脈期瘤周不規(guī)則強(qiáng)化是MVI 的獨(dú)立危險因素，在HCC 的診斷中應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)對這種征象的認(rèn)識，并為臨床提供參考意見。2.4.2 肝膽期瘤周低信號 釓塞酸二鈉（Gd-EOBDTPA）增強(qiáng)MRI 肝膽期瘤周低信號也可能是MVI的預(yù)測因素[24]。肝膽期瘤周低信號的原因可能是與微小門靜脈阻塞相關(guān)的血流動力學(xué)改變，從而導(dǎo)致有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽表達(dá)減少[25]。Nishie 等[26]認(rèn)為肝膽期瘤周低信號可作為預(yù)測MVI 的指標(biāo)，其敏感度、特異度、準(zhǔn)確度、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值分別為72%、80.6%、77%、72%和80.6%。Server 等[14]研究發(fā)現(xiàn)肝膽期瘤周低信號受腫瘤直徑影響不大，可以作為小HCC（直徑<3 cm）MVI 的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)。因此，肝膽期瘤周低信號在術(shù)前預(yù)測HCC 的MVI 具有明顯優(yōu)勢。

2.5 其他 隨著HCC 的MVI 成為研究熱點(diǎn)，諸多研究探索更多的影像特征以提高預(yù)測MVI 的準(zhǔn)確性。例如腫瘤多灶性、瘤內(nèi)脂肪缺失、表觀擴(kuò)散系數(shù)（ADC）值以及PET/CT 的18F-FDG 攝取值等。Renzulli等[27]研究顯示HCC 多灶性、邊緣欠光滑及瘤周實(shí)質(zhì)強(qiáng)化等與MVI 發(fā)生顯著相關(guān)；而Chandarana 等[28]研究發(fā)現(xiàn)HCC 多灶性是與MVI 顯著相關(guān)的唯一特征，隨著瘤灶數(shù)目的增加，MVI 發(fā)生的概率增加，當(dāng)瘤灶數(shù)目≥3 時，預(yù)測MVI 陽性的特異度為88.2%。也有研究者[29]認(rèn)為瘤內(nèi)含脂肪的HCC 病人可能比不含脂肪的病人有更好的臨床預(yù)后，并提出了與動脈血供減少相關(guān)的脂肪變化的機(jī)制。Min 等[30]研究顯示含脂肪HCC 的MVI 發(fā)生率（27.3%）低于不含脂肪HCC（39.1%）。Zhou 等[31]發(fā)現(xiàn)ADC 值和腫瘤大小與MVI 呈正相關(guān)，多因素logistic 回歸分析顯示ADC值是MVI 的獨(dú)立預(yù)測因子。而Kim 等[32]研究將ADC值分為平均ADC 值、最小ADC 值、ADC 比值（瘤灶A(yù)DC 值/肝實(shí)質(zhì)ADC 值）和標(biāo)準(zhǔn)化ADC 值（瘤灶A(yù)DC/脾實(shí)質(zhì)ADC），結(jié)果顯示ADC 比值是MVI 的獨(dú)立預(yù)測因子。Kornberg 等[33]研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前PET/CT 的18F-FDG 攝取值是MVI 的可靠預(yù)測因子。Ahn 等[34]研究表明腫瘤最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值與正常肝臟平均攝取值之比≥1.2 時預(yù)測MVI 有意義。

3 MVI 預(yù)測模型

目前HCC 的MVI 相關(guān)研究多局限在預(yù)測因素的分析，缺少對MVI 預(yù)測模型的系統(tǒng)的研究和評估，這是MVI 的相關(guān)研究無法在臨床有效推廣的重要原因。因此，在對上述MVI 影像特征進(jìn)行分析的基礎(chǔ)上，針對國內(nèi)外關(guān)于MVI 預(yù)測模型的研究進(jìn)行探討。

3.1 Logistic 回歸模型 Logistic 回歸分析是比較常用的建模方法，可以用于危險因素的分析或預(yù)后評估模型的建立。近年，有些研究在影像特征的基礎(chǔ)上結(jié)合了臨床信息及實(shí)驗(yàn)室檢查等，進(jìn)一步構(gòu)建預(yù)測MVI 的Logistic 回歸模型以實(shí)現(xiàn)評分量化。Ryu 等[35]回顧性分析了111 例HCC 病人Gd-EOBDTPA 增強(qiáng)MRI 資料，通過Logistic 回歸分析確定甲胎蛋白（α-fetoprotein，AFP）＞95 ng/mL，des-γ-羧基凝血酶原（des-γ-carboxy-prothrombin，DCP）＞55 mAU/mL，腫瘤直徑＞2.8 cm 及肝膽期腫瘤邊緣不光滑是MVI 獨(dú)立危險因素，且利用這4 個變量建立0～4 分臨床評分模型，即每出現(xiàn)一個征象代表1分，0、1、2、3、4 這5 個評分對應(yīng)MVI 的患病率分別為4.5%、24.0%、45.5%、91.7%和100%。Nitta 等[36]收集了910 例HCC 病人數(shù)據(jù)，確定MVI 的危險因素為AFP≥100 ng/mL，腫瘤直徑≥40 mm、包膜缺失、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比率（neutrophil lymphocyte ratio，NLR）≥3.2 和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）≥62 U/L，存在上述危險因素時發(fā)生MVI 的概率為86.9%，無上述危險因素時發(fā)生MVI 的概率僅為17.0%。在以上2 項(xiàng)研究的基礎(chǔ)上，陸等[13]回顧性分析了68 例HCC 病人的資料，結(jié)果顯示瘤周不規(guī)則強(qiáng)化（X1）、包膜缺損（X2）、非單結(jié)節(jié)病灶生長（X3）為孤立性HCC 病人MVI 的獨(dú)立危險因素，進(jìn)而對危險因素進(jìn)行加權(quán)處理，得到風(fēng)險預(yù)測模型為Y=-3.373+1.845X1+1.280X2+0.947X3。綜上，Logistic 回歸模型具備簡單便捷、臨床操作性強(qiáng)、預(yù)測準(zhǔn)確性相對較高的優(yōu)勢，但其參與建模的危險因素存在較大爭議，今后可能需要更大的樣本量及多中心研究來驗(yàn)證。

3.2 Nomogram 模型 Nomogram，即列線圖，簡單的說是將邏輯回歸分析的結(jié)果進(jìn)行可視化呈現(xiàn)。它根據(jù)所有自變量回歸系數(shù)的大小來制定評分標(biāo)準(zhǔn)，再通過得分與結(jié)局發(fā)生概率之間的轉(zhuǎn)換函數(shù)來計算每個病人的結(jié)局時間發(fā)生的概率[37]。Nitta 等[38]收集了681 例HCC 病人數(shù)據(jù)，確定MVI 的危險因素為NLR≥3.2、AST≥62 U/L、堿性磷酸酶≥160 U/L、AFP≥100 ng/mL、腫瘤直徑≥40 mm 和包膜缺失，并利用以上6 個因素構(gòu)建預(yù)測MVI 的列線圖，進(jìn)而建立驗(yàn)證組對數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證，結(jié)果顯示列線圖的預(yù)測結(jié)果與實(shí)際觀測結(jié)果一致性良好。Shen 等[39]將1 135例行HCC 根治術(shù)的病人隨機(jī)分為訓(xùn)練組和驗(yàn)證組，構(gòu)建預(yù)測MVI 和衛(wèi)星結(jié)節(jié)的列線圖模型，結(jié)果顯示模型預(yù)測值與實(shí)際觀測值吻合較好，認(rèn)為列線圖模型可應(yīng)用于MVI 的預(yù)測。此外，有些研究[40-41]將列線圖模型應(yīng)用于肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌MVI 的預(yù)測以及HCC 病人生存預(yù)后的評估，同樣獲得較好的結(jié)果。綜上，列線圖預(yù)測模型可以較為直觀地展示MVI 危險因素的綜合預(yù)測量化值，結(jié)果相對穩(wěn)定，應(yīng)用較為廣泛，且可以評估生存分析。

3.3 影像組學(xué)模型 影像組學(xué)是近幾年發(fā)展的影像技術(shù)，利用先進(jìn)的圖像處理方法提取紋理特征，客觀、定量地描述腫瘤表型。影像組學(xué)分析過程包括腫瘤分割、特征提取、數(shù)據(jù)預(yù)處理、降維、建模和模型評價[42]。Ni 等[43]對病理證實(shí)的206 例原發(fā)性HCC 進(jìn)行回顧性分析，共提取出1 044 組CT 紋理特征參數(shù)，采用21 種影像組學(xué)方法進(jìn)行建模，結(jié)果表明影像組學(xué)可用于MVI 的術(shù)前無創(chuàng)診斷，但不同的降維和建模方法會影響最終模型的診斷性能，其中用最小絕對收縮和選擇算法（least absolute shrinkage and selectionator operator，LASSO）+梯度提升樹算法（gradient boosting decision tree,GBDT）建立的模型對MVI 具有最佳的診斷性能。Ma 等[44]聯(lián)合影像組學(xué)及列線圖構(gòu)建MVI 預(yù)測模型，模型中納入增強(qiáng)CT 門靜脈期影像組學(xué)特征參數(shù)及臨床指標(biāo)（年齡、最大腫瘤直徑、AFP 和乙肝抗原陽性），結(jié)果表明影像組學(xué)聯(lián)合列線圖模型可在術(shù)前預(yù)測HCC 的MVI，可作為指導(dǎo)后續(xù)個性化治療的有效臨床工具。Feng 等[45]建立并驗(yàn)證一個基于Gd-EOB-DTPA 增強(qiáng)MRI 的HCC 瘤內(nèi)和瘤周聯(lián)合評價的影像組學(xué)模型，用來預(yù)測病人術(shù)前MVI，結(jié)果顯示在訓(xùn)練和驗(yàn)證組中該模型預(yù)測MVI 的敏感度及特異度均較高（75%～90%），表明影像組學(xué)模型在預(yù)測HCC 術(shù)前MVI 中具有重要價值。

目前，通過影像特征來判斷HCC 是否伴有MVI 的研究尚存在主觀爭議，但影像特征仍是最直接簡便的診斷途徑，值得進(jìn)一步研究和完善。模型的建立有助于更加客觀、準(zhǔn)確地評價MVI，其中影像組學(xué)模型是當(dāng)前熱門的研究方向，它通過高通量地提取影像特征，結(jié)合機(jī)器學(xué)習(xí)算法，提供精確診斷。既往大多數(shù)影像組學(xué)研究仍依賴人工圖像分割，這個過程需要耗費(fèi)大量的時間和精力，為其臨床應(yīng)用帶來障礙。人工智能技術(shù)已在影像學(xué)等醫(yī)學(xué)領(lǐng)域諸多方面獲得廣泛關(guān)注[46]，可以解決這一難題。隨著人工智能輔助圖像處理算法的完善，將逐步實(shí)現(xiàn)先進(jìn)的半自動或全自動圖像分割及處理技術(shù)。因此，人工智能也必將為預(yù)測MVI 提供新的方法。另外，列線圖模型與影像組學(xué)聯(lián)合應(yīng)用有助于影像組學(xué)特征與其他影像特征及臨床信息的結(jié)合，可以直觀地展示MVI 危險因素的綜合預(yù)測量化值，為影像組學(xué)模型的臨床應(yīng)用提供助力。

4 小結(jié)

術(shù)前預(yù)測MVI 有助于HCC 病人選擇適當(dāng)?shù)闹委煼绞健Ｄ壳皣鴥?nèi)外諸多研究在廣泛探索MVI 危險因素的基礎(chǔ)上，通過統(tǒng)計學(xué)方法或影像組學(xué)的方法構(gòu)建預(yù)測模型。雖然還沒有達(dá)到臨床使用水平，但可以通過這些模型獲得較高的預(yù)測價值。在信息化大數(shù)據(jù)時代，人工智能技術(shù)或許能夠構(gòu)建更加完善的預(yù)測模型，提高HCC 術(shù)前預(yù)測MVI 的準(zhǔn)確性。