診療一體化在核醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究進展

宋爽 唐立鈞*

在個體化醫(yī)療時代，診療一體化具有重要的地位。核醫(yī)學(xué)中的診療一體化是指將放射性核素顯像和內(nèi)放射治療相結(jié)合，其中用于顯像和治療的核素所標記的化合物相同或非常相似。診療一體化貫穿于個體化醫(yī)療的始終，涵蓋了診斷、分級與分期、治療、療效監(jiān)測及預(yù)后判斷等過程。1941 年131I 首次被用于治療甲亢病人后，診療一體化這一概念初具雛形。由于123I 僅釋放γ 射線，在行131I 治療前使用123I顯像可指導(dǎo)治療方案，因此123I/131I 成為第1 組廣泛應(yīng)用于診療一體化的藥物[1]。但是，由于123I 成本較高，在國內(nèi)一般僅使用小劑量131I 進行顯像。盡管之后的數(shù)十年間診療一體化的發(fā)展緩慢，但許多顯像劑與治療藥物已陸續(xù)用于臨床或進入臨床試驗。在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤治療-1 （neuroendocrine tumors therapy-1,NETTER-1）試驗報道后，美國食品藥物監(jiān)督管理局（FDA）及歐洲藥品管理局在2017—2018 年間相繼批準了177Lu-1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷-1,4,7,10-四乙酸-D-苯丙氨酸1-酪氨酸3-蘇氨酸8-奧曲肽（1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1, 4, 7, 10-tetraacetic acid-D-Phe1-Tyr3-Thr8-octreotide,177Lu-DOTATATE）的上市[2]。近年來針對不同靶點的許多新藥相繼出現(xiàn)。本文主要針對生長抑素受體（somatostatin receptor,SSTR）、前列腺特異性膜抗原（prostate specific membrane antigen,PSMA）、CXC 族趨化因子受體4（C-X-C chemokine receptor 4,CXCR4）和纖維母細胞活化蛋白（fibroblast activated protein, FAP）4 個靶點的診療一體化的研究進展予以綜述。

1 以SSTR 為靶點的診療一體化

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（neuroendocrine tumors, NET）是一組來源于神經(jīng)內(nèi)分泌細胞的高度異質(zhì)性腫瘤，最常來源于胃腸道、胰腺和肺。分化良好的NET 常表達SSTR，尤其是SSTR2[3]。目前使用最廣泛的診療放射性藥物利用的是激動劑誘發(fā)機制進入細胞內(nèi)部，即化合物為生長抑素類似物（somatostatin analogs,SSA），主要包括酪氨酸3-奧曲肽（Tyr3-octreotide,TOC）、D-苯丙氨酸1-酪氨酸3-蘇氨酸8-奧曲肽（D-Phe1-Tyr3-Thr8-octreotide,TATE）和1-萘丙氨酸3-奧曲肽（1-Nal3-octretide,NOC）。上述3 種化合物可各自與螯合劑1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷-1,4,7,10-四乙酸（1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid,DOTA）結(jié)合后再使用68Ga 標記化合物用于正電子發(fā)射體層成像（PET），90Y 或177Lu 標記化合物則用于內(nèi)放射治療[4]。在SSTR 顯像上表現(xiàn)為高攝取的NET 通?？偵嫫谳^長，提示預(yù)后較好；而目前臨床應(yīng)用最廣泛的顯像劑18F-脫氧葡萄糖（18F-orodeoxyglucose,18F-FDG）顯像上攝取較高提示腫瘤侵襲性較強，預(yù)后差；兩者聯(lián)合顯像可對腫瘤的異質(zhì)性進行評估，利于選擇最佳治療方案[5]。在利用針對SSTR 的顯像劑證實腫瘤細胞表面SSTR 的高表達后，即可將用于治療的放射性標記的化合物注射到體內(nèi)，化合物和SSTR 結(jié)合后進入細胞內(nèi)，此時標記在化合物上的核素釋放β 射線導(dǎo)致DNA 鏈斷裂，最終使細胞死亡，即肽受體放射性核素治療（peptide receptor radionuclide therapy，PRRT）。

NETTER-1 試驗是首個證明177Lu-DOTATATE PRRT 有效和安全性的隨機對照試驗，該試驗是NET 治療方案進展的標志[2]。Strosberg 等[2]將以SSA為一線治療手段失敗后的轉(zhuǎn)移性高分化中腸NET病人分為PRRT 組（177Lu-DOTATATE 聯(lián)合30 mg 長效奧曲肽）和對照組（60 mg 長效奧曲肽）；PRRT 組病人第20 個月的預(yù)估無進展生存率約為65.2%，而對照組僅為10.8%，此外PRRT 組較對照組的腫瘤進展或死亡的風(fēng)險下降了79%；該研究的數(shù)據(jù)顯示，PRRT 組有14 例病人死亡，而對照組死亡26 例，PRRT 組的預(yù)計死亡風(fēng)險較對照組下降60%。在關(guān)于安全性的評估中，該研究中9%的病人出現(xiàn)了常見不良反應(yīng)評價標準3 級或4 級的血液毒性，主要表現(xiàn)為骨髓抑制，但并未出現(xiàn)嚴重的腎毒性。Strosberg 等[6]又對該試驗做了進一步研究，結(jié)果顯示PRRT 組出現(xiàn)全身健康狀況的惡化、疾病相關(guān)精神壓力及臨床癥狀(如腹瀉)的時間明顯晚于對照組，更重要的是PRRT 組的無進展生存期（progress-free survival，PFS）并未受到治療前腎功能障礙的影響。綜上所述，NETTER-1 試驗研究表明PRRT 不僅顯著提高了PFS、反應(yīng)率和存活率，還有效提高了病人的生存質(zhì)量。在NETTER-1 試驗發(fā)布后，歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌學(xué)會在指南中將PRRT 提至一線治療方案[7]。

除SSTR 激動劑外，針對SSTR 的拮抗劑也在研發(fā)中，目前研究最成熟的顯像劑為68Ga-1,4,7-三氮雜環(huán)壬烷，1-戊二酸-4, 7-乙酸-JR11（68Ga-1,4, 7 -triazacyclononane, 1 -glutaric acid -4, 7－aceticacid -JR11，68Ga -NODAGA -JR11 或68Ga -OPS202），其對應(yīng)的治療藥物為177Lu-DOTA-JR11（或177Lu-OPS201）。Krebs 等[8]對20 例進展期NET病人的研究結(jié)果顯示，68Ga-DOTA-JR11 相比已知的SSTR 激動劑，腫瘤攝取增加，背景攝?。ù贵w、脾、腎上腺、肝臟）降低，腫瘤攝取及腫瘤/本底比值（tumor to background ratio,TBR）明顯升高。Nicolas等[9]對12 例胃腸胰腺NET（gastroentero pancreatin-NET,GEP-NET）的病人進行了前瞻性Ⅰ期試驗研究，評估68Ga-DOTA-JR11 的安全性、生物分布、劑量學(xué)以及最佳顯像時間，結(jié)果顯示輻射劑量在泌尿系統(tǒng)中最高，最佳顯像時間為注射后1～2 h。Nicolas等[10]對12 例中低級別GEP-NET 病人進行Ⅱ期試驗研究發(fā)現(xiàn)，68Ga-OPS202 較SSTR 激動劑68Ga-DOTATOC 對病灶的檢出率更高；該研究對病人進行二次掃描還發(fā)現(xiàn)，50 μg68Ga-OPS202 的敏感度高于15 μg68Ga-OPS202 和15 μg68Ga-DOTATOC。一項荷瘤鼠的臨床前研究[11]對比了177Lu-OPS201 和177Lu-DOTATATE 對小細胞肺癌的療效，結(jié)果顯示177Lu-OPS201 的腫瘤攝取是177Lu-DOTATATE 的5倍且腫瘤輻射劑量是其4.4 倍；此外，177Lu-OPS201組的中位生存期較長（71 d 和61 d）、腫瘤生長較慢[（26±7）d 和（18±5）d]。盡管如此，目前仍缺乏Ⅲ期臨床試驗證實177Lu-OPS201 的療效。除了NET，交感腎上腺系統(tǒng)來源的腫瘤及腦膜瘤也高表達SSTR，此外乳腺癌、前列腺癌、淋巴瘤等也不同程度地表達SSTR，因此以SSTR 為靶點在腫瘤領(lǐng)域應(yīng)用前景廣闊[12]。

2 以PSMA 為靶點的診療一體化

PSMA 是一種特殊的跨膜糖蛋白，主要表達于前列腺癌細胞表面，尤其在轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（metastatic castration resistant prostate cancer,mCRPC）病人中常為高表達[13]。由于68Ga/177Lu 的核素診治組合在NET 病人診治中作用突出，前列腺癌的診斷治療學(xué)借鑒了其經(jīng)驗。Roach 等[14]對431 例前列腺癌病人的回顧性研究表明，68Ga-PSMA PET/CT 對半數(shù)以上的病人治療決策產(chǎn)生影響，其中包括分期、再分期以及生物學(xué)復(fù)發(fā)的病人。因此，68Ga-PSMA PET/CT 具有作為復(fù)發(fā)性前列腺癌再分期金標準的潛能[15]。

Kratochwil 等[16]對30 例mCRPC 病人進行隊列研究，所有病人均接受了1～3 個周期的內(nèi)放射治療，其中13 例病人的血清前列腺特異性抗原（prostate specific antigen, PSA）下降超過50%而未出現(xiàn)明顯的肝腎功能損害；骨髓毒性發(fā)生率極低，主要出現(xiàn)在治療前已經(jīng)發(fā)生廣泛骨髓轉(zhuǎn)移的病人，主要表現(xiàn)為白細胞減少、貧血和血小板減少等。該研究證實了177Lu-PSMA 的安全性和療效。Baum 等[17]在對56 例mCRPC 病人的研究中發(fā)現(xiàn)，59%的病人血清PSA下降超過50%，所有病人均接受了2～4 個周期的放射性核素治療。Rahbar 等[18]對145 例mCRPC 病人進行回顧性研究，結(jié)果顯示每例病人至少接受了1 個周期177Lu-PSMA 治療且治療間隔為8～12 周，其中45%的病人出現(xiàn)生化應(yīng)答，即血清PSA 下降超過50%，僅12%的病人出現(xiàn)3～4 級骨髓抑制，另外8%的病人出現(xiàn)了放射性口干，6%的病人出現(xiàn)惡心癥狀。

Hofman 等[19]的一項Ⅱ期臨床試驗也得到了與上述研究相似的結(jié)果，進一步證實了對于常規(guī)治療后進展的mCRPC 病人，用177Lu-PSMA-617 進行放射學(xué)核素治療具有較高疾病緩解率、低毒性反應(yīng)和疼痛較輕的特點。隨后Hofman 等[20]還比較了177Lu-PSMA-617 與卡巴他賽在mCRPC 病人中的療效，結(jié)果顯示177Lu-PSMA-617 組比卡巴他賽組出現(xiàn)生化應(yīng)答的病人數(shù)量更多（65 例和37 例）；此外在177Lu-PSMA-617 組中僅33%病人出現(xiàn)3～4 級不良反應(yīng)，而在卡巴他賽組病人中有超過半數(shù)的病人發(fā)生了3～4 級不良事件，2 組病人均未出現(xiàn)死亡。該試驗證實了177Lu-PSMA-617 作為卡巴他賽替代治療的潛能，為mCRPC 病人的治療決策提供了新思路。由于PSMA 也可表達于乳腺癌、肺癌、結(jié)直腸癌、腎細胞癌、胰腺癌、原發(fā)性腦腫瘤等其他惡性腫瘤，因此以PSMA 為靶點的內(nèi)放射治療前景不僅僅局限于晚期前列腺癌[21]。

3 以CXCR4 為靶點的診療一體化

CXCR4 為趨化因子基質(zhì)細胞衍生因子－1（SDF-1/CXCL12）的特異受體，其本質(zhì)是一種細胞表面蛋白，在腫瘤細胞的發(fā)生、趨化和轉(zhuǎn)移中起著重要作用，CXCR4 在75%的腫瘤（包括胰腺癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌及結(jié)腸癌等）中均有表達[22]。因此，使用放射性同位素標記SDF-1 軛合物可對CXCR4 進行體內(nèi)顯像。例如，環(huán)五肽68Ga-Pentixafor 是目前研究最深入的CXCR4 放射性配體，對應(yīng)治療所用的化合物為Pentixather[23]。177Lu/90Y-Pentixather 對晚期骨髓瘤（myeloma, MM）的輔助治療獲得了較好的療效[24]。Lapa 等[25]對8 例MM 病人研究，有1 例病人完全緩解，5 例病人部分緩解。有研究[26]表明以CXCR4為靶點的內(nèi)放射治療可作為晚期彌漫大B 細胞淋巴瘤骨髓移植前的預(yù)處理方案或與常規(guī)化療方案聯(lián)合運用。

CXCR4 顯像除了在血液系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用，在NET 的診治中也起到了補充作用。CXCR4 不僅在NET 細胞表面過度表達，而且一項基于GEP-NET 手術(shù)標本的研究表明，隨著腫瘤等級的升高，SSTR 表達下調(diào)而CXCR4 表達上調(diào)，即CXCR4 與腫瘤的惡性程度呈正相關(guān)[27]。一項研究[28]聯(lián)合了68Ga-Pentixafor、68Ga-DOTATOC、18F-FDG 3 種探針顯像，大部分CXCR4 顯像有放射性攝取的受試者Ki-67＞85%，因此葡萄糖代謝活性同樣較高，而SSTR 低表達甚至不表達，因此低分化的G3期NET 在1 線和2 線治療方案失敗后可用177Lu-Pentixather 進行內(nèi)放射治療。177Lu-Pentixather 具有良好的藥代動力學(xué)特征，腫瘤攝取較PRRT 高，藥物在腫瘤組織的滯留時間較PRRT 長，因此以68Ga-Pentixafor/177Lu-Pentixather 為基礎(chǔ)的CXCR4 診療一體化在NET 領(lǐng)域也具有較好的臨床應(yīng)用前景[29]?？紤]到其他治療方案可能改變細胞表面的CXCR4 表達，這種概念驗證試驗需要進行更大樣本的研究來證實其可靠性。

4 以FAP 為靶點的診療一體化

FAP 與腫瘤的促結(jié)締組織反應(yīng)有關(guān)，正常的纖維母細胞在廣泛表達二肽基肽酶的同時無或僅少量表達FAP，而腫瘤相關(guān)的纖維母細胞則大量表達FAP，尤其是乳腺癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、肺癌等伴有明顯促結(jié)締組織增生反應(yīng)的腫瘤，這些腫瘤實體的90%由纖維母細胞組成而非腫瘤細胞[30]。利用放射性核素如68Ga 標記纖維母細胞活化蛋白抑制劑（fibroblast activated protein inhibitor, FAPI） 即可對FAP 進行體內(nèi)顯像。體內(nèi)分布試驗表明68Ga-FAPI的本底攝取較18F-FDG、68Ga-DOTATATE 和68Ga-PSMA-11 均低，因此68Ga-FAPI 的TBR 較高[31]。Kratochwil 等[32]對80 例病人的28 種腫瘤進行研究，結(jié)果顯示，肉瘤、食管癌、乳腺癌、膽管細胞癌和肺癌等腫瘤的68Ga-FAPI 平均最大標準攝取值（standard uptake value max, SUVmax）較高，且大多數(shù)腫瘤的平均SUVmax＞12，肝細胞癌、結(jié)直腸癌、頭頸部腫瘤、卵巢癌、胰腺癌和前列腺癌等的平均SUVmax范圍為6～12，而嗜鉻細胞瘤、腎細胞癌、高分化甲狀腺癌、腺樣囊性癌和胃癌等的平均SUVmax較低（＜6）。由于正常腦組織對68Ga-FAPI 攝取低，對腦轉(zhuǎn)移較18F-FDG 敏感，而且還具有無需胃腸道準備，注射后10 min 即可顯像等優(yōu)勢，因此68Ga-FAPI 有望成為繼18F-FDG 之后又一廣譜腫瘤顯像劑[33]。此外，68Ga-FAPI 與18F-FDG 聯(lián)合應(yīng)用有利于區(qū)分腫瘤與腫瘤所致炎癥，且可更精準定位腫瘤，彌補了18F-FDG 常因炎癥反應(yīng)造成假陽性這一缺陷[34]。由于68Ga-FAPI的TBR 較高且隨著時間進展而增加，表明其診斷效能較高且具有內(nèi)放射治療的潛能[30]。一項動物實驗研究[35]證實64Cu-FAPI-04 和225Ac-FAPI-04 因其良好的藥代動力學(xué)特征而有應(yīng)用于胰腺癌內(nèi)放射治療的潛能。此外，由于腫瘤的不均質(zhì)性，PSMA 顯像陰性而FDG 顯像陽性的mCRPC 病人無法應(yīng)用以PSMA 為靶點的內(nèi)放射治療，F(xiàn)API 有望彌補這一不足[36]。目前仍需要更多研究證實其可靠性以及探索其在其他腫瘤類型中的療效。

5 小結(jié)

既往除131Ⅰ常規(guī)應(yīng)用于臨床外，其他放射性藥物僅為腫瘤常規(guī)治療失敗后的補救治療措施。隨著177Lu-DOTATATE 被FDA 及EMA 批準上市，PRRT已列入NET 一線治療方案，68Ga/177Lu 這組核素通過應(yīng)用于NET 病人還成功地促進了新藥的研發(fā)，包括以PSMA、CXCR4、FAP 等為靶點的藥物。針對177Lu-PSMA-617 已進行了大規(guī)模的Ⅱ期臨床試驗以證實其有效性和安全性，而以CXCR4、FAP 為靶點的治療藥物則需更多臨床試驗來證實其療效。此外，不同靶點的顯像劑聯(lián)合顯像可以較全面地評估腫瘤的異質(zhì)性，對明確腫瘤分期和指導(dǎo)其治療均優(yōu)于傳統(tǒng)超聲、CT 及MRI。根據(jù)聯(lián)合顯像結(jié)果，可以聯(lián)合使用不同核素、不同靶點的內(nèi)放射治療或?qū)?nèi)放射治療與化療相結(jié)合，這為推動個體化醫(yī)療的發(fā)展提供了新思路。將來需要進一步探索新的靶點，完善顯像的報告標準與治療的方案標準，為臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。