膿毒癥患者腸道的病理生理學(xué)改變

章韻 鄭霞

膿毒癥是ICU的常見疾病，以休克、全身炎癥反應(yīng)多器官功能障礙為特征。在膿毒癥中腸道血供極易受影響，在許多膿毒癥模型中可觀察到腸道微小血管收縮及低灌注現(xiàn)象，靜息狀態(tài)下消化系統(tǒng)占心輸出量的25%，進(jìn)食狀態(tài)時(shí)對血供的需求量對血供的需求量增加數(shù)倍，因此，發(fā)生膿毒癥時(shí)的低灌注會(huì)造成腸道一系列的病理生理改變[1]。另一方面，腸腔內(nèi)聚集大量的細(xì)菌，在正常生理狀態(tài)下形成其特有的平衡狀態(tài)，膿毒癥時(shí)腸道內(nèi)環(huán)境發(fā)生紊亂，菌群間的平衡被打破，而菌群失調(diào)又將反作用于疾病進(jìn)展。本文主要圍繞腸道運(yùn)動(dòng)、消化吸收、屏障作用及腸道菌群4個(gè)方面闡述膿毒癥過程中腸道的病理生理改變。

一、腸道運(yùn)動(dòng)功能的改變

腸道運(yùn)動(dòng)一方面影響食物的消化吸收，另一方面，腸道為空腔臟器，占了腹腔容積的很大比例，運(yùn)動(dòng)失衡引起的腸麻痹、腸積氣、腸積液等將影響腹內(nèi)壓，進(jìn)而影響呼吸、循環(huán)等其他系統(tǒng)。

1.胃腸道的運(yùn)動(dòng)形式

胃腸道運(yùn)動(dòng)頻繁且存在多種運(yùn)動(dòng)形式，人體進(jìn)食及靜息時(shí)腸道均處于運(yùn)動(dòng)狀態(tài)，在離體胃腸道中，可觀察到胃腸道的電活動(dòng)由基礎(chǔ)慢波及峰波組成。首先食物通過食道輸送至胃腸道，食道下括約肌是其中重要一環(huán)，其收縮形成持續(xù)壓力，阻止食物經(jīng)胃食管反流。胃排空包括胃運(yùn)動(dòng)及近端小腸整合運(yùn)動(dòng)，胃運(yùn)動(dòng)有近端胃的容受性舒張及胃蠕動(dòng)，食物進(jìn)入后反射性引起胃底肌肉松弛以容納食物[2]。遠(yuǎn)端胃蠕動(dòng)主要為間歇性、獨(dú)立的壓力波混合并分解食物，持續(xù)協(xié)調(diào)的蠕動(dòng)波及胃竇收縮將食物推向十二指腸，胃排空運(yùn)動(dòng)受食物顆粒及熱量影響，最大速率為200 kcal/h。食物進(jìn)入十二指腸后激起神經(jīng)激素反饋回路，減少胃竇活動(dòng)較少，幽門張力增加，十二指腸逆行蠕動(dòng)將食糜推回胃竇[3-4]。小腸運(yùn)動(dòng)分為消化期及消化間期，消化期小腸主要存在緊張性收縮、分節(jié)運(yùn)動(dòng)及蠕動(dòng)3種運(yùn)動(dòng)形式，分節(jié)運(yùn)動(dòng)的目的在于使食物與腸道充分接觸，有利于消化吸收，蠕動(dòng)則將食物推向下節(jié)段，小腸蠕動(dòng)較弱，進(jìn)行一小段距離后即消失，食糜從幽門到回盲瓣大約需3～5小時(shí)。消化間期小腸的運(yùn)動(dòng)又不同，呈周期性變化，稱為移行性復(fù)合運(yùn)動(dòng)(MMC)，一般認(rèn)為分為3個(gè)階段，第1階段為靜止期，第2階段為不規(guī)則收縮期，第3階段為規(guī)律性推進(jìn)收縮，大約90～120分鐘重復(fù)一次。目前大多數(shù)研究認(rèn)為消化間期胃腸道的運(yùn)動(dòng)是為了清除腸腔細(xì)菌、食糜殘?jiān)萚5-7]。

2.胃腸道運(yùn)動(dòng)的調(diào)控

胃腸道運(yùn)動(dòng)除直接由進(jìn)食及食物成分形狀決定外，還受神經(jīng)體液因素調(diào)控。而這些復(fù)雜的神經(jīng)體液因素在膿毒癥疾病中參與了腸道的生理病理改變。消化道由兩套神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)控：中樞神經(jīng)系統(tǒng)及腸內(nèi)神經(jīng)系統(tǒng)[8]。腸內(nèi)神經(jīng)系統(tǒng)有上億個(gè)神經(jīng)元，構(gòu)成腸道特有的反饋系統(tǒng)，使得胃腸道各部分運(yùn)動(dòng)得以相互配合。食道、胃、膽囊、胰腺受到更多中樞神經(jīng)系統(tǒng)的控制，腸道則主要受腸內(nèi)神經(jīng)調(diào)控。腸道有著豐富的感受器及大量的肌間神經(jīng)節(jié)交錯(cuò)成叢，形成大量反饋回路[9]。消化道的神經(jīng)支配參與確定其運(yùn)動(dòng)模式，控制胃酸分泌，調(diào)節(jié)腸腔和體液的交換，改變局部血流，釋放腸道激素，改變營養(yǎng)處理并與腸道免疫系統(tǒng)相互作用。腦干通過迷走神經(jīng)、胸腰脊髓通過交感及骨盆神經(jīng)調(diào)控腸道運(yùn)動(dòng)及分泌功能[10-12]。來自食道、胃腸的機(jī)械感受和化學(xué)感受信息經(jīng)迷走神經(jīng)傳回腦干，如黏膜感受器接收食物顆粒大小信息并通過神經(jīng)調(diào)節(jié)通路以調(diào)控其向十二指腸流轉(zhuǎn)過程[13]，疼痛信號則經(jīng)胸腰骶脊髓傳回，這決定了胃腸道疼痛定位不準(zhǔn)確的特點(diǎn)。食道下括約肌、胃、膽囊受中樞神經(jīng)支配更多，迷走神經(jīng)控制食物在食道的推進(jìn)，放松食道下括約肌及胃底，促進(jìn)胃竇收縮、放松幽門，增加胃酸分泌、收縮膽囊并促進(jìn)胰腺外分泌[8]；交感神經(jīng)節(jié)后纖維控制胃腸道括約肌以控制胃內(nèi)容物流轉(zhuǎn)。胃內(nèi)確實(shí)被發(fā)現(xiàn)存在發(fā)育完整的肌間神經(jīng)節(jié)，且其活動(dòng)主要受迷走神經(jīng)支配[8]。此外腸腔與體液間的交換也受交感神經(jīng)及黏膜下神經(jīng)節(jié)調(diào)控，腸壁內(nèi)血管收縮經(jīng)壁內(nèi)神經(jīng)調(diào)控，腰骶骨盆傳出神經(jīng)控制排便[14]。小腸肌間神經(jīng)節(jié)和黏膜下神經(jīng)節(jié)的迷走神經(jīng)分布稀少，這與輕微的迷走神經(jīng)影響一致，小腸神經(jīng)回路的結(jié)構(gòu)和功能研究表明，腸道神經(jīng)元的局部連接占主導(dǎo)地位[15]。小腸豐富的神經(jīng)叢決定小腸各腸段間的運(yùn)動(dòng)可快速反饋調(diào)節(jié)。小腸上部腔內(nèi)的酸性或高滲溶液能通過神經(jīng)反射抑制胃的運(yùn)動(dòng)，并通過腸-腸反射將內(nèi)容物返回十二指腸，遠(yuǎn)端腸中的脂肪能導(dǎo)致近端小腸轉(zhuǎn)運(yùn)減慢，這種腸-腸反射被稱為回腸制動(dòng)[14，16]。此外，大部分營養(yǎng)物質(zhì)在小腸吸收，營養(yǎng)物質(zhì)經(jīng)腸腔內(nèi)吸收，激活分泌神經(jīng)元將部分水和電解質(zhì)分泌回腸腔，分泌神經(jīng)元的分泌活動(dòng)受到交感神經(jīng)血管收縮通路及抑制神經(jīng)元分泌通路調(diào)控，而這種調(diào)控不是獨(dú)立的，受全身體液量及血管張力的影響[17-18]。

3.胃腸道運(yùn)動(dòng)失調(diào)及其機(jī)制

近期一項(xiàng)研究提示，幾乎所有危重患者均存在食管動(dòng)力異常情況[19]，而有文獻(xiàn)報(bào)道胃腸道動(dòng)力障礙的發(fā)生率在危重患者中高達(dá)80%～90%[20]，這些均造成了ICU患者的營養(yǎng)不良，ICU入院10天的患者肌層厚度下降至原來1/5[21]。胃腸動(dòng)力障礙在臨床上表現(xiàn)為胃殘余物增多、便秘、腹瀉、腹脹、嘔吐或反流及小腸細(xì)菌過度生長。膿毒癥時(shí)機(jī)體將出現(xiàn)炎癥風(fēng)暴、休克、血管收縮及麻痹、交感神經(jīng)興奮及麻痹變化。缺氧、黏膜損傷、炎癥因子腸道浸潤、局部炎癥因子釋放抑制性神經(jīng)遞質(zhì)如一氧化氮、血管活性腸多肽、P物質(zhì)等因素則造成腸道運(yùn)動(dòng)功能損傷，低鉀、低鎂等電解質(zhì)紊亂可直接影響消化道肌層收縮。胃蠕動(dòng)強(qiáng)度與迷走神經(jīng)有密切聯(lián)系，迷走神經(jīng)沖動(dòng)減弱直接減弱胃排空。而許多膿毒癥危重患者采取持續(xù)空腸內(nèi)喂養(yǎng)方式，這種方式使小腸上端處于持續(xù)高營養(yǎng)狀態(tài)，反射性抑制胃竇收縮進(jìn)一步影響胃排空。此外，為應(yīng)對這種高營養(yǎng)狀態(tài)，遠(yuǎn)端小腸分泌更高水平的膽囊收縮素(CCK)及肽YY等胃腸道激素，從而增加了幽門張力、降低了胃竇動(dòng)力、延長了胃排空時(shí)間[20]。小腸消化間期的特征性運(yùn)動(dòng)模式為MMC，負(fù)責(zé)消化間期排空小腸，MMC運(yùn)動(dòng)減弱導(dǎo)致腸腔食物殘?jiān)凹?xì)菌清除減少、腸腔細(xì)菌過度繁殖[22]。進(jìn)食會(huì)啟動(dòng)小腸從消化間期轉(zhuǎn)向消化期，膿毒癥危重患者中存在運(yùn)動(dòng)模式轉(zhuǎn)換失敗，消化間期的延續(xù)會(huì)影響食物流轉(zhuǎn)，這是造成危重患者腹瀉的原因之一[22]。膿毒癥時(shí)腸黏膜傷還能刺激黏膜機(jī)械感受器及損傷感受器，從而介導(dǎo)神經(jīng)反射抑制運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元引起腸麻痹、腸梗阻等并發(fā)癥。胃腸道運(yùn)動(dòng)失調(diào)導(dǎo)致患者喂養(yǎng)不耐受，從而無法達(dá)到預(yù)期的營養(yǎng)目標(biāo)，且這部分患者往往分解代謝大于合成，持續(xù)的負(fù)氮平衡將持續(xù)消化肌肉，加劇患者肌力差、脫機(jī)困難等情況[23]。此外，胃腸腔酸堿內(nèi)環(huán)境紊亂對于患者口服藥物的藥代動(dòng)力學(xué)也會(huì)產(chǎn)生影響。因此膿毒癥與腸運(yùn)動(dòng)之間的聯(lián)系是相互的。

4.ICU常用藥物對胃腸運(yùn)動(dòng)的影響

危重癥患者通常存在循環(huán)氧合不穩(wěn)定，往往需要機(jī)械通氣、血管活性藥物使用等支持治療，鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜藥物的使用頻率也很高，以上均對于腸道功能影響較大。血管活性藥物兒茶酚胺類藥物作用于β-腎上腺素能神經(jīng)，可引起胃排空下降及腸道推進(jìn)運(yùn)動(dòng)，這些在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中得到了確實(shí)證據(jù)[24-26]；多巴胺能抑制神經(jīng)元釋放乙酰膽堿，從而減輕胃竇收縮、延遲胃排空[27]；阿片類藥物會(huì)抑制神經(jīng)遞質(zhì)釋放并改變神經(jīng)元興奮性，導(dǎo)致胃腸運(yùn)動(dòng)能力下降，這與阿片類藥物抑制胃腸平滑肌運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元有關(guān)[24]；丙泊酚會(huì)抑制胃和結(jié)腸平滑肌的自發(fā)收縮活動(dòng)及乙酰膽堿介導(dǎo)的收縮活動(dòng)，其中機(jī)制尚不清楚，可能與其阻斷鈣介導(dǎo)的胃腸道平滑肌收縮舒張有關(guān)[28]。此外，日漸凸顯其短效鎮(zhèn)靜價(jià)值的右美托咪定也被發(fā)現(xiàn)存在胃腸道功能抑制，可能與其可抑制腸內(nèi)神經(jīng)系統(tǒng)中神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞鈣反應(yīng)性相關(guān)，但這只在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中觀察驗(yàn)證，尚缺乏人體證據(jù)[29]。

二、腸道消化吸收功能的改變

機(jī)體對于營養(yǎng)物質(zhì)的消化吸收有賴于胃腸運(yùn)動(dòng)的機(jī)械消化和消化液的化學(xué)消化，食物經(jīng)消化道流轉(zhuǎn)的過程中伴隨著腸道運(yùn)動(dòng)及與腸腔內(nèi)消化酶的接觸混合，完成了從大分子物質(zhì)到小分子物質(zhì)的分解，因此機(jī)體對于營養(yǎng)的攝取很大程度上依賴胃腸運(yùn)動(dòng)功能。小腸表面布滿豐富絨毛，有大量分解酶和協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，各營養(yǎng)物質(zhì)主要在此吸收，且各段小腸的酶及轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白分布不同，決定了不同腸道的吸收差異。十二指腸及近端空腸對鈉的通透性高，對高營養(yǎng)密度及濃度食糜的耐受性高，大部分營養(yǎng)物質(zhì)在此吸收，葡萄糖在葡萄糖/鈉離子協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白作用下轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入絨毛上皮細(xì)胞內(nèi)，胞內(nèi)的鈉離子則主動(dòng)分泌至腸腔，鈉-鉀泵維持了胞內(nèi)的這種鈉離子梯度?；啬c則吸收小負(fù)荷物質(zhì)，而結(jié)腸對鈉離子的通透性較差，主要負(fù)責(zé)重吸收腸腔內(nèi)鈉離子[30]。膿毒癥中多種細(xì)菌毒素會(huì)導(dǎo)致鈉離子分泌調(diào)控異常，造成腸腔高鈉環(huán)境，導(dǎo)致患者腹瀉[30]。此外，膿毒癥患者禁食時(shí)腸絨毛分解酶及協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白反饋性下調(diào)，但研究提示重新給予腸內(nèi)營養(yǎng)后其數(shù)量會(huì)逐漸恢復(fù)，因此盡早開始腸內(nèi)營養(yǎng)對于腸吸收有促進(jìn)作用[31]。

三、腸道屏障的改變

1.腸道屏障的基本組成

腸腔每日流轉(zhuǎn)著大量的消化液、微生物及各種食物成分，腸道通過物理屏障及免疫屏障將其隔離，以保護(hù)腸道自身組織及機(jī)體其他部分免于損傷。腸道的物理屏障主要由腸黏膜上皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞間連接及黏液物質(zhì)組成。腸上皮細(xì)胞為單層高柱狀上皮細(xì)胞，這些上皮細(xì)胞通過細(xì)胞旁緊密連接及細(xì)胞間鈣粘蛋白形成的粘附連接及連接蛋白構(gòu)成的間隙連接組成相對緊密的物理屏障，阻止親水分子的流動(dòng)。此外，腸黏膜中還有分泌細(xì)胞、潘氏細(xì)胞等各種細(xì)胞成分，這些細(xì)胞成分共同組成腸黏膜褶皺、絨毛(0.2～1.0 mm)、隱窩、微絨毛等結(jié)構(gòu)，隱窩中含有腸道干細(xì)胞，可不斷再生上皮細(xì)胞，潘氏細(xì)胞可分泌溶菌酶，分泌細(xì)胞可分泌黏液[31-35]。分泌細(xì)胞不斷分泌的黏液構(gòu)成了腸道的黏液層，黏液層起著保護(hù)腸道免受化學(xué)、物理、生物攻擊的作用，維持著腸內(nèi)內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，黏液層主要成分為粘蛋白，其是可溶性糖蛋白，結(jié)構(gòu)為核心蛋白連接多個(gè)多糖部份。腸道中存在兩種粘蛋白，跨膜粘蛋白及形成凝膠的粘蛋白?？缒ふ车鞍字饕惺剐盘杺鲗?dǎo)作用，參與機(jī)體與微生物間的相互作用，凝膠黏蛋白(MUC2)則形成巨大的聚合物網(wǎng)，是腸上皮的保護(hù)層[36]。黏液層在腸道不同部位的組成不盡相同，結(jié)腸含有更多的杯狀細(xì)胞，可分泌更多的黏液。研究結(jié)果提示大腸的黏液分為兩層，內(nèi)層較稀薄且相對不動(dòng)，小鼠模型中觀察到其不易被穿透，而外層則存在許多共生微生物[37]。另外在黏膜層及黏膜上皮中存在著分泌型IgA抗體、抗原呈遞樹突狀細(xì)胞、腸道巨噬細(xì)胞、適應(yīng)性免疫細(xì)胞、病原微生物模式識別受體等成分行使腸道免疫功能，識別并消除毒素及病原微生物的傷害，是腸道的免疫屏障[38-39]。

2.腸道屏障的破壞

組織缺血缺氧是膿毒癥的一個(gè)重要變化，此過程中腸道也發(fā)生了缺血、缺氧，進(jìn)而使黏膜破壞，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中觀察到敗血癥大鼠腸黏膜中毛細(xì)血管減少[32]。而后黏膜中損傷相關(guān)分子模式、病原微生物、脂多糖等募集炎癥細(xì)胞局部聚集，并產(chǎn)生大量炎癥因子[40]，使腸道通透性增加，增加細(xì)菌移位風(fēng)險(xiǎn)。有研究結(jié)果提示膿毒癥相關(guān)急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)患者肺部存在來自大腸的細(xì)菌，這或許與腸道通透性增加相關(guān)。此外在動(dòng)物模型中還可觀察到上皮細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)破壞、細(xì)胞骨架收縮、細(xì)胞連接中斷，腸道機(jī)械屏障受損[41]。

四、腸道菌群紊亂

人體是一個(gè)極大的細(xì)菌庫，一個(gè)普通男性的身體大約有3.8×1013個(gè)微生物定植，其中大部分在結(jié)腸中，稍多于人體細(xì)胞數(shù)，而對于女性而言，其數(shù)量則是人體細(xì)胞數(shù)量的兩倍。長久以來，如此大量微生物被認(rèn)為與人體為高度共生關(guān)系，但事實(shí)上，哺乳動(dòng)物血液中10%的代謝物來自腸道微生物群，微生物與人體的關(guān)系可能更為復(fù)雜。越來越多的研究提示這些微生物參與了慢性疾病的發(fā)展，并與人體免疫有密切關(guān)聯(lián)[42]。而隨著對于膿毒癥疾病研究的深入，這些微生物在危重疾病中的作用也逐漸被揭示。人體腸腔中約有150～170種優(yōu)勢菌，優(yōu)勢菌適應(yīng)腸道溫暖且營養(yǎng)豐富的環(huán)境，并參與代謝、協(xié)同腸道功能、保護(hù)腸道結(jié)構(gòu)[42]，而膿毒癥患者腸腔內(nèi)環(huán)境改變，菌群生態(tài)也會(huì)發(fā)生改變，致病菌可能取代優(yōu)勢菌在腸腔繁殖。此外，大量廣譜抗生素的使用也促進(jìn)了耐藥菌的篩選。腸道菌群穩(wěn)態(tài)改變不僅僅影響局部腸道，有研究提示其參與了膿毒癥的進(jìn)展，且影響膿毒癥的發(fā)生[1]。在疾病進(jìn)展至膿毒癥前，有實(shí)驗(yàn)研究顯示腸道微生物群已發(fā)生改變，而這樣的改變增加了機(jī)體對于疾病的易感性，這其中的機(jī)制可能與致病菌過度繁殖、啟動(dòng)腸內(nèi)免疫反應(yīng)釋放大量炎性介質(zhì)、有益代謝產(chǎn)物如短鏈脂肪酸生成減少相關(guān)[44]。其次，膿毒癥時(shí)腸道通透性增加，腸內(nèi)細(xì)菌易位可能造成菌血癥，加重疾病進(jìn)展。此外，腸道菌群被認(rèn)為與遠(yuǎn)隔器官損傷相關(guān)，關(guān)于腸-肝循環(huán)、腸-淋巴軸、腦-腸軸等的研究結(jié)果提示，肝、肺、腦等器官的損傷與腸道微生物存在相關(guān)性[45-47]。因此，腸道微生物與膿毒癥則有密切關(guān)系，可能參與了疾病的各個(gè)環(huán)節(jié)。

綜上所述，膿毒癥患者的腸道存在著腸道運(yùn)動(dòng)、消化吸收功能、屏障及腸道菌群4個(gè)方面的病理生理改變，過程復(fù)雜且相互影響，一旦出現(xiàn)腸道功能衰竭，治療難度較大。我們需要在膿毒癥發(fā)作之前、期間和之后進(jìn)行積極的全方位腸道評價(jià)，以盡早確定可能導(dǎo)致腸道功能衰竭的誘發(fā)的主要因素(感染、血管活性藥物、鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物等)，了解可能的病理生理變化，針對原發(fā)疾病的治療，并給予相應(yīng)的促進(jìn)腸道運(yùn)動(dòng)、改善消化功能、優(yōu)化屏障保護(hù)，調(diào)節(jié)菌群失調(diào)等腸道支持治療方案。