基于體素的形態(tài)學(xué)分析在缺血性腦卒中的研究進(jìn)展

蔣宇 黃小華* 劉念

缺血性腦卒中（ischemic stroke,IS）又名腦梗死，是一種腦血液循環(huán)障礙性疾病，以腦神經(jīng)功能障礙為主要癥狀，具有高發(fā)病率、高致殘率、高死亡率、高復(fù)發(fā)率及多并發(fā)癥的特點(diǎn)[1]。2016 年全球疾病負(fù)擔(dān)研究[2]分析卒中發(fā)病率發(fā)現(xiàn)，中國(guó)年齡≥25 歲人群的IS 終生風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)39.3%。IS 臨床分期分為急性期（發(fā)病后1 個(gè)月以內(nèi)）、恢復(fù)期（1～6 個(gè)月）、后遺癥期（6 個(gè)月后）。急性期是改善腦循環(huán)的關(guān)鍵，恢復(fù)期及后遺癥期重在康復(fù)及防治復(fù)發(fā)。目前，頭顱MRI是早期診斷IS 的常用技術(shù)之一，可顯示IS 的部位、范圍及血管分布情況，對(duì)臨床診療至關(guān)重要。但是，IS 損傷的腦結(jié)構(gòu)不僅局限于原發(fā)梗死灶，還可存在遠(yuǎn)處的腦區(qū)受損，即遠(yuǎn)隔損傷[3]。越來越多神經(jīng)影像學(xué)研究[4-5]發(fā)現(xiàn)，受損腦區(qū)的位置是評(píng)價(jià)IS 腦神經(jīng)功能障礙嚴(yán)重程度和預(yù)后的重要決定因素；而臨床對(duì)于非原發(fā)梗死區(qū)域受損的忽視可能是IS 后期致殘的重要原因之一。近年來，隨著MRI 新技術(shù)的運(yùn)用與發(fā)展，基于體素的形態(tài)學(xué)分析（voxel-based morphology,VBM）能評(píng)估隱匿性腦組織結(jié)構(gòu)改變[2]，獲取全腦形態(tài)特征，提高腦區(qū)變化的檢出率。應(yīng)用VBM 技術(shù)能更好地揭示與卒中后腦神經(jīng)功能障礙和轉(zhuǎn)歸相關(guān)的結(jié)構(gòu)組織變化。本文就VBM 在IS的腦神經(jīng)功能相關(guān)腦結(jié)構(gòu)損傷及重塑的應(yīng)用予以綜述。

1 VBM 技術(shù)

VBM 是一種全面、簡(jiǎn)易、客觀的結(jié)構(gòu)MRI 定量分析技術(shù)，通過標(biāo)準(zhǔn)化處理3D-T1WI 影像，能夠?qū)⒛X組織處理分割成腦灰質(zhì)、腦白質(zhì)及腦脊液并測(cè)量其密度或體積，從而量化各個(gè)腦區(qū)間形態(tài)結(jié)構(gòu)的差異，實(shí)現(xiàn)對(duì)全腦的形態(tài)學(xué)分析[6]。但是，VBM 分析結(jié)果的可靠性依賴于影像質(zhì)量、預(yù)處理方式、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析等，因此存在一定的局限性。VBM 具有較高的信噪比，結(jié)果準(zhǔn)確性與影像質(zhì)量顯著有關(guān)[7]。不同的預(yù)處理方法可能會(huì)導(dǎo)致VBM 分析結(jié)果的差異性，如需要手動(dòng)設(shè)置原點(diǎn)，根據(jù)坐標(biāo)定位腦區(qū)并與標(biāo)準(zhǔn)模板匹配（而非原始MRI 影像），經(jīng)空間標(biāo)準(zhǔn)化后的結(jié)果間可能存在偏差；腦實(shí)質(zhì)與腦脊液交界區(qū)的體素差異較大，會(huì)影響分割的精確度；圖像平滑處理后的每個(gè)像素代表體素及周圍信號(hào)強(qiáng)度的平均值，過多平滑會(huì)降低定位腦結(jié)構(gòu)的能力[8]?？傊?，VBM 的結(jié)果具有較高客觀性、準(zhǔn)確性、可重復(fù)性，同時(shí)不受研究對(duì)象腦結(jié)構(gòu)形態(tài)多樣化影響，目前已用于多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的結(jié)構(gòu)研究，如帕金森病、精神分裂癥、阿爾茨海默病。

2 VBM 在IS 的應(yīng)用

2.1 評(píng)估腦結(jié)構(gòu)改變與IS 的運(yùn)動(dòng)功能 VBM 能敏感地反映腦神經(jīng)功能相關(guān)的大腦形態(tài)學(xué)改變，Miao等[9]發(fā)現(xiàn)后遺癥期存在運(yùn)動(dòng)障礙的IS 病人（單側(cè)梗死灶累及大腦后扣帶回），患側(cè)后扣帶回的灰質(zhì)體積較健康對(duì)照組減小，認(rèn)為缺血區(qū)域受損可表現(xiàn)為灰質(zhì)體積減少，且患側(cè)運(yùn)動(dòng)功能相關(guān)腦區(qū)的灰質(zhì)體積變化與運(yùn)動(dòng)功能障礙有關(guān)。Nakashima 等[10]研究運(yùn)動(dòng)功能障礙的IS 病人，發(fā)現(xiàn)急性期病人患側(cè)非梗死灶（中央前回）灰質(zhì)體積減少，推測(cè)可能中央前回運(yùn)動(dòng)區(qū)內(nèi)含皮質(zhì)脊髓束的神經(jīng)元，患側(cè)中央前回微結(jié)構(gòu)變化可能是運(yùn)動(dòng)功能障礙后相關(guān)腦區(qū)代謝紊亂或沃勒變性所致。其中，沃勒變性為軸突脫髓鞘，鄰近軸突或神經(jīng)元繼發(fā)損傷[11]。Cheng 等[12]研究一組上肢運(yùn)動(dòng)功能障礙的IS 病人，結(jié)果也表明非梗死部位（雙側(cè)額葉）萎縮與病理性胼胝體白質(zhì)纖維沃勒變性有關(guān)。結(jié)合以上研究結(jié)果，IS 梗死區(qū)域以外遠(yuǎn)隔部位腦結(jié)構(gòu)的形態(tài)學(xué)變化可能與白質(zhì)纖維沃勒變性有關(guān)，可以影響運(yùn)動(dòng)功能或反映運(yùn)動(dòng)功能障礙情況。Yu 等[3]采用VBM 研究12 例急性期及恢復(fù)期的IS 病人（大腦中動(dòng)脈走行區(qū)單一梗死灶未累及皮質(zhì)），與急性期相比，恢復(fù)期患側(cè)中央后回、中央前回、楔前葉、角回、島葉、丘腦、小腦前葉灰質(zhì)體積均減少，健側(cè)小腦前葉及后葉灰質(zhì)體積減少，表明大腦單側(cè)梗死灶的IS 可以引起雙側(cè)小腦灰質(zhì)體積減小，大腦與小腦間存在白質(zhì)纖維交叉連接，由此推測(cè)白質(zhì)纖維順行性變性導(dǎo)致健側(cè)小腦灰質(zhì)體積降低；同時(shí)，有研究[13]報(bào)道幕上腦組織損傷能引起對(duì)側(cè)小腦半球能量代謝和血流量減低，推測(cè)患側(cè)小腦的灰質(zhì)體積減少可能是健側(cè)大腦半球的代謝減低所致。而Yu 等[3]還發(fā)現(xiàn)患側(cè)海馬、健側(cè)眶回及舌回灰質(zhì)體積增加，這提示IS 病程中有灰質(zhì)增加與減少并存的可能。預(yù)后良好的IS 病人存在代償性結(jié)構(gòu)重塑，Diao 等[14]采用VBM 對(duì)比分析97 例IS 后遺癥期病人和對(duì)照組發(fā)現(xiàn)，IS 病人患側(cè)梗死灶的灰質(zhì)及雙側(cè)輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)(supplementary motor area, SMA)的體積均增加，兩者均與運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)有關(guān)；Miao 等[9]也得出相似結(jié)果，后遺癥期運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)良好的IS 病人健側(cè)SMA 內(nèi)灰質(zhì)體積明顯增加。另外，Wang 等[15]發(fā)現(xiàn)IS 病人在卒中后1 周時(shí)患側(cè)丘腦背內(nèi)側(cè)核灰質(zhì)體積增加幅度與運(yùn)動(dòng)功能的改善情況呈正相關(guān)，認(rèn)為認(rèn)知相關(guān)腦結(jié)構(gòu)重塑可能有助于病人運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)。認(rèn)知行為治療可能為臨床康復(fù)提供新思路，但需進(jìn)一步明確。由此可見，VBM 可以為評(píng)估梗死灶及周圍的腦結(jié)構(gòu)損傷、重塑，以及運(yùn)動(dòng)功能轉(zhuǎn)歸情況提供結(jié)構(gòu)證據(jù)。然而，關(guān)于IS 相關(guān)運(yùn)動(dòng)功能相關(guān)的腦結(jié)構(gòu)重塑的研究較少，今后的研究可以結(jié)合DTI 或組織學(xué)深入探討IS 結(jié)構(gòu)重塑機(jī)制，以期獲得更可靠的研究結(jié)果。

2.2 評(píng)估腦結(jié)構(gòu)改變與IS 認(rèn)知功能 Haque 等[16]隨訪19 例IS 病人（單側(cè)梗死灶未累及邊緣系統(tǒng)）發(fā)現(xiàn)，患側(cè)海馬和杏仁核自卒中1 個(gè)月后逐漸萎縮，丘腦在卒中后12 個(gè)月時(shí)萎縮。早期影像形態(tài)學(xué)研究也曾指出海馬萎縮是認(rèn)知功能損害的預(yù)測(cè)因子[17]；但也有VBM 研究[18]結(jié)果顯示IS 后遺癥期認(rèn)知功能障礙病人的中央前、后回灰質(zhì)體積較健康對(duì)照組減小。Sagnier 等[19]分析卒中后1～3 d 的IS 病人腦組織結(jié)構(gòu)變化，發(fā)現(xiàn)病人的額葉、顳葉、島葉灰質(zhì)體積下降與病人后期認(rèn)知功能障礙有關(guān)。有認(rèn)知功能障礙的IS 病人受損腦區(qū)結(jié)構(gòu)變化的差異，可能與其認(rèn)知功能障礙不同的臨床表現(xiàn)有關(guān)?，F(xiàn)今IS 認(rèn)知障礙臨床表現(xiàn)的研究多關(guān)注于語言能力、記憶力和計(jì)算力。Diao 等[20]應(yīng)用VBM 研究97 例內(nèi)囊梗死后語言功能障礙的病人，與健康對(duì)照組相比，左側(cè)病變組的患側(cè)島葉、顳中回、枕中回、額下回三角部和健側(cè)額中回灰質(zhì)體積明顯減小，右側(cè)病變組的患側(cè)島葉、顳中回、后扣帶回、眶額皮質(zhì)和健側(cè)額上回的灰質(zhì)體積明顯減小。這些結(jié)果顯示，患側(cè)島葉、顳中回灰質(zhì)體積減小與語言障礙有關(guān)。Sihvonen 等[21]針對(duì)語言功能障礙IS 病人的縱向研究也顯示病人后遺癥期時(shí)患側(cè)顳上回、顳橫回、島葉、殼核灰質(zhì)體積較急性期減低，同時(shí)這可能揭示IS 持續(xù)性損害灰質(zhì)結(jié)構(gòu)。此外，Cohen 等[22]發(fā)現(xiàn)后遺癥期有計(jì)算力障礙的IS 病人（梗死灶累及頂葉皮質(zhì)）的患側(cè)頂葉皮質(zhì)灰質(zhì)密度減低。當(dāng)梗死灶累及皮質(zhì)時(shí)，IS 受累皮質(zhì)的灰質(zhì)體積及密度均有減小。腦組織缺血后神經(jīng)元壞死或凋亡[23]，且受累皮質(zhì)內(nèi)存在神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增生[9]，而神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的作用是修復(fù)受損腦組織[24]。因此，IS 受累皮質(zhì)的灰質(zhì)損傷可能以損傷神經(jīng)元為主。此外，Sihvonen 等[21]通過VBM 對(duì)比研究后遺癥期未失音、失音后恢復(fù)、失音未恢復(fù)的IS 病人，結(jié)果顯示患側(cè)顳上回、顳橫回、島葉、殼核的灰質(zhì)體積的下降幅度依次遞增，提示灰質(zhì)體積的下降幅度可能與語言能力損傷嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。另外，失音未恢復(fù)組累及腦結(jié)構(gòu)的范圍較未失音、失音后恢復(fù)組的范圍要廣，失音未恢復(fù)組還存在患側(cè)顳下回白質(zhì)體積和顳中回灰質(zhì)體積減少，這可能因?yàn)椴∪孙D下回內(nèi)白質(zhì)纖維損傷嚴(yán)重后發(fā)生沃勒變性，繼發(fā)額外的顳中回灰質(zhì)體積減少。Lau 等[25]也發(fā)現(xiàn)IS 恢復(fù)期失語嚴(yán)重者累及白質(zhì)結(jié)構(gòu)范圍廣。由此可見，嚴(yán)重腦神經(jīng)功能障礙的IS 病人腦結(jié)構(gòu)損傷程度重且范圍廣。Lau 等[25]還發(fā)現(xiàn)雙側(cè)部分視覺皮質(zhì)白質(zhì)密度明顯減低，這可能提示IS 語言能力嚴(yán)重障礙病人存在視覺缺損，為指導(dǎo)臨床康復(fù)治療提供重要參考。Diao 等[20]的研究結(jié)果顯示記憶恢復(fù)良好的IS 病人健側(cè)海馬、眶回和舌回的灰質(zhì)體積增加，認(rèn)為健側(cè)腦組織結(jié)構(gòu)存在功能代償性重塑。Cohen 等[22]采用縱向VBM 分析IS 的全腦形態(tài)學(xué)改變，結(jié)果也表明病人的基本計(jì)算能力恢復(fù)，健側(cè)枕中回灰質(zhì)體積逐漸增高。因此，應(yīng)用VBM 評(píng)估受損腦結(jié)構(gòu)的程度及范圍，可對(duì)認(rèn)知功能障礙嚴(yán)重程度分級(jí)，但缺乏對(duì)運(yùn)動(dòng)功能的研究。目前關(guān)于認(rèn)知功能障礙結(jié)構(gòu)重塑的研究較少，可在今后的研究中進(jìn)一步完善。

2.3 評(píng)估腦結(jié)構(gòu)改變與卒中后抑郁 卒中后抑郁（post-stroke depression, PSD）是一種常繼發(fā)于腦卒中的精神障礙性疾病，可增加腦卒中后死亡風(fēng)險(xiǎn)[26]。PSD 診斷率低，且重度抑郁癥狀會(huì)進(jìn)一步損害認(rèn)知功能[27]，加重病情。Shi 等[28]采用VBM 方法分析右側(cè)額葉單個(gè)梗死灶的病人，發(fā)現(xiàn)PSD 組較非PSD 組的前額皮質(zhì)（眶額皮質(zhì)、背外側(cè)前額葉皮質(zhì)、腹內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)）、邊緣系統(tǒng)（海馬回、海馬旁回、前扣帶回、扣帶中回、杏仁核、乳頭體、島葉）和運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)的灰質(zhì)體積減少。過去針對(duì)抑郁障礙的VBM 研究表明前額皮質(zhì)-邊緣系統(tǒng)腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)參與情緒調(diào)節(jié)[29]，但研究中病人梗死灶位于額葉，前額皮質(zhì)的灰質(zhì)改變不一定與PSD 有關(guān)。為了排除病變位置的影響，Hong 等[30]通過VBM 分析后遺癥期IS（梗死灶未累及皮質(zhì)），并與非PSD 組相比，PSD 組額中回、額下回和背外側(cè)前額葉皮質(zhì)的灰質(zhì)體積減小，證實(shí)PSD 存在額葉灰質(zhì)體積減小。吳等[31]發(fā)現(xiàn)PSD 患側(cè)額中回的灰質(zhì)密度降低，且額中回的灰質(zhì)密度下降程度與PSD 嚴(yán)重程度密切相關(guān)；還發(fā)現(xiàn)雙側(cè)前扣帶回灰質(zhì)密度增高，這可能是由于代償所致。上述結(jié)果顯示，缺血區(qū)域通過損傷前額皮質(zhì)、邊緣系統(tǒng)參與抑郁狀態(tài)，這同既往大部分關(guān)于抑郁癥的VBM研究結(jié)果一致[29,32]。通過VBM 可實(shí)現(xiàn)抑郁相關(guān)腦區(qū)損傷的可視化，有助于進(jìn)一步理解腦結(jié)構(gòu)變化與IS腦神經(jīng)功能障礙的關(guān)系，可輔助臨床診斷PSD，但目前關(guān)于PSD 的VBM 研究剛剛起步。Ye 等[33]研究PSD 急性期病人，發(fā)現(xiàn)非缺血區(qū)域（扣帶回）在常規(guī)MRI 影像上呈現(xiàn)體積減小，而扣帶回內(nèi)白質(zhì)未見明顯變化，因此推測(cè)IS 后皮質(zhì)體積減小與白質(zhì)纖維、軸突損傷無關(guān)。既往也有研究[15]指出IS 后皮質(zhì)內(nèi)突觸生成和樹突化會(huì)引起灰質(zhì)體積變化，但此類結(jié)論存在爭(zhēng)議；Sihvonen 等[21]研究認(rèn)為灰質(zhì)體積減少繼發(fā)于白質(zhì)沃勒變性，需更多研究證實(shí)。

3 小結(jié)與展望

VBM 技術(shù)不同于常規(guī)MRI 檢查，能對(duì)全腦灰質(zhì)、白質(zhì)的密度及體積定量標(biāo)準(zhǔn)化，顯示IS 后全腦細(xì)微形態(tài)學(xué)具有優(yōu)勢(shì)，并為IS 神經(jīng)功能障礙等癥狀出現(xiàn)及轉(zhuǎn)歸提供結(jié)構(gòu)影像學(xué)資料。但是，目前的研究仍存在局限性，如部分研究設(shè)計(jì)為橫向研究，應(yīng)排除腦卒中后時(shí)間的干擾且應(yīng)減少導(dǎo)致腦區(qū)結(jié)構(gòu)變化的干擾因素；VBM 分析腦組織結(jié)構(gòu)變化多關(guān)注于灰質(zhì)體積變化，關(guān)于IS 的白質(zhì)研究相對(duì)較少；VBM 能反映白質(zhì)變化量，但不能揭示內(nèi)在病理生理改變。近年來，在健康正常組的VBM 測(cè)量上加用小波變換獲取基于體素的層次特征，進(jìn)而計(jì)算體素的連通性，使探究體素形態(tài)學(xué)連接成為可能[34]。運(yùn)用多模態(tài)功能成像技術(shù)能夠發(fā)現(xiàn)形態(tài)學(xué)改變前的腦組織微結(jié)構(gòu)及腦功能變化[35-36]，未來結(jié)合形態(tài)學(xué)與功能成像技術(shù)研究IS 有望獲得更可靠的研究結(jié)果。隨著大樣本、多中心、縱向研究的深入，對(duì)IS 的早期診斷及病因病理學(xué)機(jī)制的研究將會(huì)取得重要進(jìn)展。