膿毒癥相關急性呼吸窘迫綜合征的研究進展

鄭永信 桑嶺 黎毅敏

膿毒癥是由于宿主對感染的反應失調而導致的危及生命的器官功能障礙，是臨床常見危重癥之一，常伴有多器官功能衰竭、免疫失調及高死亡率[1]。急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)是一種急性的炎癥性損傷，由各種肺內、外致病因素導致急性、進行性呼吸衰竭，是膿毒癥發(fā)生發(fā)展過程中最常見、最嚴重的并發(fā)癥之一，其發(fā)病率及死亡率隨著膿毒癥嚴重程度加重而逐漸升高[2]。近年來隨著我們對膿毒癥的研究深入，對于膿毒癥引起的ARDS機制及相關治療也有了新的認識。本文現(xiàn)對膿毒癥相關ARDS的流行病學、發(fā)生發(fā)展機制和治療及干預措施進行綜述。

一、流行病學

膿毒癥是一種由感染引起的生理、病理和生化異常綜合征，其發(fā)病率及流行率在過去幾年里一直呈上升趨勢[3-5]。據統(tǒng)計，膿毒癥每年可導致全球1 000萬人死亡[6]，而在高收入國家中，每年每1 000人中也有3～10人患有膿毒癥[7]。此外，Weng等[8]采用全國死因監(jiān)測系統(tǒng)(NMSS)數(shù)據對全國的膿毒癥患者死亡率進行了評估，顯示在2015年NMSS數(shù)據庫報告的1 937 299例死亡患者中，膿毒癥相關的死亡率為66.7(95%CI66.4～67.0)例/10萬例。據此估計，全國當年死于膿毒癥的患者約為100萬例，表明膿毒癥極大地危害了公眾的生命及健康。其中，ARDS是膿毒癥發(fā)生發(fā)展的致命性并發(fā)癥，是ICU中常見的危重癥綜合征，ARDS伴有彌漫性肺泡損傷、肺泡毛細血管的破壞及肺水腫及肺不張的形成[2]。近幾十年以來雖然對ARDS的認識及管理取得了巨大的進步，其病死率仍然高達35%～40%[2]。

相關研究報道，40%的ARDS患者由膿毒癥引起[9-10]，其中，肺外源性感染和輕度膿毒癥患者的ARDS發(fā)生率較低，而膿毒癥休克患者的ARDS發(fā)生率較高，預后也較差[11-12]。2016年Bellani等[2]的研究也表明，在納入的3 022例ARDS患者中，59.4%的患者由肺炎引起，肺外源性膿毒癥導致的ARDS患者也占16%。此外，膿毒癥相關ARDS患者的疾病嚴重程度更高，容易伴有更嚴重的低氧血癥，患者的預后更差，死亡率也更高[13]。目前對于膿毒癥合并ARDS的發(fā)病率及病死率相關的流行病學研究較少，缺乏可靠的統(tǒng)計數(shù)據及高質量的研究。因此，未來仍需對膿毒癥相關ARDS的流行病學進行進一步調查。

二、膿毒癥相關ARDS的發(fā)病機制

1.細胞死亡:膿毒癥可激活多種細胞死亡途徑，包括壞死、凋亡、壞死性凋亡、焦亡、自噬依賴性細胞死亡和鐵死亡等[14]。在膿毒癥期間，通過與病原體的直接作用或在機體炎癥反應的作用下，這些細胞的死亡通路可被激活，誘導膿毒癥患者出現(xiàn)ARDS。既往研究表明，凋亡在膿毒癥的病理生理機制中起重要作用，膿毒癥可誘導肺上皮細胞[15]、淋巴細胞[16]等細胞發(fā)生凋亡，導致肺泡-內皮屏障破壞及免疫功能紊亂[17]。

凋亡是最常見的程序性細胞死亡方式，當病原體入侵細胞，一方面可引起機體釋放多種細胞因子，激活細胞表面的死亡受體蛋白；另一方面在外源性刺激和細胞內源性刺激(如氧化應激、DNA破壞等)的作用下，激活內源性凋亡通路[18]。多項研究表明，膿毒癥所致肺上皮細胞凋亡與ARDS的發(fā)生發(fā)展有關，通過抑制細胞凋亡可顯著減輕肺部水腫，改善肺部損傷[19-20]。沉默肺上皮細胞Fas受體可通過減少上皮細胞凋亡，減輕肺泡-內皮屏障的破壞，從而改善肺組織結構的紊亂[21]。此外，免疫細胞的凋亡在膿毒癥相關ARDS的發(fā)生發(fā)展中起矛盾作用：一方面，T、B淋巴細胞和巨噬細胞等免疫細胞凋亡可減輕肺部炎癥，改善肺部損傷[22-23]；另一方面，免疫細胞大量凋亡可能導致免疫反應受損，從而使患者容易出現(xiàn)膿毒癥死亡。因此，細胞凋亡對膿毒癥相關ARDS的發(fā)生發(fā)展起著關鍵作用，通過調控細胞的凋亡，使細胞凋亡處于平衡狀態(tài)，將是未來的研究重點。

2.內皮損傷和功能障礙:內皮形成血管和淋巴管的內細胞層，在控制血流、血管張力及參與免疫反應方面起主要作用[24]。在遭受病原體、微生物毒素攻擊或內源性危險信號刺激的情況下，內皮細胞的反應是多種多樣的，具有異質性。在膿毒癥期間，內皮細胞向促凋亡、促炎癥、促粘附和促凝血表型轉變。此外，糖萼損傷和血管張力障礙會影響微循環(huán)血流，導致器官損傷，甚至可能導致危及生命的器官衰竭[25]。

當內皮細胞被細菌產物或細胞因子激活后，血管內皮細胞表面粘附分子的表達被促進，如P-選擇素、E-選擇素、血管細胞粘附分子-1和細胞間粘附分子-1，這些粘附分子可以促進白細胞與內皮細胞粘附，促進白細胞向周圍組織的遷移[26-27]，進一步放大炎癥反應，加重組織損傷。此外，在膿毒癥早期，內皮糖萼的損傷一方面增加內皮的通透性，促進水腫形成，誘發(fā)ARDS[28]；另一方面，糖萼損傷還會造成內皮相關的抗凝和纖溶功能受損，導致血小板粘附和凝血級聯(lián)反應激活，促進微血管血栓的形成，干擾組織氧合，從而引起組織缺氧，這種微血管功能障礙會導致血流灌注受損、組織損傷甚至器官衰竭[29]。

3.免疫功能紊亂:膿毒癥誘導機體的免疫反應對維持和恢復體內平衡至關重要，然而當機體產生過度的免疫反應，可以損傷肺泡-內皮屏障，導致組織損傷，誘發(fā)ARDS；在膿毒癥后期，免疫系統(tǒng)麻痹可以導致機體處于持續(xù)的代償性抗炎狀態(tài)，引起感染復發(fā)或繼發(fā)感染，進一步加重組織損傷[30]。

膿毒癥的特征是機體對病原體感染的反應失調，當高度保守的微生物病原體相關分子模式(PAMPs)被天然免疫細胞上的模式識別受體識別時，免疫系統(tǒng)被激活[30]。免疫系統(tǒng)活化可以介導機體產生大量的趨化因子和促炎因子，如腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細胞介素(IL)-1、IL-2、IL-6、IL-8等，均可促進炎癥細胞的聚集。促炎細胞因子對于病原體清除很重要，但高水平的炎癥因子可通過損傷內皮或上皮破壞肺泡-毛細血管屏障，從而導致促炎效應物被釋放到循環(huán)中，誘發(fā)進一步的炎癥及免疫反應[31]。此外，免疫麻痹在膿毒癥相關ARDS的發(fā)生發(fā)展中也起重要作用。如上所述，病原體入侵可以導致T、B淋巴細胞凋亡，從而導致T、B淋巴細胞耗竭，誘導機體出現(xiàn)免疫麻痹。在膿毒癥期間，功能紊亂的T淋巴細胞表達細胞程序性死亡受體-1(PD-1)和細胞毒性T淋巴細胞抗原-4，而抗原提呈細胞的T淋巴細胞程序性死亡受體配體-1(PD-L1)表達增加，PD-1與PD-L1相結合，抑制了T淋巴細胞功能。近來有多項研究表明，阻斷PD-L1的表達可以顯著減輕小鼠肺損傷[32-33]。因此，PD-L1表達是否在控制炎癥反應中起重要作用，以及激活PD-L1是否可能作為ARDS新的治療策略，需要進一步研究。最新的觀點認為，在膿毒癥期間，促炎反應和免疫抑制可能同時發(fā)生，兩種反應的強度取決于宿主和病原體(如類型、毒力)等多種因素[34-35]，如何調控機體的免疫反應，維持免疫平衡，將是未來治療膿毒癥相關ARDS的重點。

4.線粒體功能障礙:線粒體功能障礙在膿毒癥所致ARDS發(fā)病機制中的重要性日益受到重視[36]。線粒體是細胞生存的關鍵細胞器，參與三磷酸腺苷(ATP)的生成、細胞內鈣穩(wěn)態(tài)、體溫調節(jié)及活性氧物質(ROS)和某些激素的合成等生命過程[37]。因此，線粒體功能障礙可以引起細胞死亡，釋放多種損傷相關分子模式(DAMPs)，從而導致組織損傷。

在膿毒癥期間，線粒體的各種功能發(fā)生改變，包括氧化磷酸化減少、ATP生成減少、ROS產生增加、細胞凋亡增加等[38]。線粒體損傷還會釋放多種DAMPs，進一步增強免疫反應。研究表明，在膿毒癥期間，線粒體相關DAMPs產生增加，可以通過多種途徑作用于內皮細胞和中性粒細胞，增強中性粒細胞對內皮細胞的粘附，增加內皮通透性，導致組織水腫[39]。此外，血漿中線粒體DNA(mtDNA)水平與膿毒癥導致ARDS患者的發(fā)病率和死亡率具有顯著相關性[36]。由于膿毒癥相關ARDS目前缺乏有效的治療策略，因此，早期評估膿毒癥相關ARDS患者的發(fā)病風險將有利于對患者的診斷及救治。目前靶向mtDNA信號的藥物已經在非危重患者中進行了試驗，因此線粒體的精準治療是值得期待的，有必要進一步研究以驗證并可能利用線粒體的治療潛力。

三、治療

1.抗感染治療:如上所述，膿毒癥的延遲治療會增加合并ARDS的風險，而抗生素的早期應用可以顯著改善患者的死亡率，降低ARDS的發(fā)生風險。因此，針對感染的管理，拯救膿毒癥運動(SSC)2016[40]建議在膿毒癥識別后1小時內對所有可能的病原體(包括細菌和潛在的真菌或病毒覆蓋)使用廣譜靜脈注射抗菌劑，并盡快通過病原學診斷明確病原體。另外，抗菌藥物的給藥方式也影響了膿毒癥患者的疾病病程。研究表明，持續(xù)輸注抗菌藥物(CI)比間歇靜脈(IB)給藥效果更好，在2016年一項關于β-內酰胺類抗生素治療重癥膿毒癥患者的研究(BLISS)中，與IB組患者相比，CI組患者具有更高的臨床治愈率(56%比34%，P=0.011)和更高的中位無呼吸機天數(shù)(22天比14天，P<0.043)。此外，經呼吸道使用抗菌藥物也是一種具有爭議的治療方法，雖然最近幾項高質量的隨機對照試驗反對在肺炎患者中系統(tǒng)地使用霧化抗菌藥物[41-42]，但其在治療由多藥耐藥細菌引起的嚴重肺部感染方面仍占有一席之地[43]，因此未來需要更多高質量的研究對霧化抗生素的給藥方法進行探討。另外，新興的給藥方法如肺納米藥物[44]和使用體外霧化導管[45]的靶向給藥方法可以顯著提高肺組織的抗生素濃度，這些方法的臨床應用也具有良好的前景。

2.支持治療:膿毒癥誘導ARDS的一個主要特征是低氧血癥，糾正持續(xù)性進行性低氧血癥仍是目前治療的膿毒癥所致ARDS的重點，目前被廣泛應用的成人ARDS機械通氣策略由美國胸科協(xié)會于2017年發(fā)表，該指南[46]指出：對于所有ARDS患者，強烈建議機械通氣時使用小潮氣量(4～8 ml/kg預計體重)和低吸氣壓(平臺壓<30 cmH2O)，而對于重度ARDS患者，建議使用俯臥位通氣>12小時/天。在中度或重度ARDS患者中，該指南強烈反對常規(guī)使用高頻振蕩通氣，并需要有條件地使用高呼氣末正壓(PEEP)和肺復張策略。此外，體外膜肺氧合(ECMO)也是一種有效改善ARDS患者氧合的體外生命支持療法，有利于減輕肺部肺負擔，促進肺功能的恢復，然而，ECMO在重度ARDS患者中的應用仍然存在爭議。2018年EOLIA研究[47]納入249例ARDS患者發(fā)現(xiàn)，對照組與ECMO治療組患者的60天死亡率比較差異無統(tǒng)計學意義，并且兩組間并發(fā)癥的發(fā)生率比較也無統(tǒng)計學意義。因此，應用ECMO治療膿毒癥相關ARDS患者的治療策略及療效仍有待進一步研究。

3.靶向治療:膿毒癥相關ARDS與機體的免疫功能紊亂相關，因此，針對膿毒癥免疫調節(jié)的干預措施是救治膿毒癥相關ARDS患者的重要措施之一。最初，病原體入侵導致的炎癥因子風暴被認為是膿毒癥誘導組織損傷的關鍵因素，因此，一些典型的促炎細胞因子TNF-α和IL-1最先被證明會誘發(fā)ARDS，成為最初開發(fā)抗膿毒癥藥物的靶點。然而，抗炎藥物如抗TNF-α藥物、IL-1受體拮抗劑等在膿毒癥的臨床試驗中并未取得明顯的療效[48]。此外，隨著臨床治療方案的穩(wěn)步改進，更多患者可以在最初的炎癥和伴隨的抗炎反應中存活下來，此時患者長期處于慢性炎癥及免疫抑制狀態(tài)，導致其死亡率上升，但這也促進了免疫刺激治療策略的發(fā)展[49]，如干擾素-γ[50]、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子[51]或抗PD-1抗體[52]等。然而，促炎反應及抗炎反應之間的平衡在不同的患者及病程中并不相同。因此，與抗炎治療類似，免疫刺激治療也不一定會對所有患者有利。盡管已經進行了100余項膿毒癥相關的治療性臨床試驗，但目前尚無公認的膿毒癥免疫治療方案。因此，如何調控膿毒癥患者的免疫反應，尋找合適的免疫治療方案仍值得我們進一步研究。

四、小結與展望

病原體入侵導致的膿毒癥是誘導患者出現(xiàn)ARDS最常見的病因，常伴有高死亡率。肺泡-毛細血管屏障破壞是膿毒癥所致ARDS的病理生理標志，病原體入侵可以導致上皮及內皮細胞等細胞發(fā)生凋亡，破壞肺泡上皮-內皮屏障，導致肺組織損傷及肺水腫。在膿毒癥期間，內皮細胞還可以向促炎癥、促黏附和促凝血表型轉變，導致微血管屏障的破壞，誘發(fā)微血管功能障礙。此外，免疫功能紊亂及線粒體功能障礙在膿毒癥相關ARDS的發(fā)生發(fā)展中也起著重要作用。然而，由于ARDS患者之間的異質性、臨床前模型的局限性以及缺乏可供研究的ARDS患者肺組織，開發(fā)能有效治療膿毒癥所致ARDS的方法仍然十分困難。因此，目前對膿毒癥相關ARDS患者的治療主要以抗感染及支持性治療為主。此外，隨著對膿毒癥相關ARDS發(fā)病機制的了解日益加深，一些新的治療方法如免疫療法等也逐漸受到重視。

綜上所述，膿毒癥是誘發(fā)ARDS的重要原因，提高對膿毒癥誘發(fā)ARDS相關機制的了解，開展臨床試驗探究膿毒癥相關ARDS的治療方法，將有助于減輕膿毒癥引起的組織損傷，降低死亡率，為預防和控制膿毒癥相關ARDS的發(fā)生發(fā)展提供新的治療思路。