幽門螺桿菌與胃外疾病的相關(guān)研究進展

趙一錦 宋傳芳 溫超 賈紅玲

目前，幽門螺桿菌(Hp)在全球具有較高的感染率。既往研究已明確Hp是慢性胃炎、消化性潰瘍、胃黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤及胃癌的致病因素。近年來研究發(fā)現(xiàn)，Hp與胃外疾病亦密切相關(guān)。雖然其發(fā)病機制尚未完全明確，但根除Hp可以改善相關(guān)疾病的轉(zhuǎn)歸及預(yù)后。本文對近年來Hp與胃外疾病的相關(guān)性及潛在機制進行綜述，以期能夠提高對Hp的認(rèn)識及重視。

一、Hp與心血管疾病

1.Hp與冠心病

Hp感染可能在冠心病發(fā)病機理中發(fā)揮作用，尤其是細(xì)胞毒素相關(guān)蛋白(Cag-A)陽性菌株，但是這種關(guān)聯(lián)尚存在爭議。2015年一項對Hp感染與冠心病風(fēng)險之間關(guān)聯(lián)的Meta分析結(jié)果顯示，Hp感染增加冠心病事件的風(fēng)險，但是在長期觀察中，這種關(guān)聯(lián)較弱或可能被其他冠心病危險因素所掩蓋(無論Cag-A是否陽性)[1]。同年一項日本的嵌套病例對照研究發(fā)現(xiàn)，在其他方面健康的日本老年人中，Hp感染和冠心病死亡風(fēng)險之間沒有關(guān)聯(lián)[2]。然而，Yang等[3]研究發(fā)現(xiàn)Cag-A陽性Hp可以促進泡沫細(xì)胞形成從而增加動脈粥樣硬化斑塊的生長和不穩(wěn)定性。Choi等[4]進行的一項大型橫斷面研究結(jié)果顯示，Hp陽性與動脈僵硬度顯著相關(guān)，Hp感染可能促進心血管疾病的發(fā)展。Testerman等[5]研究證明處在活動期的Hp會加劇動脈粥樣硬化斑塊形成，改變血漿脂質(zhì)譜(與飲食或激素狀態(tài)無關(guān))。其可能機制除了上述提到的Hp可促進動脈粥樣硬化形成和改變脂質(zhì)譜外，還與免疫應(yīng)答及炎癥反應(yīng)有關(guān)。Cag-A陽性菌株的抗體可與機體大、中動脈管壁及參與致動脈粥樣化過程的細(xì)胞(血管平滑肌細(xì)胞，成纖維細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞)發(fā)生免疫組織化學(xué)交叉反應(yīng)。有研究發(fā)現(xiàn)，慢性冠心病患者長期暴露于Hp可能導(dǎo)致血清脂多糖結(jié)合蛋白升高和熱休克蛋白(Hsp)B抗體的產(chǎn)生，后者與人Hsp60發(fā)生交叉反應(yīng)，引發(fā)以IgG為主導(dǎo)的免疫反應(yīng)，兩者均可能促進血管內(nèi)皮的炎癥[6]。此外，Hp毒力因子促進釋放多種趨化因子和炎癥介質(zhì)，刺激中性粒細(xì)胞產(chǎn)生活性氧，并分泌髓過氧化物酶、趨化因子和促炎性細(xì)胞因子，損傷血管內(nèi)皮，引起局部和全身免疫反應(yīng)，加速動脈粥樣硬化和血栓形成。

2.Hp與高血壓

有研究發(fā)現(xiàn)Hp陽性的成年人的血壓、體重、身高和BMI明顯升高，且年齡越大，Hp對血壓的影響越明顯。我國一項橫斷面研究揭示了成年人Hp感染與高血壓患病率呈正相關(guān)，且與較高的平均動脈壓和舒張壓有關(guān)，而與收縮壓無關(guān)[7]。Lu等[8]發(fā)現(xiàn)Hp感染狀態(tài)的高血壓腎病或高血壓視網(wǎng)膜病患者的胃蛋白酶原(PG)Ⅰ與PGⅡ比值(PGⅠ/PGⅡ)明顯低于未感染者，提出PGⅠ/PGⅡ?qū)τ诟哐獕浩鞴贀p害的診斷篩查可能有價值。Hp感染影響高血壓的機制尚未明確，可能與心血管疾病相關(guān)的潛在機制相似。目前研究兩者相關(guān)性的文獻較少且缺乏大樣本數(shù)據(jù)研究。此外，還需排除如抗生素使用、吸煙、肥胖、糖尿病、飲食、遺傳和社會經(jīng)濟等混雜因素的影響。

3.Hp與心房顫動

一項納入病例對照研究的Meta分析結(jié)果表明，Hp可作為亞洲和非洲心房顫動(簡稱房顫)患者的危險因素之一，并可能與特發(fā)性心律失常相關(guān)[9]?；诩韧芯看嬖诘娜毕?，Wang等[10]根據(jù)2012年歐洲心臟病學(xué)會指南中房顫分型標(biāo)準(zhǔn)對患者進行分組分析，發(fā)現(xiàn)長期房顫患者的Hp感染率明顯高于短期房顫和對照組。其機制可能與Hp感染導(dǎo)致慢性炎癥及釋放的毒素引起心房肌細(xì)胞損害有關(guān)。Tetta等[11]對兩者之間的相關(guān)性進行了Meta分析，認(rèn)為細(xì)菌感染和房顫之間似乎沒有很強的致病聯(lián)系，心房重塑和損傷更有可能導(dǎo)致C反應(yīng)蛋白增加而非Hp感染。

心血管疾病患者行根除Hp治療尚無具體的適應(yīng)證，也沒有絕對的禁忌證。Zuin等[12]建議根除Hp治療不僅可預(yù)防進一步的胃腸道疾病，而且還能作為可能繼發(fā)性心血管疾病的預(yù)防治療。但目前對于心血管疾病患者是否需行根除Hp治療尚無定論，還有待進一步探討。

二、Hp與糖尿病

Hp感染與糖尿病之間的聯(lián)系尚存在爭議。有研究支持Hp感染會增加2型糖尿病(T2DM)的患病風(fēng)險，根除治療后無風(fēng)險相關(guān)性。我國一項研究發(fā)現(xiàn)，Hp陽性患者空腹血糖和糖化血紅蛋白A水平較高,這種關(guān)系在年齡≥44歲人群中更顯著[13]。然而來自韓國的一項大型隊列研究表明，Hp感染與糖尿病、糖耐量異常、糖尿病腎病均無明顯相關(guān)性[14]。

Hp與糖尿病相關(guān)性的機制較為復(fù)雜，Hp感染與胰島素抵抗、慢性炎癥、胃相關(guān)激素分泌和胰島素分泌不足及胰腺β細(xì)胞功能障礙之間存在關(guān)聯(lián)。Nasif等[15]發(fā)現(xiàn)Hp陽性的T2DM患者血清氧化低密度脂蛋白水平顯著升高，提出T2DM可能與Hp感染中的氧化應(yīng)激增加有關(guān)。Hp感染與糖尿病之間似乎也存在相互影響。糖尿病會導(dǎo)致細(xì)胞和體液免疫功能受損，使個體容易感染Hp；同時糖尿病會導(dǎo)致胃排空和胃酸分泌減少，增加了細(xì)菌的定植和感染。而Hp感染也會增加慢性糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生率。近年來也有研究表明糖尿病患者的Hp根除率較低，原因可能為糖尿病患者的高血糖水平影響內(nèi)皮功能，胃黏膜微血管受損，導(dǎo)致抗生素吸收減少；且糖尿病患者本身免疫功能下降，易引起細(xì)菌或真菌反復(fù)感染，致使抗生素頻繁使用，從而導(dǎo)致Hp耐藥菌株的產(chǎn)生[16]。因此將來有必要實施進一步的研究驗證Hp感染與糖尿病之間的雙向關(guān)聯(lián)。

三、Hp與肝臟疾病

許多學(xué)者發(fā)現(xiàn)Hp感染在慢性肝炎-肝硬化-肝癌這一過程中的各個階段發(fā)揮作用。Hp與慢性乙型病毒性肝炎(簡稱乙肝)之間關(guān)系密切且是肝癌的危險因素。其機制可能為Hp通過門脈系統(tǒng)、循環(huán)中巨噬細(xì)胞以及從十二指腸逆行轉(zhuǎn)移至肝臟而定植[17]。乙肝患者因慢性門靜脈高壓引起胃黏膜充血水腫為Hp的定植提供了合適的環(huán)境。而Hp的毒性因子可誘導(dǎo)炎細(xì)胞因子產(chǎn)生,并釋放炎性介質(zhì)及游離氧自由基，反過來促進腫瘤新血管形成，進一步加速肝硬化及肝癌的進展。Huang等[18]研究發(fā)現(xiàn)，HBV DNA復(fù)制可增加Hp感染率，Hp與HBV協(xié)同作用于肝癌的發(fā)病機理。Liu等[19]提出Hp可分泌一種富含組氨酸的蛋白(Hpn)，其可通過抑制泛素特異性肽酶5(USP5)表達(dá)并激活P14-P53信號通路來誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡。Okushin等[20]對肝臟疾病的發(fā)病機制提出新的見解，認(rèn)為隨著肝纖維化的進展，肝內(nèi)免疫細(xì)胞(如庫普弗細(xì)胞)逐漸減少，使得從門脈系統(tǒng)流入肝臟的Hp難以被捕獲并清除，因此推測肝臟中的Hp可能是由于免疫逃逸而存在，不一定真的在疾病的發(fā)生及發(fā)展中起作用。另外，肝性腦病作為肝硬化嚴(yán)重的并發(fā)癥，也與Hp感染相關(guān)。Hp產(chǎn)生的尿素酶可分解消化道中的尿素，產(chǎn)生大量氨氣，從胃中吸收入血，從而增加血氨濃度引起肝性腦病。但一項前瞻性臨床試驗結(jié)果顯示，Hp產(chǎn)生的氨量不影響靜脈血氨水平，因此根除Hp在肝硬化患者肝性腦病的治療中不會產(chǎn)生益處[21]。

此外，Hp感染也可增加非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的風(fēng)險,其機制可能為Hp通過促進肝功能損害、糖脂代謝異常、炎癥反應(yīng)和代謝綜合征而增加 NAFLD的 嚴(yán)重程度。在治療方面，Polyzos等[22]提出，由于 NAFLD的 發(fā)病機制是多因素的的，根除 Hp可能不會“根除”NAFLD，但有助于延緩疾病的進展。

四、Hp與其他疾病

大量研究表明妊娠期Hp感染會增加子癇前期、妊娠期糖尿病、胎兒生長受限、自然流產(chǎn)、低出生體重和出生缺陷的風(fēng)險[23]。產(chǎn)前篩查和治療Hp具有重要意義,但也要考慮到甲硝唑類及喹諾酮類藥物在妊娠期的安全性[24]。

Hp與骨質(zhì)疏松癥之間也存在潛在關(guān)聯(lián)。Hp可以增加促炎癥細(xì)胞因子腫瘤壞死因子激活，使破骨細(xì)胞分化。慢性Hp感染還可引起胃黏膜萎縮導(dǎo)致胃酸分泌減少，鈣吸收受到抑制，均可能對骨量產(chǎn)生不利影響。

近年來Hp與精神心理疾病的關(guān)系也逐漸引起學(xué)者們的重視。有研究發(fā)現(xiàn)Hp分泌的空泡毒素(VacA)通過血腦屏障激活下丘腦尿皮質(zhì)素Ⅰ引起厭食和焦慮[25]。我國一項橫斷面研究提示Hp感染與成年女性的抑郁癥狀有關(guān)[26]。Hp感染可使胃腸道菌群的正常生理狀態(tài)發(fā)生變化，導(dǎo)致腦-腸軸失調(diào)，引起精神障礙和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的改變。

五、Hp的保護作用

Hp感染會減少胃酸的產(chǎn)生，使胃食管反流病(GERD)的發(fā)生減少，從而降低了巴雷特食管(BE)的發(fā)病率。另外Hp釋放的某些毒素可引起調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)改變，這種局部免疫紊亂可預(yù)防如哮喘等過敏性疾病和自身免疫疾病。有研究發(fā)現(xiàn)Cag-A陽性菌株患者的炎癥性腸病尤其是克羅恩病(CD)的發(fā)病率低,有Hp感染史的CD患者更不易發(fā)生并發(fā)癥[27]。關(guān)于Hp保護作用的最新文獻較少，其機制方面尚需要進一步的多中心和前瞻性研究證實。

綜上所述，Hp是各種慢性疾病的常見危險因素，其根除治療可能有助于減輕疾病負(fù)擔(dān)，并提供預(yù)防和治療的潛在機會。但隨著其保護作用的報道逐漸增多，在根除Hp的同時也應(yīng)考慮到這種感染可能帶來的益處。今后有必要進行高質(zhì)量研究以明確Hp作用與引發(fā)疾病及其臨床進程的關(guān)系，為臨床上Hp篩查和治療提供證據(jù)。