脂蛋白(a)與糖尿病腎病相關(guān)性的研究進(jìn)展

王素果，黃高忠

(上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院特需醫(yī)療科，上海 200233)

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病最為常見且嚴(yán)重的微血管病變并發(fā)癥之一，在糖尿病患者中的發(fā)病率為20%～40%。目前DN發(fā)病機(jī)制尚不明確，一旦進(jìn)入臨床DN期很難逆轉(zhuǎn)。在我國，DN是導(dǎo)致終末期腎衰竭(end-stage renal disease，ESRD)的第二大病因[1]。尋求敏感可靠的標(biāo)志物，早診斷、早干預(yù)，從而有效延緩DN的發(fā)生發(fā)展成為重要研究方向。脂蛋白(a) [lipoprotein(a)，LP(a)]是一種低密度脂蛋白類似顆粒，普遍認(rèn)為可能有致動(dòng)脈粥樣硬化、促炎、促血栓形成等作用，LP(a)與DN的發(fā)生發(fā)展具有相關(guān)性[2]。本文擬對LP(a)的結(jié)構(gòu)、遺傳、代謝及與DN的相關(guān)性等方面進(jìn)行綜述。

1 LP(a)的基本介紹

1.1 基本結(jié)構(gòu)

LP(a)是一種富含膽固醇的特殊血漿成分，于1963年由挪威遺傳學(xué)家Berg[3]首次提出并命名。LP(a)主要由膽固醇、甘油三酯等脂質(zhì)和載脂蛋白B-100(apoliprotein B-100，ApoB-100)構(gòu)成，結(jié)構(gòu)類似于低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)，并含有LDL中沒有的載脂蛋白(a)[apoliprotein(a)，Apo(a)]，整個(gè)結(jié)構(gòu)通過ApoB-100和Apo(a)之間的單鏈二硫鍵共價(jià)連接而成。LP(a)結(jié)構(gòu)部分類似于LDL，但因其特有的Apo(a)成分，所以LP(a)在功能上又存在其特殊性。Apo(a)是在肝臟合成的一種高度糖化的蛋白質(zhì)，由LPA[LP(a)基因]編碼，含有特征性的Kringle環(huán)狀結(jié)構(gòu)，是 LP(a)發(fā)揮生物學(xué)功能的主要組分[4]。

1.2 遺傳特點(diǎn)

LP(a)存在于人類、猿類、舊大陸猴子及歐洲、非洲的刺猬中，但在常見的試驗(yàn)動(dòng)物如鼠、豬、兔中未見表達(dá)[4]，這給LP(a)的研究帶來了挑戰(zhàn)。LP(a)水平主要由LPA基因決定[5]，因該基因內(nèi)的Kringle Ⅳ-2(KⅣ-2)亞型存在3～40個(gè)不等的動(dòng)態(tài)拷貝數(shù)突變(copy number variation，CNV)。KⅣ-2拷貝數(shù)決定了LP(a)的分子質(zhì)量和水平。KⅣ-2拷貝數(shù)越少，Apo(a)蛋白直徑越小，LP(a)血清濃度越高[6]。另外，基因組學(xué)發(fā)現(xiàn)，人類LPA基因上的單核苷酸呈多態(tài)性，如rs10455872、rs3798220和rs7770628顯著影響Apo(a)中KⅣ-2的拷貝數(shù)，影響LP(a)的水平[7]。且rs10455872還與2型糖尿病的發(fā)生相關(guān)[8]。LP(a)濃度也受其他遺傳變異影響，如啟動(dòng)子區(qū)五核苷酸TTTTA重復(fù)序列拷貝數(shù)變化及編碼區(qū)C/T多態(tài)性等[9]?？傊瑢PA的遺傳分析表明，LP(a)濃度是由KⅣ-2CNV基因與該基因所有主鏈(包括CNV)中的單核苷酸多態(tài)性的相互作用決定的，而其他因素(如飲食、運(yùn)動(dòng)等)僅起很小的作用。

1.3 代謝途徑

LPA主要在肝臟中轉(zhuǎn)錄，已有研究證明LP(a)中 Apo(a)幾乎完全在肝臟中合成，因?yàn)楦我浦不颊咧蠥po(a)異質(zhì)體大小隨供體基因型不同而變化，但LP(a)中Apo(a)和ApoB-100的組裝位點(diǎn)仍存在爭議[4]。LP(a)代謝清除的主要模式和位點(diǎn)仍不清楚，目前普遍認(rèn)為其主要通過肝臟清除，此外，腎臟也分擔(dān)了一部分清除任務(wù)。Sechi等[10]發(fā)現(xiàn)，腎損害患者的LP(a)升高。Kostner等[11]指出，腎臟動(dòng)靜脈血漿LP(a)濃度具有差異，且在人尿液中發(fā)現(xiàn)了Apo(a)碎片，這說明腎臟也承擔(dān)一部分清除任務(wù)。Cain等[12]通過檢測放射性標(biāo)記的LP(a)及LDL在轉(zhuǎn)基因鼠不同組織中的分布情況，也證明了腎臟有一定的清除LP(a)作用[12]。還有不同細(xì)胞類型的受體，如低密度脂蛋白受體(low density lipoprotein receptor，LDLR)、Toll樣受體等在其中也發(fā)揮一定作用。但是似乎這些代謝途徑對血漿LP(a)水平影響較小[13]。

2 LP(a)與DN的研究進(jìn)展

2.1 LP(a)與DN的相關(guān)性

目前普遍認(rèn)為LP(a)是動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(arteriosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。越來越多研究發(fā)現(xiàn)，LP(a)可能還是DN的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)病例對照研究發(fā)現(xiàn)[14]，LP(a)水平從正常白蛋白尿組、微量白蛋白尿組到臨床腎病組逐漸升高，在臨床腎病組明顯升高；Pearson相關(guān)分析顯示，LP(a)與尿白蛋白排泄率(urine albumin excretion rate，UAER)呈正相關(guān)，提示以LP(a)為主的脂質(zhì)代謝紊亂在DN的發(fā)生和發(fā)展進(jìn)程中具有非常重要的作用，血清中LP(a)水平越高，可能越容易發(fā)生臨床腎病。Senba等[15]進(jìn)行了一項(xiàng)橫斷面研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)LP(a)水平越高，DN患病率越高。王蕾[16]研究也支持該結(jié)果，認(rèn)為糖尿病患者的LP(a)水平是其并發(fā)腎病的危險(xiǎn)因素，隨著血清LP(a)水平的升高，患者并發(fā)腎病的風(fēng)險(xiǎn)越高。由此看來血清LP(a)水平可能是糖尿病患者并發(fā)腎病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

LP(a)在DN的進(jìn)展中也發(fā)揮作用。Lin等[17]對2 118例無腎臟并發(fā)癥的早期糖尿病患者隨訪5年，發(fā)現(xiàn)LP(a)濃度≥ 30 mg/dl的患者，腎小球?yàn)V過率(glomerular filtration rate，GFR)以每年2.75 ml/(min·1.73 m2)的速度下降；而LP(a)濃度<30 mg/dl的患者，GFR的下降速度明顯減緩[每年1.01 ml/(min·1.73 m2)]，表明LP(a)濃度水平可能加速DN的發(fā)生及進(jìn)展。一項(xiàng)前瞻性、縱向、觀察性隊(duì)列研究[18]隨訪了560例糖尿病患者，按LP(a)基線濃度三分位水平分成3組，平均隨訪10.1年，結(jié)果顯示，高濃度LP(a)組(31.6～65.3 mg/dl) 比低濃度LP(a)組(4.6～8.8 mg/dl)的eGFR每年的下降速率明顯加快[(1.74和2.43) ml/(min·1.73 m2)，P<0.001]，而且與低濃度LP(a)組相比，高濃度LP(a)組與DN發(fā)生發(fā)展呈顯著相關(guān)(HR=2.12，95%CI: 1.33～3.36；P=0.001)；但中間濃度的LP(a)組(13.0～19.4 mg/dl)的eGFR每年的下降速率在3組中最低[1.49 ml/(min·1.73 m2)]。由此推斷，LP(a)需達(dá)到一定的濃度才會(huì)加快DN的進(jìn)展[10]。

但也有人提出體內(nèi)高濃度LP(a)是DN產(chǎn)生的結(jié)果。一方面DN患者發(fā)生蛋白尿或者腹膜透析治療等因素導(dǎo)致體內(nèi)蛋白的大量丟失可刺激肝臟代償性合成蛋白質(zhì)，與臨床上一些減少尿蛋白或者改善腎功能的藥物可降低患者血清LP(a)水平的特點(diǎn)相吻合；另一方面腎臟作為LP(a)分解代謝的場所，發(fā)生病理改變時(shí)可能對LP(a)排泄能力下降致使LP(a)升高；還有報(bào)道指出DN的微生態(tài)炎癥反應(yīng)狀態(tài)可刺激LP(a)等釋放。推測DN與LP(a)水平相互作用：一方面DN常常導(dǎo)致脂質(zhì)代謝紊亂，可能升高LP(a)水平；另一方面，LP(a)可能為DN的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，高水平LP(a)可能加快DN的發(fā)生及進(jìn)展。

2.2 LP(a)參與DN發(fā)生發(fā)展的可能機(jī)制

DN的發(fā)生和發(fā)展可能是炎癥、代謝和血流動(dòng)力學(xué)等多因素的相互作用，目前具體機(jī)制尚不確切。LP(a)參與DN發(fā)生發(fā)展的機(jī)制可能如下。(1)改變血流動(dòng)力學(xué)。腎臟富含血管，也是LP(a)發(fā)揮功能的主要結(jié)構(gòu)，早年便有學(xué)者發(fā)現(xiàn)[19]，從血漿轉(zhuǎn)移到血管內(nèi)皮過程中，LP(a)比LDL更容易停留在動(dòng)脈壁內(nèi)，能與多種細(xì)胞外基質(zhì)(如纖維蛋白、防御蛋白等)結(jié)合。有證據(jù)表明[20]，LP(a)能促進(jìn)單核細(xì)胞黏附及向內(nèi)皮細(xì)胞遷移，從而形成更大的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，導(dǎo)致血管狹窄。另外，LP(a)結(jié)構(gòu)與纖維蛋白溶解酶原(plasminogen，PLG)高度同源，可競爭性地抑制PLG，阻斷纖溶進(jìn)程，并有增強(qiáng)凝血的作用[21]，易形成血栓堵塞血管。(2)形成炎癥環(huán)境。炎癥被認(rèn)為是參與DN發(fā)生的中心環(huán)節(jié)。Sotiriou等[22]在體外實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，Apo(a)是一種促炎分子，通過Apo(a)直接與白細(xì)胞β2-整合蛋白 MAC-1相互作用，從而促進(jìn)炎癥細(xì)胞的聚集。這與Callow等[23]在轉(zhuǎn)基因小鼠模型中證實(shí)的LP(a)中Apo(a)組分介導(dǎo)炎癥細(xì)胞聚集的觀點(diǎn)一致。另外，LP(a)含有的脂蛋白相關(guān)的磷脂酶A2通過結(jié)合炎癥前期氧化磷脂(oxidized phospholipids，OxPL)介導(dǎo)促炎反應(yīng)[24]。說明LP(a)通過Apo(a)可能造成炎癥環(huán)境。(3)致組織纖維化。LP(a)可增加TGF-β的表達(dá)，促進(jìn)成纖維細(xì)胞增生，引起不可逆的組織纖維化。(4)反饋性加重腎損害。DN時(shí)尿蛋白的丟失又會(huì)刺激肝臟合成LP(a)增多，從而形成惡性循環(huán)，使血清LP(a)水平隨著腎損害的加重而升高。

2.3 LP(a)在DN患者中的臨床應(yīng)用

2.3.1 LP(a)有望成為DN療效評估指標(biāo) DN患者根據(jù)分期不同可采用藥物治療、腎臟透析治療甚至是腎移植手術(shù)。Rosas等[25]發(fā)現(xiàn)腎移植術(shù)后LP(a)水平迅速下降(2周內(nèi)平均下降35.3%)，而且肌酐每降低50%，LP(a)降低10.6%，表明腎移植能有效糾正LP(a)相關(guān)脂質(zhì)代謝紊亂，LP(a)作為急性時(shí)相蛋白可評估腎移植術(shù)的手術(shù)療效。王亮等[26]研究發(fā)現(xiàn)，DN組經(jīng)前列地爾治療后，顯效56例、有效32例、無效12例，治療有效率為88.00%，治療有效者治療后的血清LP(a)水平及其下降百分比明顯低于治療前和無效者，表明DN 患者經(jīng)前列地爾治療后血清LP(a)水平下降，檢測該指標(biāo)變化可能作為評估其療效有效性的重要指標(biāo)。但有報(bào)道指出，DN患者透析治療前后LP(a)改變的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[27]。LP(a)作為DN的療效評估指標(biāo)還需進(jìn)一步研究。

2.3.2 LP(a)可能是DN患者發(fā)生心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的影響因素 DN發(fā)展終點(diǎn)為ESRD，但實(shí)際上DN患者在進(jìn)行腎臟替代治療之前已死于心血管疾病或感染。腎臟疾病的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加與血清Lp(a)水平升高有關(guān)[28]。2014年在《循環(huán)》雜志上美國心臟病學(xué)會(huì)公布了一項(xiàng)多中心研究結(jié)果[29]，指出LP(a)是心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的顯著決定因素，研究中也表明高水平LP(a)是DN合并心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。2016年Konishi等[30]納入了首次行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)的慢性腎病患者904例，根據(jù)中位LP(a)水平將患者分為高水平組(n=454)和低水平組(n=450)，并進(jìn)行了4.7年的隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)高水平LP(a)是慢性腎臟病發(fā)生心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(HR=1.35，95%CI: 1.01～1.82；P=0.04)。由此可見，DN患者中發(fā)現(xiàn)LP(a)異常不應(yīng)忽視，控制LP(a)水平可能降低DN患者心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

3 展 望

LP(a)是動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，也是衡量腎臟疾病脂代謝紊亂的重要標(biāo)志，LP(a)變化與糖尿病微血管病變有一定關(guān)系。目前階段來說，對于DN患者的管理，腎功能的進(jìn)展軌跡比慢性腎病的發(fā)病階段更為重要，DN作為糖尿病遠(yuǎn)期并發(fā)癥最好是能早期發(fā)現(xiàn)、早期干預(yù)，LP(a)可能是其獨(dú)立影響因素，或許將來可納入DN診斷的參考指標(biāo)。另外，DN患者有很高的ASCVD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，也是其死亡的常見原因。LP(a)作為一種新型的檢測指標(biāo)，可能是ASCVD獨(dú)立危險(xiǎn)因素，對于預(yù)測ASCVD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有一定的參考意義，控制好DN患者的LP(a)水平可能降低其心血管事件發(fā)生率。最后，LP(a)與DN的預(yù)后也有一定的相關(guān)性，對于預(yù)測DN的進(jìn)展軌跡有指導(dǎo)意義，但目前關(guān)于LP(a)與DN相關(guān)性的具體機(jī)制尚不確切，還需要大量的研究支持。