雞骨草膠囊及其臨床應(yīng)用的研究進(jìn)展▲

張孟麗 吳芳芳 譚梔恩 李太平 何艷梅 歐 敏 葉志文 王喜軍，

(1 廣西壯族自治區(qū)藥用植物園，西南瀕危藥材資源開發(fā)國(guó)家工程實(shí)驗(yàn)室，南寧市 530023，電子郵箱: ml_zhang2020@163.com；2 黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，國(guó)家中醫(yī)方證代謝組學(xué)研究中心，哈爾濱市 150040；3 廣西玉林制藥集團(tuán)有限責(zé)任公司，玉林市 537001)

【提要】 雞骨草膠囊根據(jù)民間驗(yàn)方研究改進(jìn)而成，由毛雞骨草、梔子、茵陳、白芍、三七等10味藥材組成，是治療屬肝膽濕熱證的急、慢性肝炎和膽囊炎的常用中成藥。國(guó)內(nèi)治療肝膽疾病的藥物市場(chǎng)潛力巨大，但雞骨草膠囊因缺乏系統(tǒng)而深入的藥理研究而遇到發(fā)展瓶頸。本文總結(jié)了雞骨草膠囊的化學(xué)成分、質(zhì)量控制、藥理作用及臨床應(yīng)用研究進(jìn)展，旨在為深入研究和開發(fā)雞骨草膠囊提供參考。

雞骨草膠囊由民間驗(yàn)方改進(jìn)而成，其組方包括毛雞骨草、梔子、茵陳、牛至、人工牛黃、豬膽汁、白芍、枸杞、三七和大棗10味中藥，是為肝膽濕熱所致的右脅脹滿、脘腹脹滿、口苦、尿黃等證候者而設(shè)，主要用于治療急、慢性肝炎和膽囊炎等疾病。盡管療效確切，但是有關(guān)雞骨草膠囊的化學(xué)成分、藥效物質(zhì)基礎(chǔ)、作用機(jī)制等方面研究較少。本文查閱雞骨草膠囊的相關(guān)研究，對(duì)有關(guān)其化學(xué)成分、質(zhì)量控制方法、藥理作用及臨床應(yīng)用的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為雞骨草膠囊的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定、藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究及二次開發(fā)利用提供支持和參考。

1 雞骨草膠囊的化學(xué)成分及其質(zhì)量控制方法

1.1 雞骨草膠囊的化學(xué)成分 通過檢索中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫、百度學(xué)術(shù)和萬方數(shù)據(jù)庫發(fā)現(xiàn)，雞骨草膠囊方中各單味藥的化學(xué)成分及藥理研究較多，其中有關(guān)君藥毛雞骨草的化學(xué)成分及藥理活性研究有70篇(包含英文研究22篇)，但雞骨草膠囊的相關(guān)研究只有18篇。目前，已經(jīng)報(bào)告的雞骨草膠囊化學(xué)成分有9種，分別為相思子堿、梔子苷、綠原酸、芍藥苷、膽酸、豬去氧膽酸、人參皂苷Rg1、Rb1、三七皂苷R1。李耿等[1]在雞骨草膠囊中檢測(cè)到了相思子堿，相思子堿為吲哚類生物堿，具有明顯的抗炎、增強(qiáng)免疫和降酶退黃抗肝損傷作用，是君藥雞骨草的主要活性成分之一；羅國(guó)瓊[2]在雞骨草膠囊中檢測(cè)到了梔子苷、綠原酸和芍藥苷3種成分，其中芍藥苷來源于白芍，梔子苷來源于梔子，茵陳和梔子中都含有綠原酸；徐成志[3]采用薄層色譜法鑒別方法表明雞骨草膠囊含有芍藥苷、梔子苷、膽酸、豬去氧膽酸、人參皂苷Rg1、Rb1、三七皂苷R1。其中，膽酸、豬去氧膽酸來源于豬膽汁和人工牛黃[4-5]，人參皂苷Rg1、Rb1、三七皂苷R1來源于三七[6]。

1.2 雞骨草膠囊的定性鑒別方法 在國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局制定的國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)中無雞骨草膠囊的含量測(cè)定項(xiàng)，研究其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的方法主要為薄層色譜法，即供試品色譜中，在與對(duì)照藥材(茵陳對(duì)照藥材)色譜對(duì)應(yīng)的位置上顯相同顏色的熒光斑點(diǎn)。例如，徐成志[3]和趙海欣等[7]利用薄層色譜法分別對(duì)雞骨草膠囊中的多味臣藥白芍、人工牛黃、梔子、豬膽汁、三七及枸杞進(jìn)行定性鑒別；其中，以白芍對(duì)照藥材和芍藥苷鑒別方中白芍，以梔子對(duì)照藥材和梔子苷鑒別梔子，以膽酸、豬去氧膽酸作為定性指標(biāo)鑒定方中的人工牛黃和豬膽汁，以人參皂苷Rg1、Rb1、三七皂苷R1鑒別三七，以枸杞對(duì)照藥材定性鑒別枸杞。

1.3 雞骨草膠囊的含量測(cè)定方法 目前，在針對(duì)雞骨草膠囊含量測(cè)定的研究中，主要方法為高效液相色譜法(high performance liquid chromatography,HPLC)，而最常見的是以梔子苷為指標(biāo)進(jìn)行定量檢測(cè)。其中，范全民[8]采用HPLC測(cè)定3批次雞骨草膠囊中梔子苷的含量為2.32～2.90 mg/g；施群等[9]采用HPLC測(cè)定雞骨草膠囊中梔子苷含量為1.97 mg/g；王艷紅等[10]采用HPLC檢測(cè)5批次雞骨草膠囊中梔子苷的含量為2.50～3.30 mg/g；林威等[11]采用HPLC以梔子苷為指標(biāo)測(cè)定雞骨草膠囊有效成分含量，梔子苷在0.06～1.2 μg范圍內(nèi)線性關(guān)系良好(r=0.999 8) 。以該指標(biāo)進(jìn)行測(cè)定具有簡(jiǎn)便、有效、準(zhǔn)確、重復(fù)性好等特點(diǎn),可用于雞骨草膠囊有效成分的提取和測(cè)定。

此外，還有學(xué)者以其他指標(biāo)進(jìn)行雞骨草膠囊的定量測(cè)定，包括芍藥苷、綠原酸、相思子堿等。例如，徐成志[3]采用HPLC測(cè)定3批次的雞骨草膠囊的梔子苷含和芍藥苷含量，分別為2.82～3.34 mg/g、0.99～1.05 mg/g；趙海欣等[7]也采用HPLC測(cè)定芍藥苷含量，約為1.40 mg/g；而羅國(guó)瓊[2]采用HPLC測(cè)定復(fù)方雞骨草膠囊中綠原酸、芍藥苷和梔子苷的含量，分別為0.47 mg/g、2.26 mg/g、4.26 mg/g；李耿等[1]采用HPLC測(cè)定雞骨草膠囊中相思子堿的含量為1.47 mg/g。該方法操作簡(jiǎn)便、快速，精密度和準(zhǔn)確性較好，可為雞骨草膠囊質(zhì)量控制提供參考。

2 雞骨草膠囊組分的中醫(yī)藥理學(xué)作用

(1)毛雞骨草：方中毛雞骨草的用量最重，是為方中之君藥，具有清熱解毒、利濕退黃的功效，常用以治療肝膽濕熱郁蒸引起的黃疸之癥；此外，本品入肝胃經(jīng)，還具有疏肝止痛之功，故對(duì)肝氣郁結(jié)所致之右脅脹痛、胃脘脹滿疼痛等病癥亦有效。現(xiàn)代用于急、慢性肝炎，膽囊炎引起的黃疸[12-15]。(2)梔子和茵陳：為加強(qiáng)君藥清熱解毒、利濕退黃的功效，方中加入梔子、茵陳。其中，梔子善清肝膽濕熱，常用以治肝膽濕熱郁蒸之黃疸[16]。茵陳有清熱利濕、利膽退黃的功效，善清利脾胃肝膽濕熱，使之從小便而出，為治黃疸之要藥，常與梔子同用[17]。梔子、茵陳合用，相得益彰，其清熱利濕退黃之功更著，可加強(qiáng)君藥之功效，共為方中之臣藥。(3)牛至、人工牛黃和豬膽汁：牛至又名土茵陳，可化濕理氣，廣西民間作茵陳用，與其他藥配伍用于治療濕熱黃疸、脘腹脹滿等病癥。人工牛黃不論內(nèi)服外用，均有清熱解毒、消腫止痛的作用。豬膽汁具有清熱解毒、止咳、退黃之功效，臨床用于治療黃疸肝炎、膽囊炎之濕熱證候。以上3藥合用，可佐助君臣諸藥清熱利濕、退黃之功。(4)白芍、枸杞、大棗和三七：為防苦寒藥耗傷肝陰，又于方中加入養(yǎng)血斂肝陰之白芍、枸杞。肝木病變，必影響及脾土，故方中又加入補(bǔ)脾益氣之大棗，以健脾胃，益氣血，調(diào)營(yíng)衛(wèi)。然而濕熱久羈，肝失疏泄，可致血瘀阻絡(luò)，故方中又加入善化瘀血之三七，以活血祛瘀止痛。以上諸藥從不同方面佐助君臣諸藥之功效，共為方中之佐藥。此外，大棗還具有緩和諸苦寒藥藥性偏勝的作用，功兼方中之使藥。

3 雞骨草膠囊組分的現(xiàn)代藥理作用和臨床應(yīng)用

3.1 治療急、慢性肝炎的作用 覃永生等[18]實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)方雞骨草膠囊可降低四氯化碳、D-半乳糖胺誘導(dǎo)的急慢性肝損傷小鼠血清ALT、AST的含量，減輕肝組織的實(shí)質(zhì)性損傷。目前，臨床用復(fù)方雞骨草膠囊治療各類急慢性肝炎取得良好的效果。睢鳳英等[19]在對(duì)癥治療的基礎(chǔ)使用雞骨草膠囊(4粒/次，3次/d，共20 d)治療急性肝炎總有效率為95.38 %，高于僅接受對(duì)癥治療的對(duì)照組的83.33 %，且未發(fā)現(xiàn)明顯毒副作用。雷清瑤[20]使用雞骨草膠囊聯(lián)合恩替卡韋抗病毒治療慢性乙型肝炎患者，發(fā)現(xiàn)雞骨草膠囊能夠增強(qiáng)恩替卡韋的抗病毒作用，且能延緩肝纖維化的進(jìn)展。覃婕等[21]將48例慢性乙肝患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，治療組給予雞骨草膠囊(2.0 g/次，3次/d，口服)聯(lián)合恩替卡韋治療，對(duì)照組給予恩替卡韋治療，治療24、48周后治療組的肝功能、病毒學(xué)指標(biāo)改善效果均優(yōu)于對(duì)照組，表明骨草膠囊聯(lián)合恩替卡韋抗病毒治療慢性乙肝能夠增強(qiáng)抗病毒作用,改善患者肝功能指標(biāo),從而延緩肝纖維化的進(jìn)展。非酒精性脂肪肝病已取代病毒性肝炎成為我國(guó)第一大慢性肝病，是由單純性脂肪肝逐漸發(fā)展為伴有炎癥反應(yīng)或/和纖維化的非酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎相關(guān)性肝硬化。有研究表明，雞骨草膠囊輔助治療可明顯減輕非酒精性脂肪肝病的病情，顯著降低患者血清透明質(zhì)酸、Ⅲ型前膠原、Ⅳ型膠原、層粘連蛋白水平(P<0.05)，從而控制病情進(jìn)展[22]。目前，有關(guān)雞骨草膠囊對(duì)急慢性肝炎干預(yù)作用的研究仍較少，且未深入、系統(tǒng)對(duì)其具體作用機(jī)制進(jìn)行研究。

3.2 治療肝纖維化的作用 吳茜玉[23]實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，雞骨草膠囊可降低免疫性肝纖維化大鼠血清ALT、AST和丙二醛水平，升高血清超氧化物歧化酶水平，并可以減輕大鼠肝組織病理損傷程度。趙平等[24]采用不同濃度的雞骨草膠囊混懸液灌胃干預(yù)肝纖維化大鼠模型，結(jié)果表明，雞骨草膠囊可升高大鼠血清白蛋白、總蛋白水平，改善血清抗氧化指標(biāo)，包括升高超氧化物歧化酶水平和降低丙二醛水平。由此可見，雞骨草膠囊可能是通過抑制肝組織中的氧化應(yīng)激反應(yīng)從而減輕肝組織損傷，但目前其抗肝纖維化的作用機(jī)制尚未明確，仍需深入研究。此外，目前未有使用雞骨草膠囊治療肝纖維化的臨床研究，其實(shí)際療效還有待進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)以證實(shí)。

3.3 治療膽囊炎的作用：有學(xué)者將雞骨草膠囊用于治療膽囊炎。林新等[25]報(bào)告，使用雞骨草膠囊治療慢性膽囊炎(4粒/次，3次/d，共2個(gè)月)總有效率為96.66%，提示雞骨草膠囊可以有效治療慢性膽囊炎；董小平等[26]在抗炎、利膽西藥治療的基礎(chǔ)上使用雞骨草膠囊治療慢性膽囊炎總有效率達(dá)95.6%，優(yōu)于單純接受抗炎、利膽西藥治療的患者(75.6%)，表明雞骨草膠囊輔助治療慢性膽囊炎可提高療效。雖然中醫(yī)藥理學(xué)提示雞骨草膠囊對(duì)膽囊炎具有較好的作用，但目前相關(guān)的臨床和基礎(chǔ)研究極少，且樣本量較少，其具體的藥理作用和作用機(jī)制也未闡明，因此雞骨草膠囊應(yīng)用于其他疾病的有效性和安全性仍有待深入研究以驗(yàn)證。

4 展 望

按照中醫(yī)辨證分型，約有1/4的慢性乙型肝炎患者及1/4的膽囊炎患者屬于肝膽濕熱證[27-28]。由于肝膽疾病中屬于濕熱證的患者眾多，也導(dǎo)致治療該類疾病的中成藥需求量巨大。我國(guó)肝病藥物市場(chǎng)達(dá)千億元規(guī)模，而雞骨草膠囊所占市場(chǎng)份額很小，有很大的提升空間。目前，有關(guān)雞骨草膠囊的化學(xué)成分、含量測(cè)定方面的研究較少，而含量測(cè)定指標(biāo)的選擇有待斟酌，且針對(duì)藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及作用機(jī)制的研究更是鮮見。因此，除市場(chǎng)營(yíng)銷之外，提高產(chǎn)品的科技含量，包括建立適合產(chǎn)品的含量測(cè)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、闡明藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及作用機(jī)制、拓展產(chǎn)品新的適用證，將是推廣雞骨草膠囊應(yīng)用的有效途徑。

方劑是中藥在臨床的使用形式，由于中藥復(fù)方經(jīng)過配伍和制劑之后，化學(xué)成分會(huì)發(fā)生改變，而非方中藥材成分的簡(jiǎn)單加和。因此，雞骨草膠囊的化學(xué)成分分析是開展質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等研究的前提基礎(chǔ)。先進(jìn)的檢測(cè)技術(shù)尤其是色譜質(zhì)譜等聯(lián)用技術(shù)已被廣泛應(yīng)用于高效表征藥品成分[29-31]，可以采用這些技術(shù)分析雞骨草膠囊。其次，中醫(yī)方證代謝組學(xué)理論建立了方劑臨床療效的生物評(píng)價(jià)體系，該理論自提出以來得到了廣泛應(yīng)用[32-37]，在解決中藥有效性等科學(xué)問題方面取得了一系列成果。中藥質(zhì)量標(biāo)志物概念的提出，為中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究指明了方向[38-39]。因此，應(yīng)用中醫(yī)方證代謝組學(xué)和質(zhì)量標(biāo)志物理論來闡釋雞骨草膠囊的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及建立質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)將是一個(gè)確實(shí)可行的方法和途徑。另外，肝臟是人體排毒和藥物代謝的主要場(chǎng)所，若要深入了解雞骨草膠囊如何作用于肝臟并發(fā)揮療效，從體內(nèi)體外實(shí)驗(yàn)相結(jié)合、尋找特異性靶點(diǎn)入手無疑也是一種有效途徑。