擴散張量成像在腦小血管病中的研究進展

張修平 方向明*

腦小血管?。╟erebral small vessel disease,CSVD）是指由腦內(nèi)小動脈、微動脈、小靜脈及毛細血管病變導致的一系列病理、臨床、影像表現(xiàn)的綜合征。約45%的CSVD 病人可發(fā)展為癡呆，該病占卒中病因的1/5[1]。CSVD 臨床表現(xiàn)多樣，從無癥狀到認知障礙、步態(tài)異常、情緒改變及癡呆等，嚴重影響病人的生活質(zhì)量。MRI 可用于診斷CSVD，對于評估CSVD 疾病進展及嚴重程度十分重要。擴散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）作為目前唯一可以無創(chuàng)性進行腦白質(zhì)纖維束追蹤的方法，可提供組織微觀結(jié)構(gòu)信息，從而更好地判斷組織結(jié)構(gòu)和功能特性，在評價CSVD 疾病嚴重程度和監(jiān)測預(yù)后的同時，為CSVD 發(fā)病機制的探究提供了新的研究手段。

1 CSVD 分類及影像學特征

CSVD 根據(jù)病因的不同分為小動脈硬化性、散發(fā)性或遺傳性腦淀粉樣血管?。╟erebral amyloid angiopathy，CAA)，其他遺傳性小血管病，炎癥及免疫介導的小血管病，靜脈膠原病及其他病因（如放療后）所致的小血管病[2]。CSVD 診斷離不開MRI檢查，目前公認的CSVD 影像標志物包括：近期皮質(zhì)下小梗死、腔隙灶、腦白質(zhì)高信號（white matter hyperintensity,WMH）、擴大的血管周圍間隙（enlarged perivascular space, EPVS）、 腦 微 出 血（cerebral microbleed,CMB）及腦萎縮[3]。越來越多證據(jù)表明這些CSVD 影像學特征可能具有一些共同的微血管病理學機制，所以應(yīng)將CSVD 視為全腦疾病[4]。

多模態(tài)MRI 成像技術(shù)在CSVD 神經(jīng)影像和神經(jīng)病理研究中均具有重要價值。磁敏感成像可以很好地檢出CMB 并輔助診斷CAA[5]；動態(tài)增強MRI 能夠評估CSVD 病人血腦屏障的損傷，為探索CSVD 潛在發(fā)生機制提供技術(shù)支持[6]；定量磁化率圖可探索輕度認知障礙病人的大腦鐵沉積特點及其與認知損傷的關(guān)聯(lián)[7]；靜息態(tài)功能MRI 則能通過血氧水平依賴信號間接測量神經(jīng)元活動，基于此技術(shù)構(gòu)建的腦功能網(wǎng)絡(luò)連接可在CSVD 認知障礙研究中發(fā)揮重要作用[8]；而DTI 在腦白質(zhì)纖維顯示和定量評估中的優(yōu)勢使其在CSVD 的研究中越來越受重視。

2 DTI

2.1 基本原理及參數(shù) DTI 最早由Basser 等[9]提出，它是一種定量MRI 技術(shù)，由擴散加權(quán)成像（DWI）發(fā)展優(yōu)化而來。DTI 通過在多個方向（至少6 個）上施加擴散梯度來測量組織微結(jié)構(gòu)內(nèi)水的運動，以獲取擴散張量，無創(chuàng)地評估組織微結(jié)構(gòu)的完整性，為疾病嚴重程度及預(yù)后提供信息。

DTI 主要參數(shù)有表觀擴散系數(shù)（ADC）、各向異性分數(shù)（FA）、平均擴散率（MD）、軸向擴散率（axial diffusivity，AD）、縱向擴散率（radial diffusivity，RD）等。FA 是指擴散張量中的水分子各向異性部分占整個擴散張量的比例，是最常用的各向異性指標，取值范圍為0～1，F(xiàn)A 值越低，提示組織的各向異性越小，組織連接越疏松；相反，F(xiàn)A 值越高則組織連接越緊密。MD 能反映分子擴散水平和擴散阻力的整體情況，但其只表示擴散的大小，而與擴散的方向無關(guān)；MD 越大，表明組織內(nèi)所含自由水分子則越多，擴散能力也越強。AD 即代表水分子沿擴散主軸方向的擴散速率，是軸突損傷的標志；RD 反映的則是水分子在垂直于擴散主軸方向的擴散速率，可提供脫髓鞘的信息。多項參數(shù)結(jié)合才能全面反映大腦復(fù)雜的組織結(jié)構(gòu)和病理狀態(tài)下組織微結(jié)構(gòu)的改變。通常認為較低的FA 值和相應(yīng)較高的MD 提示腦微結(jié)構(gòu)連通性較差。

2.2 主要分析方法 DTI 的主要分析方法包括：①基于興趣區(qū)（region of interest,ROI）的分析（包括手繪ROI 和腦圖譜）。②基于體素的分析，主要有傳統(tǒng)的基于體素分析（voxel-based analysis,VBA）方法和基于骨架的空間統(tǒng)計方法（tract-based spatial statistics,TBSS），后者應(yīng)用更為廣泛。③基于纖維束的分析方法，可分為確定性纖維追蹤和概率性纖維追蹤。確定性追蹤只描繪興趣纖維束所在體素中向量的一個主方向；而概率性追蹤是將體素中向量主方向的分布都考慮進來，相比確定性追蹤，概率性追蹤更容易描繪一些小區(qū)域間的連接，但計算量也遠高于確定性追蹤。④基于網(wǎng)絡(luò)的分析方法，是運用確定性追蹤或概率性追蹤法確定網(wǎng)絡(luò)節(jié)點之間白質(zhì)纖維連接情況，以分析腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)的拓撲屬性。⑤其他分析方法，如纖維自動細分量化技術(shù)（可自動提取全腦20 條白質(zhì)纖維束并進行精細劃分）等。

3 DTI 在CSVD 中的應(yīng)用

DTI 不同分析方法在對CSVD 發(fā)病機制、病理改變和臨床癥狀嚴重程度等應(yīng)用研究中發(fā)揮著重要作用。本文介紹常用的幾種后處理分析方法。

3.1 基于ROI 的分析 基于ROI 的分析方法是以特定腦區(qū)或纖維束為研究對象，計算該區(qū)域內(nèi)相關(guān)體素的指標均值或者中值。結(jié)合病理結(jié)果和特定ROI 的白質(zhì)微結(jié)構(gòu)屬性變化分析有助于探索CSVD病人DTI 衍生參數(shù)改變的潛在機制。van Veluw 等[10]通過繪制CAA 病人丘腦前輻射束和下縱纖維束的區(qū)域（先前研究[11]發(fā)現(xiàn)CAA 病人白質(zhì)擴散異常主要影響下縱束這種涉及枕-顳白質(zhì)的連接，而較少影響如丘腦前輻射束這種皮質(zhì)下和額葉白質(zhì)的連接），從組織病理學方面探討DTI 的參數(shù)變化，結(jié)果顯示CAA 病人的FA 值較對照組降低，而MD 升高（FA 和MD 的改變主要是由于RD 較AD 顯著增加）；同時，纖維組織的稀疏和軸突密度與FA 獨立相關(guān)，髓磷脂密度與MD 獨立相關(guān)，但兩者都與膠質(zhì)增生和少突膠質(zhì)細胞數(shù)量無關(guān)。這些結(jié)果表明，CAA 病人腦組織的損傷，尤其是軸突和髓磷脂的損傷，可能是相關(guān)DTI 參數(shù)改變的病理基礎(chǔ)。

3.2 基于TBSS 的分析 TBSS 是牛津大學腦功能磁共振成像研究中心（functional magnetic resonance imaging center of brain,FMRIB）為克服VBA 方法中配準誤差或平滑核選擇的問題而提出的一種基于白質(zhì)骨架的空間統(tǒng)計方法，能夠為研究與CSVD 所致認知障礙及情緒改變相關(guān)的白質(zhì)結(jié)構(gòu)的變化提供量化指標[12-14]。Le Heron 等[14]采用基于TBSS 的分析對常染色體顯性遺傳性腦動脈病伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦?。╟erebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy,CADASIL）病人淡漠表現(xiàn)下的認知機制變化進行研究發(fā)現(xiàn)，淡漠與特定區(qū)域白質(zhì)纖維束的FA 值降低顯著相關(guān)，這項研究為CSVD 相關(guān)淡漠的認知機制提供了依據(jù)。

對于CSVD 伴抑郁及步態(tài)障礙的病人，通過TBSS能夠探究其特定白質(zhì)纖維完整性的改變。van Uden等[15]使用TBSS 分析法在剔除整體認知功能的影響因素后發(fā)現(xiàn)，相較于沒有抑郁表現(xiàn)的病人，伴有抑郁癥狀的病人在胼胝體膝部、體部，雙側(cè)下行額枕纖維束，鉤狀束及放射冠區(qū)白質(zhì)連接的FA 值下降，意味著有抑郁表現(xiàn)的CSVD 病人腦白質(zhì)完整性減弱，且主要影響額部皮質(zhì)下區(qū)域，從而損壞了參與情緒調(diào)節(jié)的神經(jīng)回路，但這與全腦認知功能情況無關(guān)。van der Holst 等[16]研究CSVD 病人步態(tài)異常與CSVD 病情進展的關(guān)系時發(fā)現(xiàn)，步幅減少與多個腦白質(zhì)纖維束完整性的下降（MD 增加和FA 下降）有關(guān)，這種關(guān)聯(lián)在胼胝體和放射冠最顯著；同時，腦萎縮也和步態(tài)異常有一定關(guān)聯(lián)。Rosario 等[17]發(fā)現(xiàn)當病人特定纖維束（包括走行于胼胝體膝部、體部，內(nèi)囊前肢，放射冠的白質(zhì)連接和上縱、額枕纖維束）的FA 值低于平均水平，步態(tài)速度與腦白質(zhì)高信號之間呈顯著負相關(guān)；相反，當病人特定纖維束的FA 值高于平均水平時，步態(tài)速度與腦白質(zhì)高信號之間的相關(guān)性減低。

3.3 基于腦網(wǎng)絡(luò)的分析 基于腦網(wǎng)絡(luò)的分析方法以特定腦區(qū)為節(jié)點，以節(jié)點結(jié)構(gòu)連接為邊，構(gòu)建結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)，利用圖論計算相應(yīng)的腦網(wǎng)絡(luò)拓撲屬性。腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)是大腦結(jié)構(gòu)連接的映射，相比于傳統(tǒng)MRI標志物關(guān)注局部腦區(qū)損傷，網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建更注重將不同結(jié)構(gòu)損傷信息進行全腦整合，這對于理解CSVD 認知功能障礙的發(fā)生發(fā)展機制有重要意義。

具有豐富連接的神經(jīng)節(jié)點相互聯(lián)通所構(gòu)成的拓撲結(jié)構(gòu)，在神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中被稱為富人俱樂部（richclub）[18]。對于rich-club 在CSVD 相關(guān)認知障礙中的主要作用，不同研究者分析得出了不同的結(jié)果。Tuladhar 等[19]和van Leijsen 等[20]使用相同的自動解剖標記模板剖析CSVD 病人相關(guān)認知中rich-club的變化，前者認為在CSVD 病人中腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)的連接緊密度降低，同時連接強度及效能也下降，并且這樣的現(xiàn)象主要優(yōu)先出現(xiàn)在rich-club 區(qū)域；而后者并沒有發(fā)現(xiàn)rich-club 連接中斷在引起認知能力下降或癡呆中的特定作用，認為WMH 對癡呆的影響由全腦網(wǎng)絡(luò)效率和外圍連接的強度調(diào)節(jié)。這2 項研究結(jié)果的差異可能是由于選擇的rich-club 節(jié)點不同，rich-club 在CSVD 相關(guān)認知障礙中的主要作用還有待進一步研究驗證。

腦網(wǎng)絡(luò)分析方法在CSVD 相關(guān)認知改變中的研究可進一步輔助挖掘CSVD 病人相關(guān)認知障礙產(chǎn)生機制及預(yù)測死亡率。Lawrence 等[21]通過確定性纖維追蹤構(gòu)建腦網(wǎng)絡(luò)后發(fā)現(xiàn)，腦網(wǎng)絡(luò)的破壞與CSVD 所致認知損傷及疾病嚴重程度相關(guān)，在其后續(xù)的縱向研究[22]中使用相同的分析方法進一步挖掘數(shù)據(jù)，提出腦網(wǎng)絡(luò)損傷在CSVD 所致認知下降及癡呆的發(fā)病機制中十分重要。Tuladhar 等[23]同樣證實了腦網(wǎng)絡(luò)破壞對CSVD 病人癡呆發(fā)生的重要性，并在隨后的研究[24]中采用基于概率性纖維追蹤進行網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建發(fā)現(xiàn)，基線網(wǎng)絡(luò)效能可以預(yù)測CSVD 病人的死亡率。腦網(wǎng)絡(luò)分析還可用于探究CSVD 所致情緒改變的結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)改變。有研究[25]認為淡漠與CSVD病人的白質(zhì)纖維斷裂有關(guān)，而并非抑郁，且可能是由基于行為起始及盡力決策制定的白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)破壞所導致。有研究者[26]在CSVD 相關(guān)抑郁的網(wǎng)絡(luò)分析中還發(fā)現(xiàn)，伴有抑郁癥狀的CSVD 病人、健康對照及沒有抑郁癥狀的病人相比，CSVD 伴抑郁病人的腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)破壞更為明顯，且血管損傷和抑郁癥狀的嚴重程度也與結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)的破壞相關(guān)。

從描述特定白質(zhì)纖維束組織特性改變（著重于觀察局部白質(zhì)纖維）到研究不同腦區(qū)之間拓撲屬性變化（著重于觀察不同腦區(qū)連接甚至全腦連接），DTI 分析方法的不斷發(fā)展和改進不僅提升了DTI 的應(yīng)用廣度和深度，而且愈發(fā)突顯其在CSVD 臨床癥狀的潛在機制、疾病發(fā)展、可能存在的病理改變以及全腦纖維連接損傷探索中的重要應(yīng)用價值。

4 DTI 衍生參數(shù)

4.1 骨架化平均擴散率峰值寬度（the peak width of skeletonized mean diffusivity，PSMD） PSMD 是基于DTI 數(shù)據(jù)的2 種處理技術(shù)（TBSS 及直方圖分析）的完全自動化的CSVD 新參數(shù)，即計算基于纖維骨架的MD 值第95 和第5 百分位數(shù)之差。由于PSMD對年齡相關(guān)認知改變敏感，且計算完全自動化，其在大樣本試驗中已得到應(yīng)用[27-28]。在CSVD 病人信息處理速度變化的研究方面，PSMD 的量化及預(yù)測進展能力要優(yōu)于傳統(tǒng)影像指標，且有輔助癡呆病因診斷的潛能。Baykara 等[29]研究發(fā)現(xiàn)在CADASIL、散發(fā)性CSVD 以及在記憶門診就診的CSVD 病人中，反應(yīng)速度評分均與PSMD 密切相關(guān)，可用來解釋大部分CSVD 病人信息處理速度的變化；PSMD 的增加與CSVD 有關(guān)，而與退行性病變（如Alzheimer?。o關(guān)。PSMD 對CSVD 發(fā)病機制及分層診斷中的應(yīng)用價值亟待未來進一步研究挖掘。

4.2 基于DTI 影像分割技術(shù)（diffusion tensor image segmentation technique，DSEG）的度量角（DSEG-θ）DSEG 是由Jones 等[30]根據(jù)DTI 數(shù)據(jù)(p,q)空間的表示形式[31]開發(fā)的一種DTI 分割新算法。新算法產(chǎn)生的DTI 衍生參數(shù)為CSVD 認知下降及疾病發(fā)展的量化帶來了新的視角。Williams 等[32]通過運用DSEG算法生成了可以用來描繪與認知功能相關(guān)的全腦微結(jié)構(gòu)指標DSEG-θ，并在研究中發(fā)現(xiàn)DSEG-θ 的改變與CSVD 病人執(zhí)行能力及信息處理速度相關(guān)，表明DSEG-θ 可以成為評估CSVD 在認知功能方面產(chǎn)生負面影響時所發(fā)生的細微腦變化的有力工具，具備在臨床試驗中監(jiān)測CSVD 的潛能，且這種潛能在其隨后預(yù)測CSVD 病人認知下降和癡呆轉(zhuǎn)化的研究中[33]被進一步證實。

DTI 新的衍生指標在CSVD 相關(guān)臨床特征研究及疾病監(jiān)測方面體現(xiàn)出強于常規(guī)影像學標志物的優(yōu)勢，在未來CSVD 病理生理機制研究中及監(jiān)測疾病進展和預(yù)測預(yù)后中亟待深入探索。

5 小結(jié)與展望

近年來對于CSVD 中的白質(zhì)微結(jié)構(gòu)損傷的評估越來越受到重視。DTI 能夠評估大腦WM 架構(gòu)的結(jié)構(gòu)完整性，為研究CSVD 臨床表現(xiàn)及相關(guān)預(yù)后預(yù)測帶來了不同的視角，通過其可在體探究CSVD 的重要臨床和神經(jīng)影像表現(xiàn)的發(fā)生機制。目前一些DTI 研究已很好地表明了白質(zhì)微結(jié)構(gòu)損傷與CSVD相關(guān)的幾種臨床相關(guān)評估指標（例如認知、情緒障礙和運動表現(xiàn)）具有良好的關(guān)聯(lián)性。DTI 衍生參數(shù)可以提供CSVD 可靠的標志物，揭示了DTI 及其相關(guān)衍生參數(shù)在CSVD 臨床征象及發(fā)生發(fā)展機制的重要地位，能更好地了解CSVD 所致全腦病變，且在CSVD 影像特征總負荷評分研究方面有很大潛能。今后的研究應(yīng)注重DTI 用于評估CSVD 引起的全腦損傷的重要作用，發(fā)揮DTI 衍生參數(shù)在探測CSVD產(chǎn)生細微腦變化及預(yù)測疾病進展方面的潛在價值，為實現(xiàn)病因?qū)用鎸SVD 分級診斷、同一病因下臨床癥狀嚴重程度分層評估及CSVD 臨床前驅(qū)期潛在發(fā)病機制提供強有力的支持。