MRI 在宮頸癌分期評(píng)估中的臨床應(yīng)用及研究進(jìn)展

洪士彬，程杰軍，狄文

宮頸癌在全球女性腫瘤的發(fā)病率及死亡率均位居第4 位，且在不同經(jīng)濟(jì)水平及生活習(xí)俗的國家地區(qū)有明顯的差異，在部分經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)國家中，發(fā)病率居于第2 位，甚至第1 位，達(dá)到40/10 萬～80/10 萬，中國宮頸癌發(fā)病率居惡性腫瘤第7 位，為10.2/10 萬[1]。在宮頸癌的規(guī)范化治療方面，基于磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）在宮頸癌成像技術(shù)方面的進(jìn)展和日益廣泛研究，在宮頸癌分期評(píng)估價(jià)值方面越來越受到臨床的重視，國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）在2018年根據(jù)臨床實(shí)踐更新宮頸癌分期標(biāo)準(zhǔn)。相較于2009年版本，此次更新將MRI 影像診斷的方法列入分期的重要參考指標(biāo)，分別在ⅠA期、ⅠB期及ⅢC期做了調(diào)整[2]。新增了ⅢC期，即存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移被劃分為ⅢC期，影像學(xué)證據(jù)和病理學(xué)結(jié)論評(píng)估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況[2-3]。這也是FIGO 首次將影像學(xué)資料納入分期評(píng)估系統(tǒng)。在美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）的宮頸癌臨床實(shí)踐指南以及國內(nèi)結(jié)合實(shí)際情況對(duì)其的解讀中，不論宮頸癌分期如何，在局部病灶進(jìn)展的評(píng)估、治療后的隨訪等方面，都推薦盆腔MRI 增強(qiáng)檢查[4-5]。在宮頸癌局部病灶和盆腔腹膜后淋巴結(jié)的評(píng)估方面，MRI 具有軟組織成像對(duì)比度高的特點(diǎn)，且隨著功能成像序列的發(fā)展，MRI 在評(píng)估腫瘤大小以及盆腔擴(kuò)散方面具有優(yōu)勢(shì)，為治療方案的優(yōu)化提供了可靠的評(píng)估方法[6]。現(xiàn)從宮頸癌分期評(píng)估方面綜述MRI 在宮頸癌的臨床應(yīng)用及進(jìn)展。

1 MRI 對(duì)局限于宮頸的腫瘤評(píng)估

2018年FIGO 分期標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于ⅠA期定義為浸潤(rùn)深度不大于5 mm，在臨床工作中ⅠA期的確定，常由宮頸環(huán)切術(shù)后的病理結(jié)果確診。對(duì)于常規(guī)T2 加權(quán)成像（T2W）和彌散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）序列，其空間分辨率有限，小于5 mm浸潤(rùn)深度的早期宮頸癌評(píng)估有一定的局限性，雖然MRI 檢查對(duì)病變本身的顯示存在局限性，但在合并局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的情況下，完善MRI 檢查仍有其必要性[7]。

對(duì)于有生育意愿，要求保留生育功能的宮頸癌患者，可選擇根治性子宮頸切除+盆腔淋巴結(jié)切除[5]。該術(shù)式要求腫塊最大徑不超過2 cm（ⅠA期、ⅠB1期），且局限在宮頸未累及宮頸內(nèi)口（距離宮頸內(nèi)口＞5 mm），無宮旁浸潤(rùn)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。MRI 能在冠狀位測(cè)量腫瘤與宮頸內(nèi)口的距離，能從橫軸位、矢狀位及冠狀位三個(gè)不同層面評(píng)估腫瘤大小、位置及腫瘤生長(zhǎng)方式（外生型、浸潤(rùn)型），了解宮頸間質(zhì)浸潤(rùn)情況及局部淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移[8]。de Boer 等[9]系統(tǒng)分析了366 例宮頸癌累及宮頸內(nèi)口的MRI 圖像特征，發(fā)現(xiàn)冠狀位T2W 對(duì)于評(píng)估宮頸癌腫塊有無累及宮頸內(nèi)口的敏感度為91%，特異度為97%。

腫瘤的脈管浸潤(rùn)（lymphovascular invasion，LVSI）是指腫瘤細(xì)胞侵襲到血管或淋巴管。在宮頸癌分期標(biāo)準(zhǔn)中，LVSI 的結(jié)果并不改變分期，但是有無LVSI 決定了早期無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移宮頸癌患者的手術(shù)方式，若有LVSI 則需要行盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)[4]。并且在宮頸癌的SEDLIS 標(biāo)準(zhǔn)（淋巴結(jié)陰性、切緣陰性和宮旁陰性患者行根治性子宮切除術(shù)后是否考慮盆腔外放療的標(biāo)準(zhǔn)）[4]，LVSI 的有無是其重要的參考因素之一。腫瘤LVSI 的有無，常由術(shù)后病理確定。近年通過術(shù)前影像學(xué)手段預(yù)測(cè)宮頸癌患者有無LVSI 逐步成為研究熱點(diǎn)。Xu 等[10]用PET 聯(lián)合體素不相干運(yùn)動(dòng)成像（intravoxel incoherent motion，IVIM）預(yù)測(cè)宮頸癌患者的LVSI 情況，PET 圖像參數(shù)中的病灶糖酵解總量（total lesion glycolysis，TLG）和IVIM 圖像參數(shù)中的真彌散系數(shù)最小值（Dmin）在LVSI 陽性組和陰性組中存在差異，可作為預(yù)測(cè)有無LVSI 的重要參考因素，聯(lián)合TLG 與Dmin 判斷宮頸癌患者LVSI 情況，其受試者工作特征（ROC）曲線下面積（area under the curve，AUC）為0.624，敏感度為80%，特異度為86%。在有無LVSI 的評(píng)估中，除了新研發(fā)序列的應(yīng)用，還有基于常規(guī)序列的后處理。Hua 等[11]用卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)分析等方法對(duì)早期病灶區(qū)域的T2W、DWI 進(jìn)行分析，提取圖像特征，并用機(jī)器學(xué)習(xí)支持向量機(jī)模型、邏輯回歸模型等方式建立模型預(yù)測(cè)腫瘤有無LVSI，敏感度和特異度分別是73.9%和66.7%。

2 MRI 對(duì)宮頸外腫瘤的評(píng)估

宮頸位于子宮的下端，連接子宮體及陰道穹窿，宮頸癌可沿著宮頸正常組織浸潤(rùn)生長(zhǎng)，侵犯宮體、穹窿以及陰道。陰道累及范圍的不同程度決定腫瘤是ⅡA期還是ⅢA期。腫塊局限在陰道上2/3 且沒有宮旁浸潤(rùn)被認(rèn)為局部晚期（ⅡA期），可以行外科手術(shù)；若是腫塊已經(jīng)累及到陰道下1/3，則認(rèn)為是ⅢA期，不再考慮手術(shù)治療。冠狀位T2W 上陰道壁連續(xù)正常的低信號(hào)的丟失，正常的陰道壁低信號(hào)被腫瘤高信號(hào)所取代，或是腫瘤突入陰道，被認(rèn)為是陰道受腫瘤累及的MRI 表現(xiàn)。

宮頸緊貼于膀胱，兩者間存在狹長(zhǎng)的宮頸膀胱間隙，被膀胱宮頸韌帶牽拉固定。宮頸向后毗鄰直腸，存在直腸宮頸間隙，由子宮骶韌帶固定。宮頸旁的結(jié)締組織主要由豐富的脂肪、血管、神經(jīng)、纖維組織及淋巴管構(gòu)成，由于缺乏筋膜的限制，腫瘤左右宮旁的直接浸潤(rùn)侵襲比前后宮旁更易發(fā)生。宮旁浸潤(rùn)的有無是宮頸癌分期中ⅡB期的關(guān)鍵。ⅡA期到ⅡB期的轉(zhuǎn)變意味著宮頸癌治療方式的不同，基于2021年NCCN 的宮頸癌臨床實(shí)踐指南，對(duì)于ⅡB期以上，推薦非手術(shù)治療，以同步放化療為主[5]。同時(shí)，ⅡB期也是宮頸癌5年生存率的分界點(diǎn)，ⅡB期前的5年生存率高于65.3%，Ⅲ期后的宮頸癌生存率低于41.4%[12]。

MRI 對(duì)于宮旁浸潤(rùn)的評(píng)估準(zhǔn)確度高于單獨(dú)經(jīng)陰道超聲檢查，MRI 對(duì)宮旁浸潤(rùn)的敏感度、特異度及準(zhǔn)確度分別為72.73%、82.14%和79.49%，均高于單獨(dú)經(jīng)陰道超聲檢查的18.18%、71.43%和56.41%[13]。宮旁浸潤(rùn)在MRI 圖像的征象為腫瘤范圍超過宮頸，宮頸基質(zhì)環(huán)不完整或者缺失，宮頸外緣不規(guī)則毛糙，在T2W 上宮頸間質(zhì)低信號(hào)環(huán)完整性的破壞。早期的宮旁浸潤(rùn)主要體現(xiàn)在宮頸外緣的不規(guī)則和毛糙，晚期的宮旁浸潤(rùn)是在宮旁脂肪組織中有腫塊影。單獨(dú)依靠MRI 征象對(duì)局部晚期腫瘤的宮旁浸潤(rùn)評(píng)估還存在局限，Kim 等[14]回顧性分析了ⅠB1～ⅡA2期患者術(shù)前MRI 圖像及術(shù)后病理證實(shí)的宮旁浸潤(rùn)結(jié)果，基于MRI 宮旁浸潤(rùn)的征象，聯(lián)合腫瘤最大徑或者腫瘤體積（最佳篩查陽性界值分別為3.2 cm 與18 cm3），相對(duì)于單獨(dú)依據(jù)宮旁浸潤(rùn)征象，能提高術(shù)前評(píng)估宮旁浸潤(rùn)的敏感度，達(dá)到86.7%?；贛RI 的T2W 和DWI 圖像特征，并提取圖像特征建立預(yù)測(cè)模型，結(jié)合臨床信息（年齡、病理類型等）的影像組學(xué)評(píng)估ⅠB1～ⅡA1期腫瘤宮旁浸潤(rùn)的研究也成為近年的熱點(diǎn)[15-16]，有助于更加精準(zhǔn)判斷宮頸癌的宮旁浸潤(rùn)情況。

膀胱直腸作為毗鄰宮頸前后的盆腔臟器，可受到腫瘤直接蔓延的轉(zhuǎn)移侵襲。宮頸與直腸及膀胱之間的脂肪間隙的消失，僅能提示直腸和膀胱受累及，不能證實(shí)是腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移，需要內(nèi)鏡活檢證實(shí)[2]。Rockall 等[17]對(duì)比MRI 和內(nèi)鏡兩種方法評(píng)估宮頸癌有無累及膀胱直腸，MRI 的陰性預(yù)測(cè)值為100%，MRI 檢查能夠避免不必要的內(nèi)鏡檢查，但是也存在過度評(píng)估的局限性，MRI 檢查的特異度在88%～91%。在T2W 圖像上，膀胱直腸壁若表現(xiàn)為局部的增厚與高信號(hào)，更傾向于泡樣水腫而不是腫瘤浸潤(rùn)，而泡樣水腫不是Ⅳ期的標(biāo)準(zhǔn)。MRI 圖像中脂肪間隙完整可以排除腫瘤對(duì)相鄰器官的侵犯[18]。若是膀胱直腸的內(nèi)鏡活檢證實(shí)腫瘤侵犯累及，意味著腫瘤侵襲到膀胱直腸的黏膜層，則劃分為ⅣA期，行同步放化療及后裝治療，5年生存率在24%左右[12]。

3 MRI 對(duì)腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的評(píng)估

2018年宮頸癌FIGO 分期中，在原來ⅢA期、ⅢB期的基礎(chǔ)上新增了ⅢC期，并根據(jù)僅盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和存在腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分為ⅢC1期和ⅢC2期，兩者的5年生存率存在較大差別，前者60.8%，后者37.5%[12]。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的有無以及不同部位淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移作為宮頸癌預(yù)后的高危因素，是此次分期更新單獨(dú)列出ⅢC期的重要依據(jù)。與此同時(shí)，此次分期更新也首次提出影像學(xué)（r）及病理學(xué)（p）分期證據(jù)。

MRI 和CT 廣泛用于盆腔淋巴結(jié)及腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)的評(píng)估，但是兩者對(duì)于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的評(píng)估主要基于淋巴結(jié)的形態(tài)學(xué)特征。動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI（DCEMRI）和DWI 能夠提供灌注和彌散受限的信息，反映腫瘤生長(zhǎng)特征。在針對(duì)宮頸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的回顧性研究中，聯(lián)合淋巴結(jié)短徑、短長(zhǎng)徑比值以及表觀彌散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC）最小值，三者的最佳篩查陽性界值分別為6.12 mm、0.69 和0.910×10-3mm2/s，其鑒別淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感度及特異度分別是93.5%和88.2%[19]。相對(duì)于正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描（PET-CT）反映組織代謝狀態(tài)，MRI 對(duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感度還存在局限性，尤其在淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移的識(shí)別方面[20]。相對(duì)于常規(guī)影像診斷，Wu 等[21]和Xiao 等[22]通過對(duì)T2W、T1W 以及DWI 等提取圖像特征，用人工智能及影像組學(xué)的方式解決早期宮頸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移評(píng)估敏感度低的問題，其檢出淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感度達(dá)到94.3%以上。

4 MRI 評(píng)估腫瘤技術(shù)和方法進(jìn)展

臨床實(shí)踐中常規(guī)成像序列有T1W、T2W、DWI和DCE-MRI 等。除常規(guī)序列外，近年逐漸研發(fā)的IVIM-MRI、彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）、小視野彌散加權(quán)圖像（rFOV-DWI）和磁共振波譜（magnetic resonance spectroscopy，MRS）等新技術(shù)在宮頸癌診斷及分期評(píng)估方面有了新的發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用，作為常規(guī)MRI 診斷的補(bǔ)充手段。

rFOV-DWI 技術(shù)的出現(xiàn)為早期局部病灶的評(píng)估提供了可能。該成像技術(shù)具有較高的空間分辨率，相對(duì)于常規(guī)DWI 圖像2.143 mm×2.143 mm 的空間分辨率，rFOV-DWI 的分辨率達(dá)到了1.375 mm×1.375 mm[23]。Takeuchi 等[24]比較rFOV-DWI、T2W 和對(duì)比增強(qiáng)T1 加權(quán)成像在27 例早期子宮頸癌大小及邊緣的評(píng)估，相對(duì)于后者，在小病灶（直徑≤20 mm）的腫塊邊緣、宮旁浸潤(rùn)等方面，rFOV-DWI 優(yōu)于后兩者，敏感度與特異度均為100%。

IVIM-MRI 是基于DWI 的雙指數(shù)模型來定量評(píng)估組織擴(kuò)散成像參數(shù)[25]。相較于DWI 序列，該序列可區(qū)別組織中水分子的自由彌散擴(kuò)散和微循環(huán)中的灌注，更真實(shí)地反映組織的彌散特點(diǎn)。米紅蘭等[26]回顧性分析對(duì)比LVSI 陽性組與陰性組的IVIM 與DCEMRI 的影像參數(shù)，陽性組的容積轉(zhuǎn)運(yùn)常數(shù)（Ktrans）與假彌散系數(shù)（D*）顯著低于陰性組（P 分別為0.003和0.004），聯(lián)合IVIM 和DCE-MRI 技術(shù)診斷LVSI的敏感度與特異度分別是84.2%和90.3%。

DTI 是以水分子在不同組織中呈現(xiàn)不同彌散方向和速率為基礎(chǔ)原理的MRI 成像方法，反映組織的微觀結(jié)構(gòu)，包括了細(xì)胞密度以及纖維組織的方向性[27]。在一項(xiàng)針對(duì)15 例宮頸癌病例的前瞻性研究中，發(fā)現(xiàn)DTI 中的部分各項(xiàng)異性（fractional anisotropy，F(xiàn)A）、平均擴(kuò)散系數(shù)（mean diffusivity，MD）、軸向擴(kuò)散系數(shù)（axial diffusivity，AD）與腫瘤的分化程度、浸潤(rùn)深度以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，腫瘤分化程度越差，F(xiàn)A、MD 及AD 的值越低；轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)相對(duì)于正常淋巴結(jié)，F(xiàn)A、MD 及AD 的值也較低[28]。Dappa 等[29]通過對(duì)DWI、IVIM 及DCE 多種方法評(píng)估宮頸癌的宮旁浸潤(rùn)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、病理分型及復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)的Meta 分析，指出DWI 能清晰勾勒出腫瘤輪廓以及預(yù)測(cè)淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移，DWI 聯(lián)合DCE 能預(yù)測(cè)病理分型，并且IVIM 以及DCE 的參數(shù)能作為腫瘤生物學(xué)行為以及微環(huán)境的定量分析工具。

MRS 是利用化合物不同原子核共振頻率的不同，了解化合物結(jié)構(gòu)信息，反映組織代謝物變化，最初主要應(yīng)用于大腦腫瘤的診斷，后逐漸擴(kuò)展到前列腺癌、乳腺癌等腫瘤的診斷[30-31]。Rizzo 等[32]回顧性分析MRS 與DWI 評(píng)估宮頸癌輔助治療效果，其中MRS 的膽堿/水比值對(duì)于預(yù)測(cè)治療效果不理想，但是DWI 的ADC 能較好預(yù)測(cè)治療效果。

針對(duì)MRI 影像數(shù)據(jù)的處理并建立模型評(píng)估腫瘤生物學(xué)行為的方法也日益受到研究者的關(guān)注，影像組學(xué)分析方法是基于腫瘤影像學(xué)特征，與基因、蛋白質(zhì)等改變密切相關(guān)，腫瘤異質(zhì)性在基因與蛋白上的改變可能體現(xiàn)在宏觀影像特征的假設(shè)，通過提取分析腫瘤的圖像特征，分析其生物學(xué)行為[33]，判斷病理分型和治療預(yù)后等。Wu 等[21]、Xiao 等[22]針對(duì)早期宮頸癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的MRI 評(píng)估，通過對(duì)MR 不同成像序列等進(jìn)行圖像特征提取，通過機(jī)器學(xué)習(xí)的方式（支持向量機(jī)、隨機(jī)樹等）建立模型，訓(xùn)練模型，預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其特異度及敏感度均優(yōu)于常規(guī)影像診斷。Becker 等[34]的前瞻性研究通過對(duì)患者術(shù)前DWI 圖像行紋理分析提取圖像特征，發(fā)現(xiàn)灰度矩陣（gray-level matrices，GLM）特征與腫瘤分化程度密切相關(guān)，用以預(yù)測(cè)病理分型以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況。Fang等[35]通過對(duì)治療前的MRI 影像提取影像組學(xué)特征，建立評(píng)分模型作為預(yù)后參考標(biāo)志物，用于早期宮頸癌患者的無病生存率的預(yù)測(cè)，預(yù)測(cè)3年無病生存率的敏感度為（78.0±5.3）%，特異度為（70.0±11.7）%。在對(duì)婦科腫瘤中的卵巢癌的影像組學(xué)的文獻(xiàn)回顧中，提出用基于MRI 和CT 的影像組學(xué)代替單一的活檢取樣評(píng)估整個(gè)腫瘤的異質(zhì)性[36]。與常規(guī)影像學(xué)診斷方法比較，影像組學(xué)以及人工智能技術(shù)通過將現(xiàn)有的醫(yī)學(xué)圖像轉(zhuǎn)化為更多維度、更多信息且可挖掘的數(shù)據(jù)，通過高通量的數(shù)據(jù)分析獲取更多的信息，為更精確評(píng)估腫瘤的生物學(xué)行為，判斷預(yù)后提供較可行的評(píng)估方法。

5 結(jié)語

MRI 具有較好的軟組織分辨率且無電離輻射、在宮頸癌診斷及治療評(píng)估方面日益受到臨床的重視，在腫瘤大小和周圍組織器官浸潤(rùn)評(píng)估等方面相對(duì)于CT 有明顯的優(yōu)勢(shì)。對(duì)于初發(fā)的宮頸癌患者，不論有無保留生育的需求，都推薦行盆腔MRI 檢查評(píng)估腫瘤局部情況。DTI-MRI[28]、rFOV-DWI[37]和IVIMMRI[26]等不僅可以使得宮頸癌的評(píng)估更加精準(zhǔn)，還可以通過人工智能的方法，基于醫(yī)學(xué)影像的影像組學(xué)大數(shù)據(jù)，結(jié)合代謝組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)等其他組學(xué)信息，提高對(duì)宮頸癌生物學(xué)特征評(píng)估的精準(zhǔn)度，從而有助于臨床制定治療方案、改善治療策略和判斷預(yù)后等。相信隨著MRI 新技術(shù)的應(yīng)用及人工智能技術(shù)的日益發(fā)展及成熟，其在宮頸癌治療前分期評(píng)估中的臨床應(yīng)用將發(fā)揮更大的潛力。