老年嗜酸性肉芽腫性多血管炎患者臨床特點及預后

張婷，王芊霖，彭敏，饒可，施舉紅*

(1中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科，北京 100730；2中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院，北京 100730；3中日友好醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科，北京 100029)

ANCA相關性血管炎多見于中老年患者，且近20～30年來高峰發(fā)病年齡呈現(xiàn)進一步升高趨勢[1]。針對GPA和MPA的研究顯示，年齡是影響AAV患者預后的重要因素。相比年輕患者，老年患者在隨訪期間的血管炎損傷指數(shù)更高，嚴重感染等治療相關并發(fā)癥發(fā)生率更高[2]。與GPA、MPA相比，EGPA的發(fā)病年齡相對較輕(EGPA：38～54歲；GPA：45～65歲；MPA：55～75歲[3])，但年齡對于EGPA患者的預后仍然有重要影響。用于EGPA預后評估的2009版五因子評分(five factor score, FFS)[4]中，年齡>65歲、心功能不全、嚴重消化系統(tǒng)受累、腎功能不全及缺乏耳鼻喉受累，均為預后不良的預測因素。

目前，國內有關EGPA患者預后的研究較少，而針對老年EGPA患者臨床及預后的研究更為缺乏，本研究針對老年EGPA患者的臨床特征和預后進行分析，以了解老年EGPA患者在臨床表現(xiàn)、器官受累、治療及預后等方面與非老年EGPA患者的差異，并探討影響老年EGPA患者預后的危險因素。

1 對象與方法

1.1 研究對象

本研究回顧性分析 2000 年1月至2015年12月就診于北京協(xié)和醫(yī)院并確診為 EGPA 的門診及住院患者，隨訪至 2019年12月。收集其人口學、基線臨床資料及隨訪信息。納入標準參考美國風濕病學會提出的EGPA分類標準[5]。

1.2 方法

1.2.1 分組方法 將所有入選患者按年齡分為2組：老年組(年齡≥60歲)和非老年組(年齡<60歲)，比較2組患者臨床癥狀、器官受累、實驗室指標、疾病活動度、治療方法及轉歸。

1.2.2 各器官受累界定 (1)肺受累：經CT掃描明確的肺實變、磨玻璃影、結節(jié)、小葉間隔增厚、胸腔積液以及肺泡出血(經肺泡灌洗液證實或存在與肺泡出血相匹配的臨床及影像學)；(2)耳鼻喉受累：經CT掃描、聽力檢查明確或由耳鼻喉專科醫(yī)師診斷，包括鼻炎、鼻竇炎、鼻息肉、中耳炎及聽力下降；(3)消化系統(tǒng)受累：包括消化道出血、消化道穿孔、腸梗阻、胰腺炎以及病理證實的消化道嗜酸性粒細胞浸潤；(4)腎臟受累：包括蛋白尿(24 h尿蛋白>1 g)、鏡下血尿、腎功能不全、肌酐(>150 μmol/L)或經病理證實；(5)心臟受累：臨床表現(xiàn)符合且經心臟相關檢查證實的心肌病變、心律失常、心包炎、心功能不全，經冠狀動脈造影或CT血管造影證實的冠狀動脈病變；(6)中樞神經系統(tǒng)受累：包括缺血性腦血管病、顱內出血、脊髄病變、顱神經麻痹、突發(fā)意識或認知功能障礙[4,6-8]。

1.2.3 疾病活動度評估 采用伯明翰血管炎活動度評分(Birmingham vasculitis activity score, BVAS)[9]。

1.2.4 疾病預后評估 采用2009版FFS進行評估。

1.3 統(tǒng)計學處理

動態(tài)規(guī)劃(Dynamic Programming,DP)是運籌學的一個分支,是求解決策過程的最優(yōu)化的數(shù)學方法,是一種強大的離散時間方法,可以為非凸最優(yōu)控制問題提供全局解決方案[11].在實踐中,需要對狀態(tài)和控件進行離散化,從而產生一個網格,其中所涉及的變量只需要有限數(shù)量的離散值,對這些離散點進行成本計算.離散化越好,得到的解就越接近全局最優(yōu)解.在離散化的情況下,用遞歸Bellman方程[12] (最優(yōu)化原理)得到最優(yōu)控制問題的解為

2 結 果

2.1 2組患者人口學資料、臨床癥狀、實驗室檢查指標的比較

共納入EGPA患者181例，其中男性110例，女性71例，中位年齡45(31，59)歲。老年組EGPA患者45例(24.9%)，非老年組136例(75.1%)。

與非老年組相比，老年組患者血紅蛋白(hemoglobin，HGB)水平較低，血沉 (erythrocyte sedimentation rate，ESR)和血清肌酐(serum creatinine，SCr) 水平較高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05；表1)。

表1 老年組與非老年組EGPA患者人口學、臨床癥狀、實驗室檢查指標的比較

2.2 2組患者器官受累、疾病活動度、治療及轉歸的比較

哮喘、肺部浸潤影為EGPA最常見的呼吸系統(tǒng)受累型式，肺泡出血少見，上述表現(xiàn)發(fā)生率2組間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。呼吸系統(tǒng)外器官受累中腎功能衰竭發(fā)生率2組間差異有統(tǒng)計學意義，以老年組更為常見(P<0.001；表2)。

表2 老年組與非老年組器官受累、疾病活動度、治療及生存的比較

與非老年組相比，老年組患者BVAS評分更高，F(xiàn)FS≥2分者比例更高，2組間差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001；表2)。

所有患者均接受了激素治療，其中激素沖擊治療2組間比例相近。70%以上患者接受了免疫抑制劑治療，2組患者免疫抑制劑的總使用率無顯著差異?；颊唠S訪至2019年12月，隨訪期(57.0±42.6)個月。隨訪期內，老年EGPA患者中有11例死亡，全因死亡率為24.4%，明顯高于非老年組(P=0.011；表2)。

2.3 預后分析

先對181例EGPA患者進行單因素Cox回歸分析，將結果顯示為患者死亡的危險因素(表3)再納入到多因素Cox回歸分析，結果顯示，年齡≥60歲、心肌病、中樞神經系統(tǒng)受累、消化道出血以及使用免疫抑制劑治療為患者死亡的危險因素(表4)。

表3 單因素Cox回歸分析預測EGPA患者死亡的因素

EGPA: eosinophilic granulomatosis with polyangiitis; SCr: serum creatinine; CNS: central nervous system; ANCA: anti-neutrophil cytoplasmic antibody; FFS: five-factor score.

表4 多因素Cox回歸分析預測EGPA患者死亡的因素

對老年組45例EGPA患者進行單因素Cox回歸分析，結果顯示，肺栓塞(pulmonary embolism, PE)、中樞神經系統(tǒng)受累、激素沖擊治療與死亡風險相關。多因素Cox回歸分析結果顯示，PE及激素沖擊治療是老年EGPA患者死亡的獨立危險因素(表5)。

表5 老年EGPA患者死亡預測因素Cox回歸分析

2.4 Kaplan-Meier生存曲線

采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，老年組與非老年組的生存函數(shù)差異有統(tǒng)計學意義(Log-rank=7.094,P=0.008;圖1)。1年生存率：老年組為90.2%，非老年組為97.1%；5年生存率：老年組為75.1%，非老年組為94.6%；10年生存率：老年組為55.1%，非老年組為83.5%。根據(jù)是否為老年組及是否發(fā)生PE，將患者分為4組，4組患者生存函數(shù)差異有統(tǒng)計學意義(Log-rank=26.01,P<0.001)；老年組中發(fā)生PE者與未發(fā)生PE者的生存函數(shù)差異有統(tǒng)計學意義(Log-rank=13.14,P<0.001)；非老年組中發(fā)生PE者與未發(fā)生PE者的生存函數(shù)差異無統(tǒng)計學意義(P=0.890；圖2)。

圖1 老年組與非老年組生存曲線比較Figure 1 Comparison of survival curves between elderly group and non-elderly group

圖2 老年及非老年患者有無肺栓塞生存曲線比較Figure 2 Comparison of survival curves among elderly group and non-elderly group with or without pulmonary embolismPE: pulmonary embolism.

3 討 論

近20年來，對老年EGPA的關注越來越多[10,11]，但針對老年EGPA患者的流行病學調查還很缺乏。Uchiyama等[11]回顧了2003年至2010年已報道的123例EGPA患者，年齡15～85歲，其中47.2%的患者年齡≥60歲。本研究中，年齡≥60歲的患者占24.9%，比例低于Uchiyama等的報道，可能與地域差異相關，也可能與兩個研究納入方法不同有關。

多項研究顯示，年齡是影響EGPA患者預后的獨立危險因素[8,12]。本研究也顯示，老年組EGPA患者在隨訪期內的全因死亡率顯著高于非老年組，5年及10年生存率低于非老年組，年齡≥60歲是EGPA患者死亡的獨立危險因素。Samson等[13]的研究中，年齡≥65歲是EGPA患者死亡的唯一危險因素。在國際公認的用于預后評估的2009版FFS評分系統(tǒng)中，也將年齡>65歲作為預后不佳的因素之一。本研究中，Cox回歸分析顯示，年齡≥65歲患者在隨訪期內的死亡風險是年齡<65歲患者的3.815倍，年齡≥60歲患者在隨訪期內的死亡風險是年齡<60歲患者的3.343倍?？梢姡挲g≥60歲已經可以作為預后不良的預測指標之一。

腎臟受累見于25%～30%的EGPA患者[14,15]。Durel等[16]進行的多中心回顧性研究顯示,63例病理證實腎臟受累的EGPA患者的中位年齡為60歲，較EGPA總體人群的發(fā)病年齡38～54歲更大。本研究發(fā)現(xiàn),老年組EGPA患者較非老年組更多出現(xiàn)腎功能不全，并證實了SCr>150 μmol/L與EGPA患者不良預后相關。

本研究的第1個發(fā)現(xiàn)為相比非老年組，老年組EGPA患者BVAS評分更高，提示老年組患者疾病活動度較非老年組更高。Flossmann等[17]針對GPA和MPA的預后研究顯示，BVAS評分高是患者死亡的危險因素之一。但BVAS評分用于預測EGPA患者預后的效果目前尚不明確。本研究結果中BVAS評分并非影響EGPA患者預后的獨立危險因素，這一結果還需要更大樣本量的隊列研究去證實。

Flossmann等[17]的研究中，低HGB水平是ANCA相關性血管炎(GPA、MPA)患者不良預后的預測因素之一，可能是全身炎癥反應強度的標志物。本研究中，老年組EGPA患者的HGB水平更低，而ESR更高，提示貧血也可能是EGPA患者全身炎癥反應的表現(xiàn)。這一結果在國際及國內已發(fā)表的文獻中尚未見報道。

本研究第2個發(fā)現(xiàn)為靜脈血栓事件是影響高齡EGPA患者預后的不利因素。血栓栓塞事件曾被認為是EGPA的罕見表現(xiàn)，但近年來，有關EGPA合并靜脈血栓栓塞(venous thromboembolism, VTE)的報道越來越多。Ames等[18]總結了1977年至2009年文獻報道中VTE的發(fā)生率，2000年之前為3.1%～12.5%，2000年之后為5.8%～30.0%。本研究中，VTE發(fā)生率為6.6%，相比國際上的報道，處于較低水平。高齡是普通人群發(fā)生VTE的危險因素之一。Allenbach等[19]針對包含EGPA患者在內的1 130例AAV患者的研究顯示，高齡也是AAV患者發(fā)生VTE的危險因素。本研究中，年齡≥60歲患者的VTE發(fā)生率為10.0%，略高于年齡<60歲患者的6.0%，但差異未達到統(tǒng)計學意義，可能與樣本量較小有關。值得注意的是，針對老年EGPA患者死亡預測因素的Cox回歸分析發(fā)現(xiàn)，PE是年齡≥60歲EGPA患者死亡的獨立危險因素，這在已發(fā)表的文獻中尚未見報道。老年EGPA患者的PE值得引起臨床關注，在發(fā)生PE之前早期發(fā)現(xiàn)深靜脈血栓并及時治療可能有助于改善PE相關不良預后，預防性抗栓治療是否可使老年EGPA患者受益，目前尚無循證醫(yī)學證據(jù)，需要進一步的臨床研究來證實。

激素及免疫抑制劑治療使AAV患者的生存率大幅提高，但也導致了感染等不良反應，高齡及腎功能不全是發(fā)生藥物不良反應的危險因素[20]。EGPA治療指南推薦FFS≥1分的患者使用激素聯(lián)合免疫抑制劑進行誘導緩解治療，危及生命情況下，給予甲強龍沖擊治療[21]。但是否所有老年患者均應使用激素、免疫抑制劑聯(lián)合治療，目前并沒有高質量循證醫(yī)學證據(jù)。本研究結果顯示，使用免疫抑制劑與EGPA患者不良預后相關，對于老年EGPA患者，激素沖擊治療是死亡的獨立危險因素。由于免疫抑制劑及激素沖擊治療均用于病情危重的患者，最終的死亡是因免疫抑制的不良反應所致，還是因為病情過于危重所致，目前尚無法厘清。有研究顯示，環(huán)磷酰胺等免疫抑制劑引起的感染等不良反應會抵消其對AAV的誘導緩解作用[22]。對于高齡EGPA患者是否應該使用以及如何使用免疫抑制劑值得進一步研究和探討。老年EGPA患者的治療需要尋找新的安全而有效的藥物。目前已有研究者嘗試使用利妥昔單抗替代環(huán)磷酰胺，以治療傳統(tǒng)免疫抑制治療無效的老年EGPA，一項小型回顧性研究結果提示,利妥昔單抗是一種安全有效的備選方案[23]。此外，抗免疫球蛋白E單抗(奧馬珠單抗)[24,25]、白介素-5拮抗劑(美泊利單抗)[26]等生物制劑也開始嘗試用于難治性EGPA患者，但是否適合于老年EGPA患者的治療，還有待于進一步的隨機對照研究來評判。

本研究的不足之處在于其回顧性研究的特點。此外，由于近年來治療方法的發(fā)展，EGPA患者生存率明顯提高，短期死亡患者數(shù)量較少，對患者生存預后分析提出了挑戰(zhàn)。盡管如此，本研究已是近年來研究老年EGPA患者中樣本量相對較大的，且對患者進行了長期隨訪，結論具有一定可參考性。

本研究顯示，老年EGPA患者更易出現(xiàn)腎功能不全，全因死亡率更高。年齡≥60歲、心肌病、中樞神經系統(tǒng)受累、消化道出血及使用免疫抑制劑是EGPA患者死亡的獨立危險因素。對于老年EGPA患者，PE對預后帶來的不利影響應引起臨床醫(yī)師的關注，激素沖擊及免疫抑制治療是否對老年EGPA患者有益有待于進一步探討。