地中海貧血的影像學(xué)研究進展

劉心怡 莫潼 曾洪武*

地中海貧血（thalassemia,TM）又稱珠蛋白生成障礙性貧血，是一種遺傳基因缺陷導(dǎo)致珠蛋白肽鏈合成障礙的常染色體隱性遺傳溶血性貧血。全球約1.5%的人群攜帶β-TM 基因[1]，我國南方地區(qū)β-TM發(fā)病率可高達2%[2]。目前TM 已成為嚴峻的世界公共衛(wèi)生問題，嚴重影響全人類人口素質(zhì)。盡管基因檢測是確診TM 的金標準[3]，而影像檢查更有利于設(shè)計TM 的治療方案及評估預(yù)后。近年來，關(guān)于TM 的臨床及影像學(xué)研究已取得巨大進展，從X 線、CT 及常規(guī)MRI 形態(tài)學(xué)研究已進展到MRI 功能分析層面。鑒于目前國內(nèi)關(guān)于TM 綜合影像學(xué)的報道甚少，為進一步加深臨床對TM 病人狀況的全面了解，幫助TM 病人獲得最佳預(yù)后，現(xiàn)對TM 影像學(xué)研究進展予以綜述。

1 分型及臨床特點

TM 的發(fā)病機制為α/β 珠蛋白基因缺失或突變而導(dǎo)致珠蛋白鏈缺如或不足，造成遺傳性溶血性貧血，從而引起無效造血。以往常依據(jù)突變的珠蛋白基因類型對TM 進行分類，分為α、β、δ 及δβ 4 種不同亞型，但目前針對臨床治療及預(yù)后需求，更傾向于根據(jù)是否需要定期輸血對TM 進行分類，具體分為輸血依賴型地中海貧血（transfusion-dependent thalassemia,TDT）和非輸血依賴型地中海貧血（nontransfusion-dependent thalassemia,NTDT）。我國廣東省地中海貧血防治協(xié)會提出，NTDT 是指TM 病人不需要依靠持續(xù)輸血維持生命，僅在感染或手術(shù)等特殊情況下偶爾輸血，主要包括中間型β-TM、中間型α-TM 和β-TM 復(fù)合Hb E（Hb E/β-TM）3 種[4]。NTDT 病人臨床癥狀較TDT 病人輕，未經(jīng)篩查時往往不易被發(fā)現(xiàn)，容易延誤診療，同時NTDT 病人亦容易出現(xiàn)TM 相關(guān)并發(fā)癥[5]，因此更應(yīng)提高對該分類中各型TM 的認知。

TM 的臨床特點為疾病早期病人無貧血癥狀或有輕度貧血，而重型TM 病人臨床表現(xiàn)主要為出生3 個月后貧血進行性加重以及肝脾進行性增大。TM在影像上的總體表現(xiàn)可分為骨骼改變與非骨骼改變，其中對重型病人的影像學(xué)監(jiān)測或評估具有重要的臨床價值。

2 骨骼系統(tǒng)的影像表現(xiàn)

TM 病理生理表現(xiàn)為代償性骨髓造血性增生，Zhu 等[6]研究發(fā)現(xiàn)，88.2%的TM 病人有骨骼改變，具體表現(xiàn)為骨髓腔增寬，骨皮質(zhì)變薄，松質(zhì)骨吸收等。X 線、CT 及常規(guī)MRI 等多種影像方法均有助于全面評估TM 病人骨骼改變情況，而各個部位骨骼改變又各有特點。

2.1 顱面骨 典型的“地中海貧血”面容為頭大，眼間距增寬，鼻梁塌陷，顴骨突起。TM 病人板障增寬，顱骨增厚，而顱骨外板被骨髓組織侵蝕變薄[6]。上述表現(xiàn)在X 線及CT 上顯示為垂直于內(nèi)板呈放射狀排列的骨針（即增粗的骨小梁）；MRI 可顯示增寬的板障，T2WI 信號降低。利用X 線、CT 及常規(guī)MRI 可早期發(fā)現(xiàn)被檢者是否存在板障增寬，從而早期警惕相關(guān)血液學(xué)疾病。

2.2 四肢骨及肋骨 TM 病人四肢長骨通常表現(xiàn)為骨質(zhì)疏松，骨皮質(zhì)變薄，在紅骨髓向黃骨髓進行生理性轉(zhuǎn)換過程中，肱骨及股骨仍存在少量造血性紅骨髓，故TM 病人此處骨質(zhì)疏松最為明顯。接受輸血或鐵螯合劑祛鐵治療后的TM 病人仍可見骨質(zhì)疏松；而TM 病人的掌骨、跖骨和指(趾)骨等短管狀骨?？梢姽撬枨辉鰧挘省白訌楊^”或方形改變。此外，TM 病人骨髓中的紅細胞異常增生，使MRI 上的T1弛豫時間延長，因此在T1WI 上呈均勻低信號，而T2WI 上紅黃骨髓信號強度相似，故呈等信號。值得注意的是，Imtiaz 等[7]回顧性總結(jié)分析156 名兒童骨齡特點，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，TM 病童的骨齡比實際年齡延遲約2 歲；重型TM 病童體格生長發(fā)育受限，骨齡延遲，考慮為骨密度普遍減低及貧血造成的營養(yǎng)不良所致。

綜上，TM 病人四肢骨及肋骨改變的影像表現(xiàn)具有特異性，結(jié)合CT 和MRI 分別觀察其骨質(zhì)密度及骨髓成分變化有助于臨床進一步評估TM 病人輸血療效。

2.3 脊柱 TM 病人椎體CT 表現(xiàn)常呈粗網(wǎng)格狀或柵欄狀，骨小梁稀疏、增粗，部分椎體可變扁，后緣呈“子彈頭”樣并向后壓迫脊髓，相鄰椎間孔未見明顯增寬。另外，MRI 檢查時，TM 病人椎體T1WI 和T2WI 信號減低。王等[8]研究認為，由于TM 病人紅骨髓增生活躍，取代原黃骨髓，導(dǎo)致椎體紅骨髓比例升高；而到TM 后期病人進行輸血治療后，骨髓鐵沉積亦可導(dǎo)致椎體在T1WI 和T2WI 上呈廣泛低信號[9]。

總之，目前影像檢查在TM 骨骼改變方面應(yīng)用較為成熟，X 線、CT 及常規(guī)MRI 各有優(yōu)勢，當影像診斷醫(yī)師在X 線、CT 中發(fā)現(xiàn)病人顱骨板障、肋骨增寬或者在MRI 中發(fā)現(xiàn)骨髓逆轉(zhuǎn)信號時，應(yīng)警惕TM并提示臨床盡早進一步行血液學(xué)及基因排查。

3 非骨骼系統(tǒng)的影像表現(xiàn)

TM 髓外造血、多臟器鐵沉積以及繼發(fā)的認知功能受損等非骨骼系統(tǒng)改變均會嚴重影響TM 病人預(yù)后及生活質(zhì)量，一直是各學(xué)科研究的熱點。

3.1 髓外造血 TM 可引起代償性骨髓造血增加，但當骨髓造血功能低下，不足以滿足正常造血功能時，髓外組織會進行生理代償性造血，稱為髓外造血。髓外造血組織不斷增生進而形成髓外造血性假瘤（extramedullary hematopoietic pseudotumors,EHP）。EHP 主要發(fā)生于肝、脾等部位，偶爾出現(xiàn)在淋巴結(jié)，也可發(fā)生于縱隔旁、胸壁下、腹膜后及脊柱旁[10]，即全身紅骨髓存在的部位均可形成EHP[9]。Lawson 骨髓溢出論[11]提示，EHP 形成的原因主要是增生的骨髓組織穿過侵蝕變薄的骨皮質(zhì)而溢出到皮質(zhì)之外。另有研究者[12]歸納總結(jié)了其他關(guān)于EHP 形成的理論，包括重新定向分化理論、骨髓刺激理論以及過濾理論等。

一些研究[10,12]顯示，EHP 可表現(xiàn)為多發(fā)大小不等分葉狀或類圓形軟組織腫塊，邊緣光滑且邊界清晰，增強CT 呈輕到中度強化，增強MRI 明顯均勻強化，其中椎旁EHP 常雙側(cè)多發(fā)，多聚集于T7～T10水平；另外，活動期與非活動期表現(xiàn)不同，活動期時CT 一般呈等密度，MR T1WI 呈低信號，T2WI 呈高信號；而非活動期時如伴鐵沉積，CT 呈高密度而T1WI和T2WI 呈低信號；當非活動期脂肪變性時，CT 上呈低密度，T1WI 和T2WI 呈高信號。CT 檢查容易發(fā)現(xiàn)EHP，在慢性病程中更為明顯，但影像上易誤診為血管瘤、神經(jīng)纖維瘤或中央型肺癌等，因此需要了解EHP 的影像特征，包括腫塊的多灶性及節(jié)段性分布、鄰近骨質(zhì)改變等，密切結(jié)合病人臨床特征及血液學(xué)檢查，最終做出準確的影像診斷[12]。

3.2 鐵沉積 TM 病人鐵沉積由多種因素造成，首先貧血可促進胃腸道鐵吸收；其次，病人機體反復(fù)溶血或接受輸血治療也會造成體內(nèi)鐵水平增高，加之人體缺乏有效的排鐵途徑，機體內(nèi)的鐵容易沉積于肝實質(zhì)或網(wǎng)織內(nèi)皮系統(tǒng)內(nèi)[3]，鐵沉積已成為肝細胞癌的危險因素之一[13]。除肝臟外，鐵超負荷也容易出現(xiàn)在重型TM 病人的心臟中[14]，其中男性病人更易出現(xiàn)心臟并發(fā)癥[15]，鐵沉積所致的心力衰竭更是TM 死亡率升高的主要原因[10]。

血清鐵蛋白（serum ferritin，SF）可以反映肝臟及垂體鐵沉積水平[16-17]，但對于心臟，血清鐵蛋白和肝鐵濃度的預(yù)測作用并不可靠[18]。目前評估TM 鐵沉積水平的金標準是穿刺活檢，但其為有創(chuàng)性檢查，且取樣不均勻容易造成偏差，故未能廣泛應(yīng)用于臨床。相比較而言，基于MRI 的影像學(xué)方法具有無創(chuàng)性及可重復(fù)性，在臨床上較為常用，目前國內(nèi)外TM鐵沉積影像研究熱點也主要集中于MRI 定量分析。鐵離子的超順磁性使MRI 梯度回波序列上的T2*值縮短，因此在MRI 檢查時可通過測量R2*值準確顯示心臟、肝臟、胰腺、內(nèi)分泌腺及腎臟中的鐵沉積水平[10,19-20]，定量反映體內(nèi)臟器鐵過載情況，在臨床中應(yīng)用廣泛。

擴散加權(quán)成像（DWI）基于組織微觀結(jié)構(gòu)的水分子運動，通過測量表觀擴散系數(shù)（ADC）值檢測出TM 病人肝臟鐵沉積的變化。與常規(guī)使用的T2*技術(shù)不同，測量ADC 值不需要病人在行梯度回波序列檢查期間反復(fù)屏氣，因而比傳統(tǒng)測量方法更快速便捷，也具有較高的敏感性和特異性。但是，肝硬化也會使ADC 值減低，因此在測量合并肝硬化的TM 病人肝臟鐵沉積時，DWI 可能不是最佳選擇[21]。

磁敏感加權(quán)成像（susceptibility weighted imaging,SWI）基于T2* 加權(quán)序列，利用組織間磁敏感差異造成相位信息差異，從而區(qū)分不同組織（例如鈣和鐵）[22]。在SWI 相位圖中可以顯示機體腦鐵含量的細微改變，尤其在基底節(jié)、垂體及脈絡(luò)叢區(qū)更為敏感。有研究[23]表明SWI 在TM 病人腦部鐵沉積檢測方面較T2*技術(shù)更具敏感性，有利于早期預(yù)測TM 預(yù)后情況，原因在于SWI 能排除年齡和病程長短因素的影響，比T2*測量結(jié)果更具優(yōu)越性，但SWI 難以區(qū)分枕角鈣化與腦鐵沉積。此外，基于SWI 的定量磁敏感圖（quantitative susceptibility mapping,QSM），可更精準地對腦鐵沉積進行無創(chuàng)定量分析[24-25]，但目前關(guān)于TM 的QSM 研究尚少，因此SWI 及QSM 在TM腦鐵沉積測量中的應(yīng)用價值還有待深入探究。

在研究TM 多器官鐵沉積方面，目前應(yīng)用最廣泛、成熟的技術(shù)仍然是T2*定量技術(shù)[26]。采用DWI或SWI 也可測量鐵沉積，2 種方法各有其優(yōu)越性與局限性[21,23]，臨床上需根據(jù)病人病情綜合考慮，選擇最佳的檢測方法。

3.3 繼發(fā)腦認知功能受損 經(jīng)心理學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，TM 病童存在一定的認知功能障礙及嚴重的社會心理問題，這可能與長期缺氧、骨髓膨大、鐵沉積或去鐵胺神經(jīng)毒性有關(guān)；但也有研究者[27]認為與缺氧或鐵沉積等因素?zé)o關(guān)，而與長時間的住院周期與異常心理狀態(tài)相關(guān)。以往有關(guān)TM 的研究大部分通過神經(jīng)電生理檢測或臨床心理量表分析得出結(jié)論，缺乏更加客觀直接的醫(yī)學(xué)證據(jù)。近年來隨著MRI 新技術(shù)的發(fā)展，一些研究者利用磁共振波譜成像（MRS）、QSM 以及靜息態(tài)功能MRI（resting-state functional MRI, rs-fMRI）分析重型β-TM 病人認知相關(guān)的腦代謝及功能改變。

MRS 利用化學(xué)位移原理，在形態(tài)學(xué)改變之前可更早發(fā)現(xiàn)組織生化代謝改變，克服了傳統(tǒng)MRI 無法描述細胞生化成分的缺點，從而更準確地評價腦損傷程度[28]。Elalfy 等[29]通過MRS 成像發(fā)現(xiàn)重型β-TM病人韋氏量表得分低與N-乙酰天門冬氨酸與肌酸之比（NAA/Cr）存在相關(guān)性；同時通過神經(jīng)生理學(xué)進行佐證，表明TM 病人認知障礙與大腦代謝改變具有高度相關(guān)性。有研究者[30]采用QSM 技術(shù)發(fā)現(xiàn)海馬鐵沉積可能成為預(yù)測輕度認知障礙病人記憶功能損害的影像學(xué)標志，但Manara 等[31]研究表明，β-TM病人海馬鐵沉積與對照組相比無顯著性差異，提示TM 認知功能障礙主要原因可能不是鐵代謝異常。

rs-fMRI 反映了靜息狀態(tài)下大腦神經(jīng)細胞自發(fā)活動的組織模式，與任務(wù)態(tài)fMRI 相比，具有可重復(fù)性，信息來源穩(wěn)定，包含更多分析內(nèi)容且操作更為方便。默認模式網(wǎng)絡(luò)（default mode network,DMN）是近年來rs-fMRI 功能連接研究中的一大熱點，該網(wǎng)絡(luò)包括內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)、后扣帶回皮質(zhì)、顳頂交界處以及內(nèi)外側(cè)顳葉皮質(zhì)等，通過研究這些默認網(wǎng)絡(luò)，可以從更深層次了解人類大腦對認知的控制以及信息調(diào)節(jié)[32]。在一項rs-fMRI 研究[33]中發(fā)現(xiàn)，重型β-TM 病人腦區(qū)DMN 激活與連接均較健康對照組明顯減弱，以后扣帶回為著，可提示認知低下的相關(guān)神經(jīng)機制，為重型β-TM 病人在注意力、記憶力及視覺空間技能方面受損提供有力證據(jù)。

認知功能障礙降低了重型TM 病人的長期生活質(zhì)量，但目前針對TM 病人認知層面的影像學(xué)應(yīng)用仍然不多，而fMRI 是目前唯一研究活體腦功能的有效方法，因此將來還需要進一步結(jié)合多種MRI 方法對TM 病人腦結(jié)構(gòu)、腦代謝及腦功能進行相關(guān)研究，以指導(dǎo)病人治療并判斷預(yù)后。

4 小結(jié)

常規(guī)X 線檢查有助于顯示TM 的骨骼改變，方便快捷，CT 檢查還可清晰顯示髓外造血情況，但兩者提供的信息有限，而MRI 技術(shù)（包括T2*、DWI 和SWI）可以從多個角度敏感地檢測TM 病人鐵沉積水平，MRS 和fMRI 可從組織生化及大腦網(wǎng)絡(luò)激活方面解釋認知功能障礙的機制。因此，綜合多種影像檢查方法有利于TM 病情的全面診斷、治療評估及隨診預(yù)后。隨著未來影像技術(shù)的不斷進展，如何利用更先進的影像技術(shù)來全面精確評估病人病情將是研究的重點。