妊娠期血脂改變與妊娠期糖尿病的關(guān)系

李甜甜，袁晶

妊娠期糖尿?。╣estational diabetes mellitus，GDM）指妊娠前未有，妊娠24～28 周確診的以胰島素抵抗（insulin resistance，IR）為主要特征的疾病[1]。由于目前對(duì)GDM 的臨床診斷方法過(guò)于單一，且部分孕婦因在妊娠24～28 周存在劇烈嘔吐等原因難以行口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（oral glucose tolerance test，OGTT），GDM 的診斷難度通常較大。2019年世界衛(wèi)生組織調(diào)查顯示全球GDM 的發(fā)病率約為14%[2]，且仍在不斷升高，引發(fā)的公共健康問(wèn)題日益顯著。近年對(duì)GDM 機(jī)制的研究不斷加深，但迄今為止GDM 的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。有研究者發(fā)現(xiàn)GDM 不僅存在糖代謝的改變，往往也伴隨著脂代謝的改變。GDM常表現(xiàn)為相關(guān)母體脂肪組織功能障礙，如脂質(zhì)分解增加、母體三酰甘油（triglyceride，TG）水平升高、高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）及膽固醇水平降低等[3]。有研究認(rèn)為孕婦脂代謝異?？赡芘c肥胖和葡萄糖代謝紊亂（特別是IR）有關(guān)[4]。正常妊娠從妊娠中期開始即出現(xiàn)IR，妊娠晚期進(jìn)一步加重[5]，致使異常的IR 難以被發(fā)現(xiàn)。此外，脂代謝異常會(huì)增加GDM 的患病率。血脂指標(biāo)隨妊娠期雌、孕激素變化發(fā)生相應(yīng)的改變，血脂指標(biāo)變化超過(guò)某一范圍就會(huì)增加妊娠期并發(fā)癥的發(fā)病率，但對(duì)于不同妊娠期生理性血脂范圍的改變無(wú)明確界定，加之血脂改變?cè)黾覩DM 患病率的機(jī)制也并不清楚，因此了解并掌握不同孕期血脂指標(biāo)的變化，了解血脂異常與GDM的關(guān)系及機(jī)制對(duì)GDM 的預(yù)防、診斷和治療有重要意義?，F(xiàn)對(duì)正常妊娠時(shí)血脂水平的改變及血脂改變與GDM 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系進(jìn)行闡述。

1 妊娠期正常血脂代謝的變化及其大致參考范圍

妊娠早期和妊娠中期雌激素、孕酮和胰島素等濃度增加，激素的激增促進(jìn)IR 的產(chǎn)生。IR 促進(jìn)內(nèi)源性葡萄糖的產(chǎn)生和儲(chǔ)存脂肪的分解，導(dǎo)致血糖和游離脂肪酸（fatty acid，F(xiàn)A）濃度升高[6]，致孕婦正常脂質(zhì)代謝紊亂，使脂質(zhì)沉積。妊娠期FA 合成和脂蛋白酯酶活性增強(qiáng)，促進(jìn)細(xì)胞攝取循環(huán)中的TG，使FA、TG、總膽固醇（total cholesterol，TC）和磷脂的水平逐漸升高，并一直持續(xù)到妊娠晚期[7]。孕婦體內(nèi)雌、孕激素水平的增加也會(huì)使IR 增強(qiáng)，更有研究表明在妊娠中期胎盤來(lái)源的激素會(huì)重新編程母親的生理機(jī)能，導(dǎo)致IR 進(jìn)一步加重[8]，這些都會(huì)使母體自身對(duì)胰島素的敏感性降低，使血糖水平升高，而長(zhǎng)期高血糖可使脂蛋白酯酶的活性下降，肝脂肪酶的活性增加，使母體血脂和脂蛋白代謝發(fā)生一系列改變，進(jìn)而導(dǎo)致TC、TG、低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）水平升高，醫(yī)學(xué)上將此稱為生理性高血脂狀態(tài)[9]。妊娠期血脂水平在正常范圍內(nèi)的升高可以滿足母體和胎兒的生理需要，其目的是促進(jìn)胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育，但當(dāng)其超過(guò)正常生理水平上限時(shí)，被稱為病理狀態(tài)。妊娠期病理性脂質(zhì)代謝可導(dǎo)致GDM、妊娠期高血壓疾病、子癇前期、胎膜早破、早產(chǎn)和巨大兒等不良妊娠結(jié)局。

過(guò)去通常認(rèn)為血脂水平升高是妊娠期正常生理性改變，沒(méi)有臨床意義，所以也沒(méi)有準(zhǔn)確的檢測(cè)時(shí)間節(jié)點(diǎn)。但隨著GDM 發(fā)病率的不斷升高，研究者對(duì)GDM 發(fā)病機(jī)制的研究也不斷深入，認(rèn)識(shí)到了掌握妊娠期生理性血脂水平范圍的重要性。在國(guó)內(nèi)目前尚無(wú)妊娠期高脂血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，大量研究者只是針對(duì)血脂指標(biāo)與GDM 的相關(guān)性進(jìn)行了初步的研究，對(duì)于高脂血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)仍需大數(shù)據(jù)進(jìn)一步分析，目前常用《中國(guó)成人血脂異常防治指南（2016年）修訂版》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)判妊娠期血脂的改變。滿足以下任何一項(xiàng)指標(biāo)異常即可稱為脂代謝異常：①TC≥6.22 mmol/L，②TG≥2.32 mmol/L，③LDL≥4.12 mmol/L，④HDL≤1.04 mmol/L[10]。由于妊娠期孕婦和胎兒對(duì)高脂的需求，血脂指標(biāo)可在一定范圍內(nèi)升高，因此將以上血脂指標(biāo)作為妊娠期血脂異常的診斷指標(biāo)并不精準(zhǔn)。國(guó)外研究表明，血脂水平從孕9～13 周開始升高，孕31～36 周達(dá)高峰，產(chǎn)后24 h 下降，產(chǎn)后4～6 周恢復(fù)正常[11]，可以看出血脂水平是波動(dòng)變化的，并非為單一方向的改變。Shen 等[12]發(fā)現(xiàn)妊娠期高水平的TG和GDM 風(fēng)險(xiǎn)增加都與妊娠期體質(zhì)量增加有關(guān)。以上研究通過(guò)單一的血脂指標(biāo)判斷脂代謝異常缺乏嚴(yán)謹(jǐn)性。國(guó)內(nèi)有研究表明妊娠早、中、晚期，正常的血脂指標(biāo)范圍分別為：TG＜1.18、2.46、3.25 mmol/L；TC≤4.93、7.17、7.02 mmol/L；HDL ≥1.75、1.75、1.65 mmol/L；LDL≤2.33、4.99、5.17 mmol/L[13]。但以上指標(biāo)并不能排除可能受地域、標(biāo)本數(shù)量、妊娠期體質(zhì)量的增加及妊娠周數(shù)等因素的影響，因此各地域應(yīng)建立各自的妊娠期正常血脂水平的參考值，以便更早地發(fā)現(xiàn)脂代謝異常，更好地預(yù)防GDM 的發(fā)生。

2 妊娠期血脂代謝的改變與GDM 的關(guān)系

妊娠期激素水平變化和IR 導(dǎo)致各個(gè)系統(tǒng)出現(xiàn)異常。脂代謝的改變意義重大，不僅會(huì)導(dǎo)致妊娠期血壓升高，通常還會(huì)使妊娠期血糖水平發(fā)生改變。既往研究得出脂代謝紊亂與GDM 之間存在相關(guān)性，但未能反映脂代謝的復(fù)雜性。Furse 等[14]用脂質(zhì)組學(xué)方法對(duì)孕15～18 周孕婦靜脈血中的有機(jī)可溶性部分（脂質(zhì)、甘油酯和甾體）進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，至少在確診GDM前10 周，脂質(zhì)和TG 代謝就已經(jīng)發(fā)生了改變，這表明患者多數(shù)在確診GDM 前就已經(jīng)出現(xiàn)了脂代謝紊亂。另有研究表明病情嚴(yán)重、需要使用胰島素的女性，其可能在妊娠早期就已經(jīng)出現(xiàn)了亞臨床癥狀或已有血脂代謝異常。此外，對(duì)GDM 患者進(jìn)行干預(yù)后，GDM 患者與正常妊娠者脂代謝產(chǎn)物濃度差縮小，推測(cè)這可能歸因于對(duì)GDM 的治療，以上都表明了脂質(zhì)代謝物在GDM 中有潛在的病因?qū)W作用[14-15]。

2.1 HDL、載脂蛋白A-1（Apolipoprotein A-1，ApoA-1）與GDM 患病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系Mancuso 等[16]觀察132 例至少具備1 種GDM 危險(xiǎn)因素的受試者發(fā)現(xiàn)，HDL 水平與空腹胰高血糖素之間存在明顯的負(fù)相關(guān)。為了更好地理解HDL 和ApoA-1 對(duì)血漿胰高血糖素調(diào)節(jié)的作用，Mancuso 等[16]又將18 只小鼠分為3 組，連續(xù)3 d 向小鼠腹腔注射HDL、ApoA-1、同體積的鹽水（對(duì)照組），在第3 天，用胰島素（0.75 U/kg）對(duì)所有小鼠進(jìn)行急性低血糖刺激，并在基礎(chǔ)條件下和使用胰島素后30 min 測(cè)量循環(huán)胰高血糖素含量。3 組小鼠的基礎(chǔ)胰高血糖素水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，對(duì)照組胰高血糖素水平在胰島素誘導(dǎo)致低血糖時(shí)比未注射胰島素時(shí)增加了47%；與對(duì)照組相比，注射HDL 和ApoA-1 小鼠的胰高血糖素只增加了15%和24%，表明HDL 和ApoA-1 可能在調(diào)節(jié)胰高血糖素分泌中起重要作用。另有研究表明，ApoA-1 是HDL 的主要蛋白成分，可增加胰腺β 細(xì)胞的胰島素合成和分泌[17]。HDL 作為細(xì)胞膽固醇的主要受體，對(duì)維持正常血脂水平很可能起到重要作用，而HDL 可抑制β 細(xì)胞凋亡，促進(jìn)β 細(xì)胞存活?？偨Y(jié)以上研究發(fā)現(xiàn)孕婦HDL、ApoA-1 降低時(shí)GDM 的患病風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加。

2.2 TG、TC 與GDM 患病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系有研究表明，妊娠早期高三酰甘油血癥與IR 和β 細(xì)胞功能障礙密切相關(guān)。高三酰甘油血癥女性妊娠早、中期葡萄糖平均水平較高，提示妊娠早期TG 升高的孕婦患GDM 的風(fēng)險(xiǎn)增加[18]，GDM 的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與妊娠期血清TG 水平的異常升高呈正相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)孕14～19周的孕婦血脂異常升高，早于糖耐量異常，此結(jié)論有助于發(fā)現(xiàn)并預(yù)防高血脂導(dǎo)致的GDM，因此妊娠早中期監(jiān)測(cè)TG 十分有意義，此項(xiàng)檢查有利于降低GDM的發(fā)病率[19]。更有研究通過(guò)統(tǒng)計(jì)分析表明TG 和TC可作為預(yù)測(cè)GDM 發(fā)病的獨(dú)立影響因素。然而，另有研究表明妊娠早期TC、低密度脂蛋白膽固醇（lowdensity lipoprotein cholesterol，LDL-c）與GDM 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)（P＞0.05）[18]，這可能是因?yàn)閱我坏难笜?biāo)預(yù)測(cè)GDM 缺乏可靠性，也可能與患者的個(gè)體差異、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法、標(biāo)本數(shù)量、地域、種族、原發(fā)性疾病等多種變量因素有關(guān)[20]，因此在做此類研究的統(tǒng)計(jì)分析時(shí)應(yīng)盡可能排除影響因素，如妊娠前體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）和妊娠期體質(zhì)量的增長(zhǎng)等。

2.3 TG/HDL-c 比值與GDM 患病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系近年有研究認(rèn)為，單一的血脂指標(biāo)可能不是預(yù)測(cè)GDM的可靠依據(jù)。Wang 等[21]發(fā)現(xiàn)整個(gè)妊娠期，GDM 組TG濃度、TG/HDL-c 比值高于正常妊娠組，HDL-c 濃度低于正常妊娠組；而GDM 組和正常妊娠組在妊娠第1、2、3 個(gè)月的TC 和LDL-c 濃度比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；Logistic 回歸分析顯示，GDM 組妊娠早期TG/HDL-c 比值較正常妊娠組高；TG/HDL-c 比值可以在妊娠早期預(yù)測(cè)GDM 的患病風(fēng)險(xiǎn)（OR=1.466，95%CI：1.129～1.904，P=0.036）?？梢姳O(jiān)測(cè)血脂狀況可能對(duì)預(yù)測(cè)GDM 的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)存在一定的價(jià)值，TG/HDL-c 比值對(duì)GDM 診斷的敏感度為79.07%，特異度為78%[22]。妊娠期脂代謝異常將會(huì)導(dǎo)致孕婦空腹血糖水平、IR 指數(shù)及GDM 的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)升高[23]。另有研究提出TG/HDL-c 可作為IR 的替代標(biāo)志物用于預(yù)測(cè)GDM 的發(fā)展，表明個(gè)體的代謝狀況[24]。

3 GDM 對(duì)脂代謝的影響

美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)（American Diabetes Association，ADA）對(duì)GDM 的診斷標(biāo)準(zhǔn)為孕24～28 周行75 g OGTT，空腹、服糖后1 h、服糖后2 h 血糖分別小于5.1 mmol/L、10.0 mmol/L 和8.5 mmol/L，任何一個(gè)數(shù)值高于臨界值均診斷為GDM[25]。妊娠早期GDM 通常無(wú)癥狀，也無(wú)確診方法，一般于妊娠中期依靠OGTT 確診。迄今為止，GDM 的發(fā)病機(jī)制仍未明確，但大量文獻(xiàn)表明GDM 可能與遺傳、環(huán)境、飲食等多因素有關(guān)，GDM 是由多種因素共同參與導(dǎo)致的。目前普遍認(rèn)同IR 為其發(fā)病的主要因素，IR 導(dǎo)致脂肪細(xì)胞膜上受體對(duì)胰島素敏感性降低，對(duì)脂肪分解過(guò)程的抑制作用減弱，導(dǎo)致FA 生成增多[26]，由于肝臟TG 的合成物FA、葡萄糖的增加和極低密度脂蛋白（very low-density lipoprotein，VLDL）組成成分中TG的清除減少，這都導(dǎo)致GDM 孕婦TG 含量明顯增加。GDM 孕婦由于自身缺乏肝臟胰島素致敏物質(zhì)，當(dāng)糖原代謝超過(guò)肝臟代謝能力時(shí)，糖原無(wú)法儲(chǔ)存于肝臟；另有研究表明GDM 患者因存在IR，導(dǎo)致激素敏感型脂肪酶活性增強(qiáng)，脂肪動(dòng)員加強(qiáng)，血脂水平異常增高[27]，以上都表明糖代謝異常將導(dǎo)致嚴(yán)重的血脂代謝紊亂[28]，糖代謝異常程度越重，血脂代謝紊亂程度也會(huì)越嚴(yán)重。研究表明妊娠晚期GDM 患者血清TG、TC、LDL-c 水平與OGTT 的異常程度呈正相關(guān)，血清HDL-c 水平與OGTT 的異常程度呈負(fù)相關(guān)[29]，血脂水平不同程度的改變會(huì)導(dǎo)致不同的妊娠結(jié)局和妊娠期并發(fā)癥。研究認(rèn)為妊娠中期TG/HDL 及LDL/HDL 比值可作為妊娠中期脂代謝的監(jiān)測(cè)指標(biāo)用于預(yù)測(cè)GDM 病情的嚴(yán)重程度。這表明了選擇血脂指標(biāo)并明確血脂水平改變范圍的重要性，以更好地監(jiān)測(cè)GDM 的病情發(fā)展[30]。

4 展望

雖然很多學(xué)者已證實(shí)血脂改變會(huì)增加GDM 的患病風(fēng)險(xiǎn)，但妊娠期血脂水平的改變與GDM 的病理生理機(jī)制迄今尚不清晰，但可了解到血脂異常升高早于糖耐量異常，具有GDM 患病高危因素者，可于妊娠早期開始密切監(jiān)測(cè)并控制其血脂水平，特別是TG、TG/HDL-c 異常升高及HDL、ApoA-1 降低的患者，因?yàn)檫@些情況下GDM 的患病風(fēng)險(xiǎn)都可增加；妊娠中期TG/HDL 比值的敏感度及特異度較高，可用其預(yù)測(cè)GDM 病情的嚴(yán)重程度，而控制已確診GDM 患者的血脂水平對(duì)控制其病情的嚴(yán)重程度十分有益。

明確GDM 病理性血脂水平的定義及其發(fā)病機(jī)制，可以為GDM 的預(yù)防、診斷和治療提供更好的理論基礎(chǔ)，從而降低GDM 發(fā)病率，提高生育質(zhì)量，降低母嬰損害。妊娠期為滿足母體及胎兒的生理需求，會(huì)呈現(xiàn)生理性高脂狀態(tài)，但如何定義“生理性高脂狀態(tài)”？血脂水平的正常范圍為多少較合理？多少可定義為病理性改變的警醒值？究竟是血脂水平的改變?cè)黾恿薌DM 的患病風(fēng)險(xiǎn)，還是GDM 使脂代謝發(fā)生變化？這些尚有待于大量的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)及精準(zhǔn)的試驗(yàn)驗(yàn)證。目前由于數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)過(guò)于籠統(tǒng)、混亂，存在較多的干擾因素，較多的變量尚未細(xì)化，如對(duì)血脂指標(biāo)監(jiān)測(cè)的選擇，監(jiān)測(cè)的時(shí)機(jī)，妊娠期并發(fā)癥及合并癥的處理，對(duì)孕前BMI 干擾的排除，妊娠期患者體質(zhì)量的增長(zhǎng)程度、地域、年齡、單胎還是多胎等，這都使明確妊娠早期血脂水平改變與GDM 之間的關(guān)系存在一定的難度。但較早發(fā)現(xiàn)并改善病理性血脂升高，可在很大程度上改善脂代謝紊亂，降低妊娠期脂代謝導(dǎo)致的GDM 的患病風(fēng)險(xiǎn)。