Graves病合并自身免疫性肝病一例

萬(wàn)蒙 楊楊

患者，女，53歲，因“胸悶、心悸、手抖、消瘦、乏力2月余”于2017年11月28日就診于武漢科技大學(xué)附屬天佑醫(yī)院內(nèi)分泌科?；颊?個(gè)多月前因胸悶、心悸、手抖、多食、易饑、消瘦、乏力不適、體重下降約5 kg就診于外院，診斷為“甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)”(具體結(jié)果不詳)，未予處理。后為求進(jìn)一步診治于我院門診查甲狀腺功能(簡(jiǎn)稱甲功)五項(xiàng)：游離三碘甲腺原氨酸(FT3) 29.25 pmol/L(2.63～5.70 pmol/L，括號(hào)內(nèi)為正常參考值范圍，以下相同)，游離甲狀腺素(FT4) 70.07 pmol/L(12.00～22.00 pmol/L)，血清促甲狀腺素(TSH) 0.009 mU/L(0.300～5.000 mU/L)，抗甲狀腺球蛋白抗體(TgAb) 193.20 IU/ml(0～115.00 IU/ml)，抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體(TPOAb) 45.4 IU/ml(0～34.0 IU/ml)；肝功能：ALT 109 U/L(9～50 U/L)，AST 51 U/L(15～40 U/L)，以“甲狀腺功能亢進(jìn)癥(簡(jiǎn)稱甲亢)，肝功能異?！笔杖朐骸；颊呒韧眢w健康，否認(rèn)肝功能異常及各型病毒性肝炎等病史。入院體格檢查：T 36.4 ℃，P 101次/分，R 20次/分,Bp 128/78 mmHg；眼球突出，咽部充血，甲狀腺Ⅱ度腫大，呈彌漫性，未聞及血管雜音，無(wú)壓痛。心率101次/分，律齊，未聞及雜音。腹軟，無(wú)壓痛及反跳痛，肝脾肋下未觸及，Murphy征陰性，雙下肢無(wú)水腫?；颊呷朐汉笮醒瘷z查示：ALT 168 U/L，AST 85 U/L，總蛋白 58 g/L(65～85 g/L)，白蛋白36.6 g/L(40.0～55.0 g/L)，前白蛋白157.2 mg/L(200.0～430.0 mg/L)，低密度脂蛋白膽固醇1.70 mmol/L(0～4.11 mmol/L)；甲功五項(xiàng)：FT326.16 pmol/L，F(xiàn)T460.22 pmol/L，TSH 0.01 mU/L，TgAb 177.1 IU/ml，TPOAb 56.6 IU/ml。促甲狀腺激素受體抗體(TRAb)12.02 IU/L(0～1.75 IU/L)；肝炎病毒抗原抗體系統(tǒng)檢查結(jié)果均為陰性；肝病自身抗體全套：抗線粒體抗體-M2型(AMA-M2-IgG)(+)、抗線粒體抗體(AMA)(+)、抗核抗體(ANA) 1∶100(+)，抗平滑肌抗體(ASMA)(-)、抗1型肝細(xì)胞溶質(zhì)抗原抗體(LC-1)、抗肝腎微粒體抗體1(LKM-1)(-)、抗可溶性肝抗原抗體(SLA)(-)。腫瘤標(biāo)記物(-)；可提取的核抗原(ENA)(-)。心電圖檢查結(jié)果示室竇性心動(dòng)過(guò)速；肝、膽、胰、脾超聲檢查結(jié)果示肝實(shí)質(zhì)回聲增粗；甲狀腺超聲檢查結(jié)果示甲狀腺雙側(cè)葉結(jié)節(jié)。初步診斷：1.甲亢(Graves病)；2.自身免疫性肝?。涸l(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)。住院期間予患者還原性谷胱甘肽靜滴護(hù)肝等對(duì)癥治療，因患者肝功能異常，暫不予抗甲狀腺藥物治療。出院后治療方案：熊去氧膽酸膠囊0.25 g每日3次口服，甘草酸二胺膠囊150 mg每日3次口服，利血生片20 mg每日3次口服，鹽酸普萘洛爾30 mg每日3次口服。囑患者半個(gè)月后于我院門診復(fù)查血常規(guī)、肝功能、甲功五項(xiàng)等?；颊叱鲈?個(gè)月后來(lái)我院門診復(fù)診，肝功能各項(xiàng)指標(biāo)均恢復(fù)正常，繼續(xù)予以護(hù)肝治療，同時(shí)加用甲巰咪唑片20 mg每日1次口服治療，并根據(jù)病情逐漸減量。2018年7月患者肝功能及甲功五項(xiàng)均在正常范圍，遂停藥，后患者多次于我院門診復(fù)診，肝功能及甲功五項(xiàng)均處于正常水平。

討 論

本例患者為中年女性，有心悸、乏力、多食、大便增多等高代謝表現(xiàn)及突眼、甲狀腺?gòu)浡阅[大體征，實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果提示FT3、FT4、TgAb、TRAb均明顯升高，TSH降低，Graves病不難診斷。同時(shí)血生化結(jié)果提示ALT、AST顯著升高，不能排出甲亢性肝損害。另一方面，有學(xué)者認(rèn)為甲亢合并肝損害主要包括甲亢性肝損害、自身免疫性肝病(AILD)、抗甲狀腺藥物引起肝損害、病毒性肝炎、脂肪肝或者肝臟腫瘤等其他肝臟疾病[1]。本例患者既往身體健康，否認(rèn)肝功能異常病史，且實(shí)驗(yàn)室肝炎系列檢查均為陰性，同時(shí)患者Graves病為初發(fā)，未使用過(guò)任何增加肝損害的藥物，因此暫不考慮脂肪肝、肝臟腫瘤、各型肝炎及藥物性肝損。綜合患者癥狀、體征及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，不能排除甲亢性肝損害及AILD。

有資料顯示，90%的初診甲亢患者至少合并1項(xiàng)肝功能異常，而對(duì)于Graves病，合并肝功能異常者比例可高達(dá)71%[2]。目前認(rèn)為符合以下標(biāo)準(zhǔn)可診斷為甲亢性肝損害：(1)明確診斷甲亢；(2)滿足下列兩項(xiàng)及以上：①ALT和(或)AST升高；②堿性磷酸酶升高；③γ谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-GT)升高；④總膽紅素和(或)直接膽紅素升高；⑤總蛋白或(和)白蛋白下降；⑥肝腫大；(3)排除引起上述情況的其他病因；(4)甲亢經(jīng)規(guī)范治療有效控制后，肝功能恢復(fù)正常，肝腫大改善。甲亢性肝損害又稱為甲狀腺毒癥性肝炎，主要是因?yàn)檫^(guò)多的甲狀腺激素直接或間接造成肝損害，其具體機(jī)制目前尚未闡明，但大量研究表明可能存在的機(jī)制包括：(1)甲亢所致機(jī)體高代謝狀態(tài)使肝臟相對(duì)缺氧，肝小葉中央?yún)^(qū)域壞死使ALT、AST升高；(2)甲狀腺激素大量分泌造成負(fù)氮平衡,營(yíng)養(yǎng)不良，使肝細(xì)胞變性，肝內(nèi)膽汁淤積，導(dǎo)致γ-GT及堿性磷酸酶(ALP)升高；(3)甲狀腺激素可抑制肝臟中葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶，從而使膽紅素不能與葡萄糖醛酸基結(jié)合從膽汁中排出，導(dǎo)致血清中膽紅素升高[3]；(4)Graves病的自身免疫過(guò)程還會(huì)增加活性氧的產(chǎn)生，誘發(fā)機(jī)體內(nèi)病理性的氧化應(yīng)激，造成肝細(xì)胞損害[4]。

AILD是一種以血清中存在自身抗體為主要特點(diǎn)的肝臟疾病，可造成不同程度的肝損害，最常見(jiàn)類型包括：自身免疫性肝炎(AIH)、PBC、原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)以及其中任何兩者之間的重疊綜合征，常同時(shí)合并肝外免疫性疾病[5]。研究表明，AILD合并肝外免疫性疾病時(shí)，以類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、甲狀腺疾病[包括甲亢、甲狀腺功能減退癥(簡(jiǎn)稱甲減)]最為常見(jiàn)，且PBC較AIH、PSC更易合并甲亢或甲減[6]。PBC是一種世界范圍分布的慢性肝病，發(fā)病率為40～150/100萬(wàn)，約90%患者為女性，發(fā)病年齡為30～65歲，其中80%患者年齡在40歲以上。目前其發(fā)病機(jī)制尚不十分明確，該病起病較為隱匿，多數(shù)患者無(wú)明顯癥狀，一旦發(fā)病會(huì)對(duì)患者身體健康造成嚴(yán)重影響[7]。PBC以肝內(nèi)小膽管進(jìn)行性、非化膿性炎癥性破壞，最終導(dǎo)致廣泛性膽管破壞、膽汁性肝硬化甚至肝衰竭為顯著特征。臨床上PBC大致分為4期：臨床前期、肝功能異常無(wú)癥狀期、肝功能異常癥狀期、肝硬化期。臨床表現(xiàn)早期癥狀較輕,30%～50%無(wú)癥狀患者通常在常規(guī)檢查中被發(fā)現(xiàn)，輕癥者以乏力和皮膚瘙癢多見(jiàn)。隨著病情發(fā)展，長(zhǎng)期肝內(nèi)膽汁淤積，影響脂肪及脂溶性維生素吸收，出現(xiàn)皮膚粗糙、色素沉著和維生素缺乏癥狀，如夜盲癥、骨質(zhì)疏松及出血傾向等。當(dāng)病情進(jìn)展至肝硬化期，多數(shù)患者出現(xiàn)肝大、門靜脈高壓癥與肝衰竭，最終可發(fā)展為肝癌。目前血清中自身抗體的檢測(cè)已成為診斷PBC的主要工具，尤其是AMA，其檢出陽(yáng)性率高達(dá)90%～95%。且在95%已診斷的PBC患者中檢測(cè)出高滴度IgG型AMA-M2，說(shuō)明AMA-M2-IgG(+)對(duì)PBC的診斷有更高的提示作用[8]。另外，ANA的檢出對(duì)PBC診斷(尤其是AMA陰性PBC)及評(píng)估疾病進(jìn)展、治療、預(yù)后具有重要臨床意義[9-10]。目前，PBC的治療原則主要以延緩病情發(fā)展、延長(zhǎng)患者生命為目的，臨床上通常推薦使用熊去氧膽酸治療PBC。目前認(rèn)為熊去氧膽酸可通過(guò)以下3個(gè)機(jī)制達(dá)到護(hù)肝的目的：(1)促進(jìn)膽汁酸向膽小管排泌，競(jìng)爭(zhēng)性抑制膽汁酸的重吸收過(guò)程，降低體內(nèi)疏水性膽汁酸的濃度；(2)通過(guò)抑制外周血免疫細(xì)胞抗體及有害細(xì)胞因子的產(chǎn)生，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫；(3)有效抑制肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞線粒體膜的通透性增加，以及激活表皮生長(zhǎng)因子受體和促分裂原活化蛋白激酶，從而起到抑制膽管細(xì)胞凋亡的作用[11]。隨著病情發(fā)展，后期可加用免疫抑制劑治療，對(duì)于病情進(jìn)展快速患者，一旦進(jìn)入肝硬化失代償期，建議行肝移植。

本病例為中年女性患者，有心悸、手抖、消瘦等相關(guān)高代謝癥狀，既往身體健康，初次發(fā)現(xiàn)甲亢，同時(shí)發(fā)現(xiàn)肝功能異常，血清相關(guān)抗體檢測(cè)提示Graves病和AILD共存。有研究表明，Graves病的發(fā)生主要由自身甲狀腺抗體引起，而自身的甲狀腺抗體同時(shí)又能影響其他自身免疫性疾病[12]，提示在分析患者肝功能異常時(shí)不能主觀堅(jiān)持一元論。

綜上所述，針對(duì)Graves病合并肝功能異常的患者，需警惕PBC的發(fā)生，必要時(shí)需完善膽管影像學(xué)檢查、肝活檢等，以防止漏診、誤診，確保能及時(shí)給予治療，延緩肝硬化及肝臟失代償期的發(fā)生。對(duì)于診斷明確的PBC患者，建議定期復(fù)查肝功能、肝臟影像學(xué)檢查以及預(yù)防食管胃底靜脈曲張、腹腔積液、肝性腦病等肝硬化并發(fā)癥的發(fā)生，對(duì)進(jìn)入肝硬化失代償期的患者，建議盡早行肝移植治療。