腎臟MR 擴散峰度成像研究進展

袁儀忠 崔建民 沈文*

擴散峰度成像（diffusion kurtosis imaging,DKI）是一種描述組織內(nèi)水分子非高斯擴散運動的新型擴散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging, DWI）技術(shù)。與傳統(tǒng)的DWI 相比，DKI 能測量生物組織內(nèi)水分子擴散運動偏離高斯分布的程度，進而定量評估組織微環(huán)境的復雜性和異質(zhì)性，反映不同組織的病理生理特征[1-2]。DKI 于2005 年由Jensen 等[1]首次描述，最初僅用于腦組織成像研究[3]，而近年用于腎臟功能及相關(guān)疾病的研究逐漸增多，應用前景良好。

1 DKI 基本原理及主要參數(shù)

1.1 基本原理 傳統(tǒng)的DWI 技術(shù)只能反映水分子在擴散敏感梯度場強方向上的擴散信息，不能準確地檢測組織內(nèi)水分子擴散的各向異性。擴散張量成像(diffusion tensor imaging,DTI)作為傳統(tǒng)DWI 技術(shù)的延伸，在多個方向應用擴散敏感梯度，可以更全面地反映組織內(nèi)水分子擴散的各向異性。為了簡化計算，在DWI 及DTI 模型中假設(shè)組織中水分子的擴散運動符合正態(tài)分布，即高斯擴散運動。然而，生物組織內(nèi)水分子的運動受到細胞內(nèi)外各種因素的影響，往往偏離高斯分布。DKI 采用多項式模型，根據(jù)以下方程分析組織中水分子的非高斯擴散運動[4]：，公式中b 值是擴散敏感系數(shù)，S0是b=0 時的信號強度，當S0已知時，該方程變量為K 和D，參數(shù)K 為表觀擴散峰度（無單位），D 為擴散系數(shù)（單位為×10-3mm2/s）。K 是指真實的水分子擴散運動偏離高斯分布的程度，由信號強度衰減曲線與單指數(shù)擬合曲線的距離決定[5]。D 由信號強度衰減曲線在b 值接近0 時的斜率決定[1]。在DWI 模型中，組織中的高斯擴散行為將導致DWI 信號強度的對數(shù)隨著b 值的增加而呈線性衰減，它的斜率即為表觀擴散系數(shù)（ADC，單位：×10-3mm2/s），以強調(diào)它并不是真實的擴散系數(shù)[6]。K 值與ADC 值類似，是一個間接反映生物組織微環(huán)境復雜性和異質(zhì)性的“表觀”參數(shù)[1,6]。在生物組織內(nèi)，細胞排列、細胞外液體黏度，以及血管、導管等都會限制水分子的運動[4]，組織結(jié)構(gòu)越復雜，K 值越大。

通常腦組織、肝臟及前列腺行DKI 掃描時，最大b 值分別選取2 000、2 000 和1 500 s/mm2[1,7-8]。Jensen 等[1]報道最大b 值的選擇應基于被研究組織的擴散率和峰度值。在正常腦組織中，假設(shè)ADC 大約為1×10-3mm2/s、K 大約為1，推薦選取最大b 值為2 000 s/mm2；而正常人腎臟皮質(zhì)和髓質(zhì)的ADC值大約為2×10-3mm2/s。因此，理論上腎臟DKI 成像理想的最大b 值為1 000 s/mm2。

1.2 主要參數(shù) DKI 的主要參數(shù)包括平均擴散峰度（mean kurtosis，MK）及平均擴散率（mean diffusion，MD），其他常用參數(shù)包括部分各向異性（fractional anisotropy，F(xiàn)A）、軸向擴散峰度（axial kurtosis，AK）及徑向擴散峰度（radial kurtosis，RK）。MK 值代表多個梯度方向上的平均峰度值，組織結(jié)構(gòu)越復雜，MK 值越大，因此MK 值可以反映生物組織內(nèi)微環(huán)境的復雜性和異質(zhì)性，作為反映不同組織病理生理特征的生物標志物。MD 值反映分子擴散水平及擴散阻力，只表示擴散率的大小，與擴散方向無關(guān)，即ADC 值。FA 值反映組織內(nèi)各向異性的程度，即不同方向水分子擴散差異的大小。AK 值和RK 值分別為擴散張量的平行及垂直方向上的平均峰度值，和MK 值一致，與組織結(jié)構(gòu)復雜程度成正比，反映組織內(nèi)微環(huán)境的異質(zhì)性。

2 DKI 在正常腎臟中的應用

腎臟皮質(zhì)內(nèi)腎小球結(jié)構(gòu)復雜且血流灌注豐富，而髓質(zhì)由大量集合管排列組成，且組織內(nèi)液體流動具有明顯方向性。DKI 可以反映組織復雜性，因而可用于正常腎臟的研究[9]。Filli 等[10]以健康受試者為研究對象行全身DKI 掃描顯示，相較DWI 曲線，DKI 曲線與受試者腎臟影像測量數(shù)據(jù)的擬合曲線更加吻合，初步證實DKI 可用于正常腎臟掃描。有研究[9-11]顯示腎臟皮質(zhì)的MK 值高于髓質(zhì)，另有研究[12-13]則顯示髓質(zhì)的MK 值高于皮質(zhì)，不同研究結(jié)果存在差異可能是由于最大b 值和b 值數(shù)量的選取不同（所選最大b 值為600～2 500 s/mm2不等，數(shù)量為3～6 個不等）。在DKI 掃描時，最大b 值選取過高會降低影像信噪比，而過低會突出腎臟灌注和濾過引起的體素內(nèi)不相干運動對測量數(shù)據(jù)的影響[13]；腎臟DKI掃描時可選取3 個b 值：0、500、1 000 s/mm2。掃描技術(shù)及受試者腎臟水化狀態(tài)可能也是影響DKI 參數(shù)值的重要因素。受試者自由呼吸則會導致運動偽影，而應用呼吸門控技術(shù)可以相對減少運動偽影。此外，掃描前對受試者飲水的控制會影響腎臟水化狀態(tài)[9-13]，Sigmund 等[14]研究表明擴散參數(shù)對腎臟內(nèi)微循環(huán)灌注和腎小管內(nèi)水的流動及重吸收有較高的敏感性。因此，今后的研究可以進一步探究更合理的掃描技術(shù)，以及受試者行DKI 檢查前是否需要控制腎臟水化狀態(tài)。

盡管目前正常腎臟DKI 的研究結(jié)果存在差異，但不同研究證實DKI 可以反映腎組織微觀結(jié)構(gòu)的特征，提示腎臟皮髓質(zhì)的組織學差異，故而可為DKI評價腎臟相關(guān)疾病的研究奠定基礎(chǔ)。

3 DKI 在腎臟疾病中的應用

3.1 腎腫瘤 腎細胞癌是最常見的腎臟惡性腫瘤，手術(shù)切除范圍及病人預后與腫瘤的病理類型、分級及分期密切相關(guān)[15]。盡管DWI 技術(shù)有助于腎臟腫瘤的分型和分級，但由于微循環(huán)及組織微觀結(jié)構(gòu)的影響，傳統(tǒng)DWI 并不能準確反映腫瘤組織的異質(zhì)性及復雜性[16-17]。研究[18-21]顯示對明確病理診斷的腎細胞癌病人行DKI 掃描，隨著腫瘤病理分級增高，MK 值升高，MD 值減低。在高級別腫瘤中，細胞結(jié)構(gòu)更復雜、細胞密度更高、核異型性更多，小血管生成和組織壞死更常見，因此對水分子擴散運動的限制更大，MK 值更高。Wang 等[18]研究顯示高級別組MK值的標準差高于低級別組，說明了直方圖分布的異質(zhì)性，與腫瘤組織學變化一致，即高級別腫瘤微觀結(jié)構(gòu)異質(zhì)性增加。

另有研究[22-24]表明DKI 通過探測腫瘤微環(huán)境相關(guān)的非高斯擴散特性，可以反映腫瘤組織的微觀結(jié)構(gòu)變化，進而定量表征不同級別的腎透明細胞癌，不同病理分級（G1～G4）的腎透明細胞癌的MK 值及MD 值的差異具有統(tǒng)計學意義。此外，研究[23-25]還顯示腫瘤細胞的核漿比與組織的MK 值呈正相關(guān)，與MD 值呈負相關(guān)。核漿比隨腫瘤等級的增加而增加，提示隨著腫瘤細胞的增殖和組織結(jié)構(gòu)復雜性的增加，細胞外空間縮小，水分子的運動受到更大的限制，因此MK 值與核漿比的相關(guān)性反映了腎透明細胞癌微觀結(jié)構(gòu)的改變。綜上，DKI 的特征性參數(shù)MK值可以反映腫瘤組織微觀結(jié)構(gòu)復雜性及異質(zhì)性的增加，并展現(xiàn)出良好的臨床應用前景。

3.2 梗阻性腎病 梗阻性腎病是指由于尿路阻塞引起的腎功能障礙，其主要病理改變?yōu)槟I臟間質(zhì)纖維化，研究[26]表明間質(zhì)纖維化水平與腎功能受損程度密切相關(guān)。目前，組織學活檢是確定腎纖維化的金標準，由于其為有創(chuàng)性，并存在抽樣誤差及相關(guān)并發(fā)癥的風險，難以通過組織學活檢進行長期縱向監(jiān)測。因此，無創(chuàng)評估腎臟纖維化水平對監(jiān)測疾病進展和評估治療反應至關(guān)重要[27]。Kj?lby 等[28]對小鼠離體纖維化腎臟行快速DKI 掃描，結(jié)果顯示小鼠中度纖維化腎臟與正常腎臟相比，外髓內(nèi)帶和內(nèi)髓的MK 值差異有統(tǒng)計學意義，初步證實了DKI 評估腎臟纖維化的可行性。Li 等[29]對大鼠單側(cè)輸尿管梗阻腎纖維化模型進行研究，結(jié)果顯示梗阻側(cè)腎皮質(zhì)和髓質(zhì)的MK 值和AK 值顯著高于對側(cè)，而FA 值及MD 值低于對側(cè)，且隨著梗阻時間延長，腎臟AK 值呈升高趨勢，MD 值呈下降趨勢；隨著病程進展，梗阻側(cè)腎臟腎小管塌陷，纖維組織增生，細胞外基質(zhì)異常積聚和沉積，導致組織內(nèi)水分子擴散受限，因此MK 值及AK 值增高；而腎實質(zhì)損傷導致微循環(huán)減少，髓質(zhì)內(nèi)水分子的運輸及不同方向的擴散受限，導致FA 值及MD 值降低。該研究還發(fā)現(xiàn)梗阻側(cè)腎臟的DKI 參數(shù)值與18F-FDG PET 最大標準攝取值相關(guān)，且FA 值與其相關(guān)性最強。DKI 對梗阻性腎病的研究證實，其不僅可以反映腎臟纖維化導致的微觀結(jié)構(gòu)改變，同時對監(jiān)測活體腎功能有一定的價值。

3.3 糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy，DN） DN是由高血糖引起的以血管損害為主的腎小球病變，是1 型糖尿病最嚴重的慢性并發(fā)癥之一[30]。DN 的主要病理生理變化為腎小球和腎小管間質(zhì)細胞內(nèi)外結(jié)構(gòu)紊亂導致的腎功能下降[31]。以往微量蛋白尿被認為是糖尿病腎病發(fā)展的最早標志，常與明顯的腎小球損傷相關(guān)，然而近年研究[32]表明腎小球和腎小管結(jié)構(gòu)的病理性改變可存在于無蛋白尿的1 型糖尿病病人，因此找到一種反映DN 腎臟微觀結(jié)構(gòu)改變的無創(chuàng)檢查方法具有重要意義。蔣等[33]對DN 早期的小型巴馬豬行DKI 掃描，結(jié)果顯示實驗組皮、髓質(zhì)的MK 值和RK 值均高于正常對照組。DN 早期腎小球血管系膜細胞增多，系膜基質(zhì)增生，腎臟微觀結(jié)構(gòu)復雜性增加，因此組織內(nèi)水分子擴散偏離高斯分布較正常腎臟組織明顯，MK 值及RK 值較正常腎臟增高。由此可見，DKI 可以敏感地反映DN 早期腎臟微觀結(jié)構(gòu)的改變，對于疾病的早期診斷及監(jiān)測具有重要意義，而DKI 參數(shù)值與DN 病程的相關(guān)性仍需要進一步的研究。

3.4 高尿酸血癥腎病 高尿酸血癥是由血液中尿酸增多而引起的一種代謝性疾病，是慢性腎臟病進展的獨立危險因素[34]。血、尿常規(guī)檢查對早期腎臟損害敏感性及特異性較差，因此對于高尿酸血癥病人，早期識別腎臟損害以實施降尿酸治療，減緩腎功能下降至關(guān)重要[35]。Cheng 等[36]對無癥狀高尿酸血癥及痛風病人行腎臟DKI 掃描，結(jié)果顯示痛風病人及無癥狀高尿酸血癥病人腎臟皮髓質(zhì)的MK 值及髓質(zhì)的RK 值顯著高于健康受試者，而痛風病人腎臟皮髓質(zhì)的AK 值顯著高于無癥狀高尿酸血癥病人及健康受試者。高尿酸血癥病人尿酸晶體在腎間質(zhì)內(nèi)沉積，可引起炎性細胞浸潤及纖維組織增生，導致腎臟微觀結(jié)構(gòu)復雜性及異質(zhì)性隨病程進展而增加，因此MK 值升高。DKI 的MK 值可以敏感地反映高尿酸血癥腎病的腎組織微觀結(jié)構(gòu)改變，為高尿酸血癥腎病的長期無創(chuàng)監(jiān)測提供新的思路。

3.5 IgA 腎病 IgA 腎病是原發(fā)性腎小球疾病中最常見的一種，也是終末期腎病的重要病因之一[37]。除了臨床表現(xiàn)，腎小球硬化、腎小管萎縮和間質(zhì)纖維化也是預測終末期腎病的重要病理學指標[38]。腎活檢是腎纖維化的最佳評估方法，但其為有創(chuàng)操作且可重復性較差，而采用DKI 可以對IgA 腎病進展進行縱向監(jiān)測。Liu 等[39]對20 例經(jīng)活檢證實為IgA 腎病的病人行DKI 掃描，結(jié)果顯示腎組織的MK 值不僅與估算腎小球濾過率有良好的相關(guān)性，同時也與腎臟纖維化病理分級顯著相關(guān)。DKI 能夠特征性描述IgA 腎病腎臟的微觀病變，利于臨床對病程的監(jiān)測及干預，并為進一步研究其在評價IgA 腎病預后中的價值建立了基礎(chǔ)。

4 小結(jié)

DKI 可以評估組織微環(huán)境中水分子與細胞內(nèi)外結(jié)構(gòu)及生物分子的非高斯相互作用，并通過更高級的模型擬合，提供額外的參數(shù)，從而定量組織微觀結(jié)構(gòu)的異質(zhì)性和復雜性。DKI 可以敏感地反映正常腎臟皮髓質(zhì)的組織學差異及多種腎臟病變早期微觀結(jié)構(gòu)的改變，在用于腎臟腫瘤性病變時，其特征性參數(shù)MK 值可以反映腫瘤組織異質(zhì)性的增加并區(qū)分不同病理級別的腎臟腫瘤，表現(xiàn)出良好的臨床應用價值。但是，DKI 在腎臟的應用還有一些問題，如DKI 應用于腹部時普遍存在的最佳b 值難以選擇，影像信噪比較低和掃描技術(shù)不統(tǒng)一，以及研究對象腎臟水化狀態(tài)不統(tǒng)一等[14,40-41]。隨著MRI 技術(shù)的發(fā)展，掃描參數(shù)及技術(shù)進一步規(guī)范優(yōu)化，DKI 在腎臟成像及功能評價中的應用將會更加廣泛。