急性呼吸窘迫綜合征致急性肺心病的研究進展

杜同躍，鄭以山

(南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬南京醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，南京 210003)

急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)是指嚴重感染、創(chuàng)傷、休克等各種疾病過程中，肺毛細血管內(nèi)皮細胞及肺泡上皮細胞損傷為主要表現(xiàn)的急性呼吸衰竭[1]。其中，急性肺心病(acute cor pulmonale，ACP)是ARDS的嚴重并發(fā)癥之一，一旦發(fā)生，不僅導(dǎo)致體循環(huán)淤血，而且可影響左心的收縮和舒張功能，進一步加重循環(huán)衰竭[2]。目前ARDS肺保護性通氣策略獲得顯著進展，但中重度ARDS患者的病死率依然居高不下。研究顯示[3]，與呼吸衰竭相比，循環(huán)衰竭是造成ARDS患者不良預(yù)后的重要因素。本文就ARDS患者ACP的流行病學(xué)、病理生理機制、診斷方法及機械通氣策略等方面做一綜述。

1 ARDS患者ACP的流行病學(xué)

大量研究顯示[4]，中重度ARDS患者ACP發(fā)生率及死亡率明顯增加。一項關(guān)于早期肺保護通氣的研究發(fā)現(xiàn)，設(shè)置氣道平臺壓<30 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)、呼氣末正壓(positive end expiration pressure, PEEP)為7 mmHg時進行機械通氣，患者ACP發(fā)病率達25%，同時研究者發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)ACP的患者機械通氣時間顯著增加(P<0.05)。另一項研究顯示[5]，當(dāng)ARDS患者氧合指數(shù)<100 mmHg時，即使采用保護性通氣，ACP發(fā)生率仍可高達50%。同時Lhéritier 等[6]發(fā)現(xiàn)，與未發(fā)生ACP患者相比，發(fā)生ACP的患者使用去甲腎上腺素的比例明顯增加(64% 和49%，P<0.05)，進一步分析發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)ACP是患者28 d死亡率增加的危險因素。最近一項對世界上50個國家中重度ARDS的患者流行病學(xué)分析顯示[7]，合并重度ACP患者病死率顯著高于非重度ACP的患者(57% 和42%，P=0.03)。

2 ARDS患者并發(fā)ACP的病理生理機制

ARDS患者特征性病理改變包括肺水腫和肺泡塌陷、以及產(chǎn)生的低氧血癥和(或)高碳酸血癥、肺血管內(nèi)皮損傷導(dǎo)致血管內(nèi)血栓形成和治療過程中機械通氣設(shè)置不當(dāng)?shù)?，以上因素均可?dǎo)致肺動脈壓力升高，引發(fā)ACP。

2.1 低氧血癥

低氧血癥是ARDS并發(fā)ACP的重要病理生理機制之一。一項ARDS動物模型研究顯示[8]，機體在低氧血癥時，縮血管活性物質(zhì)合成和釋放增加，抑制血管平滑肌上電壓門控鉀離子通道, 并使細胞膜上鈣離子通道開放, 導(dǎo)致細胞膜去極化, 增加胞質(zhì)內(nèi)鈣離子濃度, 進而使血管收縮，導(dǎo)致肺動脈壓力升高。同時有研究顯示[9]，持續(xù)低氧血癥不僅引起肺血管收縮，同時也引起非肌性動脈及肺遠端小動脈的肌化和重塑，引起肺動脈壓力進一步增高。此外有回顧性研究[7]發(fā)現(xiàn)，氧合指數(shù)<150 mmHg與ACP的發(fā)生顯著正相關(guān)(P<0.05)。

2.2 高碳酸血癥

高碳酸血癥是重度ARDS患者常見的臨床表現(xiàn)。急性高碳酸血癥不僅加重低氧性肺血管收縮，且還可以通過增加細胞外鈣離子的內(nèi)流，誘發(fā)肺血管的直接收縮。近年對ARDS患者發(fā)生ACP的風(fēng)險進行預(yù)測研究顯示，PaCO2≥48 mmHg與ACP的發(fā)生明顯相關(guān)。另一項多中心研究結(jié)果表明，PaCO2>60 mmHg與重度ARDS患者ACP發(fā)生顯著相關(guān)[6]?？梢?，高碳酸血癥促進ARDS患者ACP的發(fā)生。

2.3 肺水腫

肺微小血管內(nèi)皮細胞損傷是ARDS的病理改變特征之一。由于內(nèi)皮細胞損傷，導(dǎo)致血管內(nèi)液體向血管外移，產(chǎn)生肺間質(zhì)水腫，造成肺血管受壓，肺循環(huán)阻力增加，引起肺動脈高壓，加重右心后負荷。肺循環(huán)阻力增加引起的灌注不足進一步加重遠端血管的損傷和間質(zhì)性肺水腫[10],形成惡性循環(huán)，加重右心后負荷，產(chǎn)生ACP。

2.4 微血栓形成

微血栓形成引起肺血管通路受阻和通暢性降低，是肺動脈壓力增高的常見病理生理機制。肺總毛細血管床豐富，可接納大約70ml血量(約占肺循環(huán)容積的10%)，產(chǎn)生大約1/3的肺血管阻力。ARDS患者肺小血管和微血管內(nèi)皮損傷、凝血系統(tǒng)激活，血栓阻塞小動脈、小靜脈和淋巴管，導(dǎo)致肺微血栓形成。進一步造成肺循環(huán)阻力增加，加重右心后負荷，增加ACP發(fā)生的概率。

2.5 肺容積改變

肺容積改變可引起肺血管阻力增高，導(dǎo)致肺動脈壓力增高。肺血管由肺泡血管和肺泡外血管組成，肺泡血管包括肺泡毛細血管、肺小動脈和小靜脈；肺泡外血管包括肺大動脈和大靜脈。肺血管總阻力取決于肺內(nèi)外血管阻力的綜合變化[11]。生理狀態(tài)下，當(dāng)肺容積處于功能殘氣位時，肺血管阻力及肺動脈壓力達最低水平。此時無論肺容積減小或增大，均可導(dǎo)致肺泡內(nèi)或肺泡外血管阻力增加，進一步引起肺血管總阻力升高。因此，在ARDS患者并發(fā)ACP時，肺容積改變應(yīng)引起臨床醫(yī)師的高度重視。

2.6 機械通氣的影響

機械通氣是治療ARDS重要的手段，但應(yīng)用不當(dāng)，可導(dǎo)致肺血管阻力和右心后負荷增加。正壓通氣導(dǎo)致肺泡過度膨脹時，肺泡牽張力增加，肺泡血管周圍壓力梯度升高，導(dǎo)致肺泡血管阻力增加，過度擴張的肺泡還可能對毛細血管產(chǎn)生直接壓迫作用，促進血管阻力增加。盡管肺膨脹可能對肺泡外血管產(chǎn)生一定的牽拉效應(yīng)，使肺泡外血管阻力下降，但不足以代償阻力的增加。反之，當(dāng)機械通氣不能有效緩解呼氣相肺泡塌陷時，即使肺泡血管阻力降低，肺泡外血管阻力也會升高，最終導(dǎo)致肺血管阻力增加。因此，機械通氣對肺循環(huán)阻力的影響不容忽視。

3 ARDS患者ACP的診斷方法

目前用于ACP的診斷工具主要包括肺動脈漂浮導(dǎo)管、心臟超聲和核磁共振。磁共振是全面評估右心功能的金標(biāo)準(zhǔn)，但其昂貴且需要患者轉(zhuǎn)運，限制其臨床應(yīng)用，目前肺動脈漂浮導(dǎo)管和心臟超聲檢查是最主要的診斷方法。

3.1 肺動脈漂浮導(dǎo)管

許多研究用肺動脈漂浮導(dǎo)管評估肺循環(huán)及右心室功能。早在1998年的研究將右心室收縮功能障礙定義為中心靜脈壓(central venous pressure, CVP)>肺動脈嵌頓壓(pulmonary artery obstruction pressure, PAOP)[12]。隨著對右心結(jié)構(gòu)和病理生理的不斷認識，2009年Osman等[13]在一項針對肺保護性通氣的ARDS患者的研究中提出右室功能障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并指出右心衰竭區(qū)別于右心功能障礙。右心衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)平均肺動脈壓>25 mmHg；(2)CVP>PAOP；(3)右心指數(shù)<30 ml/m2。且可以應(yīng)用快反應(yīng)熱稀釋法估測右心室容積、計算右心室射血分數(shù)、評估肺循環(huán)阻力及右心功能。雖然肺動脈導(dǎo)管對于診斷肺動脈高壓的準(zhǔn)確性高，但肺動脈導(dǎo)管具有增加患者感染、引起心律失常等風(fēng)險[14]，因此不推薦常規(guī)使用。

3.2 心臟超聲

心臟超聲檢查具有無輻射、易行、及時、準(zhǔn)確的特點，且能夠在床旁對重癥患者心肺功能進行動態(tài)的檢測，因此是血流動力學(xué)及其ACP診斷及治療指導(dǎo)和評估的理想工具[15, 16]。1985年，Trowitzsch 等[17]第1次應(yīng)用經(jīng)胸超聲對ARDS患者的肺動脈收縮壓進行了檢測，同時提出ARDS患者的右心功能障礙。1997年，Jardin等[18]提出以四腔心界面左右心室直徑比率和右心室收縮壓等指標(biāo)反應(yīng)右心功能的變化。1998年的一項磁共振和超聲對右心功能的檢測參數(shù)對比，證實超聲檢查對右心功能評估的有效性[19]。2010年美國超聲心動圖學(xué)會(American Society Echocardiography, ASE)對右心功能障礙進行了定義，并推薦右心收縮功能的超聲評估方法及定量診斷參數(shù)。當(dāng)出現(xiàn)以下任一項指標(biāo)異常時提示右心室壓力升高：(1)心尖四腔心切面右心室直徑>4.2 cm；(2)心室游離壁>0.5 cm；(3)胸骨旁短軸右心室流出道直徑>2.7 cm，胸骨旁長軸右心室流出道近端直徑>3.3 cm；(4)右心室增大和室間隔偏移，心尖四腔心切面右心室與左心室直徑比值>0.6，胸骨旁短軸出現(xiàn)D字征。出現(xiàn)以下任一參數(shù)提示右心室收縮功能異常：(1)三尖瓣環(huán)相對心尖運動距離<1.6 cm；(2)三尖瓣環(huán)運動速度<10cm/s；(3)脈沖多普勒右心指數(shù)>0.4；(4)組織多普勒右心指數(shù)>0.55；(5)右心室面積變化分數(shù)<35%[20]。

4 ARDS患者ACP的機械通氣策略

機械通氣是ARDS患者的重要治療手段。對于合并ACP的ARDS患者，需合理設(shè)置機械通氣參數(shù)，實施右心保護性通氣策略，改善患者預(yù)后[21, 22]。

4.1 以小潮氣量和限制氣道壓力為核心的肺保護性通氣

肺保護性通氣是ARDS機械通氣的重要進步，不但有助于減少呼吸機相關(guān)肺損傷，也有助于ACP患者的治療。其中，小潮氣量通氣是肺保護通氣的核心。潮氣量過大不僅起不到糾正低氧血癥、改善順應(yīng)性的作用，還會引起呼吸機相關(guān)肺損傷、導(dǎo)致肺泡過度膨脹，從而進一步增加右心后負荷，導(dǎo)致或加重ACP。另外，ARDS機械通氣時，需控制氣道平臺壓力和驅(qū)動壓力。研究顯示[23]，氣道平臺壓力和驅(qū)動壓過高與ARDS患者ACP的發(fā)生率及病死率顯著相關(guān)。因此，對于中重度ARDS患者，應(yīng)實施保護性肺通氣策略：限制潮氣量不高于6 ml/kg(理想體質(zhì)量)、氣道平臺壓≤30 cmH2O(1cmH2O= 0.098 kPa)、驅(qū)動壓≤15 cmH2O[21]。

4.2 設(shè)置恰當(dāng)?shù)腜EEP

既往研究發(fā)現(xiàn)[24]，即使給予中重度ARDS患者肺保護通氣策略, 患者仍可出現(xiàn)通氣肺泡的過度膨脹，加重右心后負荷，研究者考慮不恰當(dāng)?shù)腜EEP設(shè)置可能是導(dǎo)致這一結(jié)果的主要原因。同時有研究顯示，給予中重度ARDS患者較低的PEEP可明顯降低右心功能障礙的發(fā)生率(P<0.05)[25]。因此設(shè)置恰當(dāng)?shù)腜EEP不僅有助于改善肺泡塌陷和氧合，還需降低右心后負荷，改善患者的循環(huán)和組織灌注。

4.3 以控制動脈血二氧化碳分壓為目標(biāo)的呼吸頻率設(shè)定

呼吸頻率是肺泡通氣量的決定因素之一，影響動脈血二氧化碳分壓水平。足夠的肺泡通氣量能夠有效清除體內(nèi)產(chǎn)生的二氧化碳，避免高碳酸血癥的產(chǎn)生，從而有利于降低肺動脈壓力[6]。最近一項meta分析顯示，即使對于非ARDS患者，實施肺保護和小潮氣量機械通氣后，其動脈血二氧化碳分壓仍高于非小潮氣量通氣的患者[26]，這是由于二氧化碳分壓是發(fā)生ACP的獨立預(yù)測因子[6]。因此，ARDS患者需設(shè)置合適的呼吸頻率，保證肺泡通氣量，控制二氧化碳分壓≤48 mmHg[10]。需要注意的是，呼吸頻率過快可引起內(nèi)源性PEEP，可導(dǎo)致肺循環(huán)阻力增加，增加右心后負荷[5]。

4.4 俯臥位通氣

目前大量研究提示[5,27]，俯臥位通氣不僅是治療中重度ARDS的機械通氣方式，也是治療ACP的重要手段。俯臥位通氣通過改善背側(cè)和腹側(cè)肺組織的密度梯度使得肺通氣均一性得到改善，從而改善肺泡塌陷、避免肺泡過度膨脹、減少死腔樣通氣、改善通氣血流比，進而降低PaCO2、改善氧合，同時還可以降低氣道阻力，減少機械通氣相關(guān)肺損傷等，最終有利于降低肺動脈壓和右心后負荷。

5 總 結(jié)

綜述，ARDS患者易合并ACP。一旦并發(fā)ACP，易出現(xiàn)循環(huán)功能障礙，甚至影響患者預(yù)后。對于機械通氣的中重度ARDS患者，需要及時評估發(fā)生ACP的高危因素并早期診斷；機械通氣過程中，需合理設(shè)置以利于ACP的治療。