肝臟外科醫(yī)生眼中的2021 ASCO

丁陳陳，宋興東，張磊

第57屆美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年會(huì)虛擬科學(xué)會(huì)議已于美國當(dāng)?shù)貢r(shí)間2021年6月4～8日舉行，今年大會(huì)的主題是“平等：每一位患者，每一天，每一處”。本文將從一個(gè)肝臟外科醫(yī)生的角度向同道們分享大會(huì)上報(bào)告的肝癌外科治療相關(guān)研究的新進(jìn)展、新思路和新趨勢。

1 肝癌的新輔助治療——革新理念

對于初診可手術(shù)的肝癌患者而言，是否需要接受新輔助治療這一直是個(gè)存在爭議的話題，目前尚無高級別研究證據(jù)支撐新輔助治療的臨床價(jià)值［1］。但隨著各種局部或系統(tǒng)治療手段的進(jìn)步，針對這一領(lǐng)域的探索和思考也將更加深入。

中山大學(xué)腫瘤防治中心李少華等［2］口頭報(bào)道（oral4008）一項(xiàng)新輔助FOLFOX動(dòng)脈灌注化療可改善超米蘭標(biāo)準(zhǔn)的可切除BCLCA/B期肝細(xì)胞癌患者預(yù)后的臨床研究（NCT03851913）。該研究為多中心、前瞻性、隨機(jī)對照、開放標(biāo)簽的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。自2016年3月至2020年7月入組208例患者，按照1∶1隨機(jī)至新輔助治療組104例（FOLFOX動(dòng)脈灌注化療，也稱“HAIC”）或直接手術(shù)組104例。在新輔助治療組中，根據(jù)患者對2周期新輔助治療的耐受性及腫瘤應(yīng)答的情況來制定合適的新輔助治療周期（2或4周期），研究的主要終點(diǎn)為總生存期（overall survival，OS），次要研究終點(diǎn)包括mRECIST標(biāo)準(zhǔn)評估的無進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）、無復(fù)發(fā)生存期（recurrent-free survival，RFS）和安全性。在兩組患者基線中，絕大多數(shù)患者（89.9%～95%）為Child-Pugh 5分，腫瘤最大直徑為8.85～9.0 cm，單發(fā)性腫瘤和多發(fā)性腫瘤對比約為4∶1，單葉狀腫瘤和雙葉狀腫瘤對比約為3∶1。

研究者將目標(biāo)人群定為超米蘭標(biāo)準(zhǔn)的可切除BCLCA/B期肝細(xì)胞癌患者，筆者認(rèn)為在這部分超米蘭標(biāo)準(zhǔn)的人群中，尤其是腫瘤單發(fā)且直徑＞5 cm的患者，是非常適合接受新輔助HAIC治療的研究對象。其原因有二：①這部分患者通常合并有微血管侵犯（microvascular invasion，mVI），其發(fā)生率高達(dá)40%［3］，而mVI已被證實(shí)是肝癌患者術(shù)后早期復(fù)發(fā)的的高危因素［4］，由此mVI可被視為改善肝癌術(shù)后生存的一個(gè)切入點(diǎn)。與此同時(shí)，新輔助治療的理論優(yōu)勢之一就是消滅或控制術(shù)前可能存在的微轉(zhuǎn)移灶，改善術(shù)后生存。因此，從理論上這部分患者如果接受術(shù)前新輔助治療，將有望降低術(shù)后復(fù)發(fā)，改善預(yù)后。②從入組基線可以看出研究納入的患者以大肝癌為主。而基于一項(xiàng)HAIC與TACE頭對頭對比治療中期大肝癌（最大直徑≥7 cm）療效和安全性的Ⅲ期多中心隨機(jī)對照臨床研究的結(jié)果［5］可知，對于不可切除的大肝癌，與TACE相比，HAIC具有顯著延長的中位OS（23.1個(gè)月vs.16.07個(gè)月，HR=0.58）、中位PFS（9.63個(gè)月vs.5.4個(gè)月，HR=0.55）、緩解率（45.9%vs.17.9%，P＜0.001）和手術(shù)切除率（23.9%vs.11.5%，P＜0.001）。因此，對于本研究納入的以大肝癌為主的患者而言，無論是在近期的病灶緩解深度及提高手術(shù)可切除性上，還是遠(yuǎn)期的生存預(yù)后方面，HAIC都有望是這部分大肝癌患者新輔助治療方案的優(yōu)選。另外，研究者在制定新輔助治療策略時(shí)，鑒于目前的新輔助治療無法預(yù)測療效，更無法預(yù)測最好的療效出現(xiàn)的時(shí)間，為盡量避免讓本可以手術(shù)的患者失去手術(shù)機(jī)會(huì)，故研究者秉承的策略便是，若能達(dá)到部分緩解應(yīng)盡早評估并行手術(shù)切除。

本次大會(huì)報(bào)道的是這Ⅲ期研究的中期分析結(jié)果，在全分析集（full analysis set，F(xiàn)AS）人群中，新輔助治療組（99例）和直接手術(shù)組（100例）的1年、2年、3年OS率分別為92.9%、78.6%、63.5%vs.79.5%、62.0%、46.3%（P=0.016；HR=0.51，95%CI：0.288～0.901）；進(jìn)一步亞組分析顯示，在年齡≤50歲、單發(fā)性腫瘤、雙葉狀腫瘤、血清AFP水平＞400 ng/mL及HBV-DNA≤1×103拷貝數(shù)的亞組中，新輔助治療相比直接手術(shù)具有更大的OS獲益。兩組的中位PFS分別為14.1個(gè)月vs.8.9個(gè)月（HR=0.625；95%CI：0.421～0.929，P=0.017），亞組分析顯示，在年齡≤50歲、單發(fā)性腫瘤、血清AFP水平＞400 ng/mL及HBV-DNA≤1×103拷貝數(shù)的亞組中，新輔助治療相比直接手術(shù)具有更大的PFS獲益。兩組的1年、2年、3年RFS率分別為63.8%、47.3%、47.3%vs.52.7%、42.8%、34.8%，沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.385）。在新輔助治療組中，病理學(xué)完全緩解（pathologic completeresponse，pCR）為10.1%（10/99）、PR為53.5%（53/99）、SD為32.3%（32/99）、PD為4%（4/99），客觀緩解率（objective response rate，ORR）為63.6%，疾病控制率（disease control rate，DCR）為96%，最終共有88.9%（88/99）的患者接受了手術(shù)切除。

考慮到本報(bào)告是中期分析，尚未達(dá)到足夠長的隨訪時(shí)間，故主要終點(diǎn)mOS還需等待。從研究者公布的OS率數(shù)據(jù)，以及K-M生存曲線走勢圖，可預(yù)判研究獲得陽性終點(diǎn)的可能性非常大。此外，直接手術(shù)組的OS率（1年、3年OS率為79.5%、46.3%）與歷史數(shù)據(jù)［6］非常接近（1年、3年OS率為75.8%、48.1%），進(jìn)一步佐證了本研究數(shù)據(jù)的可信度。然而在次要研究終點(diǎn)上，兩組PFS率及mPFS有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而RFS率沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這一點(diǎn)難以解釋，筆者認(rèn)為可能的原因是：就降低術(shù)后復(fù)發(fā)率這個(gè)療效指標(biāo)而言，新輔助治療似乎只是做到了把部分患者的復(fù)發(fā)高峰由1年推至2年，而最終在2年、3年的RFS率的呈現(xiàn)上，可以看出新輔助治療的優(yōu)勢已經(jīng)不復(fù)存在。此外，在RFS率沒有差異的情況下，而OS或PFS這樣的生存事件卻能顯示出顯著差異，同樣也值得我們進(jìn)一步探討背后的原因。

此外，術(shù)中病理報(bào)告了兩組患者mVI的有無，在新輔助治療組中，mVI（+）和mVI（-）的比例為11.4%（10/88）vs.88.6%（78/88），在直接手術(shù)組中，mVI（+）和mVI（-）的比例為39%（39/100）vs.61%（61/100），兩組差異具有顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000），這一結(jié)果顯示了新輔助HAIC可有效降低mVI的發(fā)生率，證明了新輔助治療在消滅或控制術(shù)前存在的微轉(zhuǎn)移灶的優(yōu)勢，也為其降低患者術(shù)后復(fù)發(fā)率提供了理論支撐，這一點(diǎn)可從1年的RFS率上得到驗(yàn)證。而關(guān)于HAIC降低mVI發(fā)生率的機(jī)制，當(dāng)然也值得進(jìn)一步探索。

在安全性方面，新輔助治療組的1級和2級不良事件（adverse event，AE）的發(fā)生率分別為59.6%（59/99）和26.3%（26/99），未見≥3級與新輔助HAIC治療相關(guān)的AE；兩組中與手術(shù)治療相關(guān)的AE不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.300）。此外，從手術(shù)時(shí)間（180.2 minvs.170 min，P=0.279）、術(shù)中出血量（200 mLvs.300 mL，P=0.052）可以看出新輔助治療并沒有增加手術(shù)的復(fù)雜性。最小切緣分別為1 cmvs.0.55 cm（P=0.903）表明，新輔助治療也不妨礙切除的程度或完整性。為進(jìn)一步明確新輔助治療對手術(shù)可行性的影響，筆者認(rèn)為還可以統(tǒng)計(jì)如下數(shù)據(jù)，如新輔助治療組延遲手術(shù)患者的比例，延遲原因是否與AE相關(guān)，新輔助治療至手術(shù)的中位時(shí)間間隔；相比直接手術(shù)組，新輔助治療是否提高了R0切除的比例，是否縮短了患者的中位住院時(shí)間，是否可以讓更多的患者采用腹腔鏡切除術(shù)（微創(chuàng)手術(shù)）而非開放手術(shù)。

總的來說，這項(xiàng)試圖證實(shí)新輔助HAIC對比直接手術(shù)的Ⅲ期研究，在研究設(shè)計(jì)階段就革新了術(shù)前新輔助治療的策略理念，在研究結(jié)果上，非常期待后續(xù)公布的mOS數(shù)據(jù)可以支持新輔助HAIC改善超米蘭標(biāo)準(zhǔn)的可切除BCLC A/B期患者的預(yù)后生存。同時(shí)，筆者也希望未來能夠有更多的新輔助治療在探索更多可從新輔助治療中獲益的優(yōu)勢人群、加深病理緩解深度、降低腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、獲得更大手術(shù)切緣、提高肝功能保護(hù)、提高手術(shù)安全性等方面做得更好。

2 輔助治療——探索前行

2.1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑用于術(shù)后輔助治療

盡管手術(shù)切除仍然是肝細(xì)胞癌最有效的治療手段，然而肝癌切除術(shù)后腫瘤的復(fù)發(fā)率仍然很高，5年復(fù)發(fā)率達(dá)60%～70%［7，8］，臨床急需確切有效的術(shù)后輔助治療手段降低肝癌患者，尤其是伴有高危因素的患者的術(shù)后復(fù)發(fā)率，提高長期生存。但目前仍然缺乏術(shù)后輔助治療的標(biāo)準(zhǔn)方案，多種治療手段包括TACE、放療、HAIC、靶向治療等均在研究和探討中，但總體效果尚未十分令人滿意。目前關(guān)于免疫檢查點(diǎn)抑制劑在輔助治療中的研究，大多都還處在探索中，而本次大會(huì)公布的這項(xiàng)編號為Poster 4070的摘要?jiǎng)t是目前最早報(bào)道將免疫檢查點(diǎn)抑制劑用于肝癌術(shù)后輔助治療的臨床試驗(yàn)。

Kudo等［9］報(bào)道了一項(xiàng)納武利尤單抗用于肝細(xì)胞癌手術(shù)切除或射頻消融后輔助治療的有效性、安全性及生物標(biāo)志物探索性分析的研究（NIVOLVE研究），該研究為前瞻性、多中心、單臂的Ⅱ期研究（UMIN 000026648）。研究招募來自日本11家中心的HCC切除術(shù)后或消融術(shù)后6周內(nèi)、經(jīng)影像學(xué)證實(shí)為無殘留病灶且具有中高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)因素的患者。關(guān)于復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的判定，具體為：①低危：腫瘤單發(fā)且最大直徑＜2 cm；②中危：腫瘤單發(fā)且最大直徑為2～3 cm；③高危：腫瘤個(gè)數(shù)為2～3個(gè)且最大直徑≤3 cm、或腫瘤單發(fā)且最大直徑＞3 cm；④極高危：不論腫瘤大小，腫瘤個(gè)數(shù)≥4個(gè)或腫瘤個(gè)數(shù)為2～3個(gè)且最大直徑＞3 cm。

研究自2017年2月21日至2020年5月13日納入55例患者，既往接受根治性切除術(shù)或射頻消融術(shù)分別為33例和22例，有2例患者在用藥前撤回知情同意，共53例患者接受了輔助治療，給藥方案為先給予納武利尤單抗（240 mg，Q2W，8個(gè)周期），之后再給予納武利尤單抗（480 mg，Q4W，8個(gè)周期）。研究主要終點(diǎn)為1年無復(fù)發(fā)生存率（recurrent-free survival rate，RFSR），次要研究終點(diǎn)為RFS等。

在患者基線中，HCC感染病因以非HBV和非HCV為主（29/55）、中危和高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分別為25例和30例、腫瘤個(gè)數(shù)多為單發(fā)（48/55）、中位腫瘤直徑為2.6 cm，腫瘤低、中、高分化分別為5例、18例、8例，mVI中vp0、vp1、vp2分別為20例、9例、1例。由此可看出，研究主要納入的患者為單發(fā)，腫瘤直徑在3 cm左右，且多數(shù)患者無mVI、中分化。筆者認(rèn)為，這部分人群并不能算作“高?！比巳?，當(dāng)然這可能是與日本肝癌患者初診時(shí)普遍腫瘤分期更早有關(guān)。我國肝癌患者中位腫瘤直徑約為6.7 cm，而日本則平均為2.7 cm。鑒于此，筆者認(rèn)為這項(xiàng)研究的結(jié)果對我國肝癌學(xué)者的借鑒價(jià)值有限。由于中日肝癌患者在臨床表現(xiàn)與分期上差異較大，故對于復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的制定與分層，無論是既往報(bào)道的STORM研究［10］還是本項(xiàng)研究，均無法完全適用于我國的肝癌患者，因此筆者呼吁官方指南或共識能夠就我國肝癌患者適用的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層的定義給出一個(gè)參考標(biāo)準(zhǔn)，以規(guī)范目前正在進(jìn)行的或即將開展的輔助研究中對于目標(biāo)人群的選取。

截至2020年7月31日，中位隨訪時(shí)間為21.3個(gè)月（0.2～40.7），療效分析顯示，1年、2年、3年RFSR分別為76.7%、58.0%、46.9%；中位RFS為26.0個(gè)月（95%CI：23.9～28.1），手術(shù)切除和射頻消融組間比較無差異。安全性分析顯示，與治療相關(guān)的所有級別的AE發(fā)生率為67.9%，與治療相關(guān)的3～4級AE發(fā)生率為18.9%，與免疫相關(guān)的不良事件發(fā)生率為24.5%。

Kudo的這項(xiàng)研究的最大亮點(diǎn)，應(yīng)當(dāng)是對于預(yù)測手術(shù)切除或射頻消融后患者復(fù)發(fā)的生物標(biāo)志物的探索。研究中的探索性生物標(biāo)志物分析包括了腫瘤組織中的突變、拷貝數(shù)改變和腫瘤突變負(fù)荷（tumor mutational burden，TMB）。技術(shù)包括二代測序、免疫組化（immunohistochemistry，IHC）檢測福爾馬林固定石蠟包埋標(biāo)本（n=31，13例復(fù)發(fā)，18例無復(fù)發(fā)）中的CD8，PD-1，PD-L1，F(xiàn)oxp3和β-catenin以及對納武利尤單抗給藥前的全血進(jìn)行ctDNA深度測序。生物標(biāo)志物探索性結(jié)果分析顯示，WNT/β-catenin通路相關(guān)基因（APC，CTNNB1，TCF7L1，TCF7L2）拷貝數(shù)擴(kuò)增（copy number gain，CNG）的患者（n=8），與較短的RFS相關(guān)（陽性：11.8個(gè)月vs.陰性：未達(dá)到［not reached，NR］；P=0.0003）。IHC結(jié)果顯示，PD-1染色陰性（P＜0.0001），PD-L1-CPS評分低（P=0.0113），CD8+腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）數(shù)量低（P=0.0130），F(xiàn)oxp3+細(xì)胞陽性（P=0.0076）與復(fù)發(fā)相關(guān)。WNT/β-catenin通路激活（IHC判定為β-catenin染色陽性）的患者（n=9），相比未激活的（n=22），具有較短的RFS（17.0個(gè)月［95%CI：1.1～26.2］vs.NR［95%CI：24.7～NR］，P=0.0191）。冷腫瘤（低TIL，不論P(yáng)D-1/PD-L1表達(dá)&Treg陰性）的患者（n=16），相比熱腫瘤（高TIL，不論P(yáng)D-1/PD-L1表達(dá)&Treg陰性）的患者（n=15），具有較短的RFS（16.8個(gè)月［95%CI：8.7～25.1］vs.NR［95%CI：26.2-NR］，P＜0.0001）。納武利尤單抗給藥前全血檢測到ctDNA的患者（n=10）相比未檢測到ctDNA的患者（n=30），可能具有較短的RFS（26.2vs.NR，P=0.20）。TMB與腫瘤復(fù)發(fā)無相關(guān)性（P=0.67）。總的來說，在預(yù)測手術(shù)切除或射頻消融后患者復(fù)發(fā)的生物標(biāo)志物的探索上，本研究發(fā)現(xiàn)，WNT/β-catenin相關(guān)基因中的CNG陽性、WNT/β-catenin通路的激活、Foxp3+細(xì)胞的存在和低數(shù)量的CD8+TIL可預(yù)測手術(shù)切除或射頻消融術(shù)后使用納武利尤單抗輔助治療后的復(fù)發(fā)。

2.2 TACE聯(lián)合小分子酪氨酸酶抑制劑用于術(shù)后輔助治療

對于具有高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的病人，兩項(xiàng)隨機(jī)對照研究［11，12］證實(shí)術(shù)后TACE治療具有減少復(fù)發(fā)、延長生存的效果，且在《原發(fā)性肝癌診療指南（2020年版）》中，TACE作為肝切除術(shù)后輔助治療的I級專家推薦2A類證據(jù)［13］。鑒于局部和系統(tǒng)的聯(lián)合治療模式在中晚期肝癌治療中大放異彩，其中就以這項(xiàng)將TACE聯(lián)合索拉非尼用于中期肝癌的研究［14］（TACTICS研究）表現(xiàn)最為出色，鑒于此，就有研究者開始思考，如果把TACE聯(lián)合靶向藥物從中期肝癌推至術(shù)后輔助，是否也能帶來臨床價(jià)值？

如本次大會(huì)公布的這項(xiàng)編號為e16125的摘要所報(bào)道的，西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院忤正等［15］開展一項(xiàng)安羅替尼聯(lián)合TACE作為輔助治療用于術(shù)后高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)肝細(xì)胞癌患者的Ⅱ期單臂研究（ALTER-H-004）的初步結(jié)果（NCT04213118）。這項(xiàng)研究納入的目標(biāo)人群，包含以下任一復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)因素：腫瘤直徑≥5 cm且＜10 cm、腫瘤數(shù)目≥3個(gè)、mVI、門靜脈癌栓（portal vein tumor thrombus，PVTT）為Ⅰ型或Ⅱ型。研究預(yù)計(jì)納入48例患者，在R0切除術(shù)后1～2個(gè)月內(nèi)，給予cTACE（表柔比星、洛鉑）序貫安羅替尼（TACE后第4天，12 mg/d，連用2周停1周），治療直至疾病復(fù)發(fā)或毒性不可耐受。主要終點(diǎn)為RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)評估的無病生存期（disease-free survival，DFS）、次要研究終點(diǎn)包括1年DFS率等。

從研究設(shè)計(jì)來看，首先對于目標(biāo)人群的選取，研究者并沒有對具有高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)因素的人群進(jìn)行分層，而是納入了一大類病情差異較大、預(yù)后明顯不同的廣泛研究對象。此外，關(guān)于術(shù)后輔助治療時(shí)長這個(gè)問題，在STORM研究［10］中，術(shù)后索拉非尼的輔助時(shí)間為4年，然后在沒有出現(xiàn)復(fù)發(fā)的情況下索拉非尼中斷治療的比例遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出研究者的預(yù)期，第一年的治療中斷率高達(dá)50%，這可能是因?yàn)樵赗0切除術(shù)后的病人看來，疾病已經(jīng)治愈，因此對AE的接受度較低。因此，不同于晚期肝癌的研究設(shè)計(jì)，對于術(shù)后輔助的研究而言，研究者需要更多考慮患者的心理預(yù)期、持續(xù)用藥引發(fā)的副作用及患者的支付能力等因素所帶來的對用藥依從性的影響，故筆者建議對于輔助治療時(shí)間的制定，需要綜合考慮研究的主要終點(diǎn)（科學(xué)角度）和患者的依從性（執(zhí)行角度），并從中取得最佳平衡。截至2021年1月26日，研究納入10例患者，初步分析結(jié)果顯示，1例出現(xiàn)復(fù)發(fā)，DFS為2.4個(gè)月，治療相關(guān)不良事件（treatment related adverse event，TRAE）主要為皮疹（2例；≤2級）、疼痛（2例；1級）、高血壓（1例；1級），白細(xì)胞減少（1例；3級），未發(fā)生4～5級AE。鑒于本研究納入的例數(shù)過少，且未公布10例患者的入組和隨訪時(shí)間，期待后續(xù)可以提供更多更完善的數(shù)據(jù)以供進(jìn)一步分析。

3 圍手術(shù)期——蓄勢待發(fā)

手術(shù)治療是肝癌的唯一根治性手段，但手術(shù)治療面臨兩個(gè)挑戰(zhàn)，分別是可手術(shù)切除比例偏低以及術(shù)后復(fù)發(fā)率較高，因此臨床亟須尋求有效的圍手術(shù)期治療方案。目前，免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合系統(tǒng)治療已成為肝癌新輔助及術(shù)后輔助的研究熱點(diǎn)。在2020年ASCO年會(huì)上，美國MD Anderson癌癥中心報(bào)道了一項(xiàng)納武利尤單抗單藥對比納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗，用于可切除肝細(xì)胞癌患者術(shù)前新輔助治療和術(shù)后輔助治療的隨機(jī)開放Ⅱ期臨床研究結(jié)果［16］，聯(lián)合用藥組達(dá)到了安全性的主要終點(diǎn)，患者總病理緩解率達(dá)到40%，完全病理緩解率為24%，主要壞死率為16%。

在今年ASCO大會(huì)中，同樣也公布了一項(xiàng)編號為Poster 4082的圍手術(shù)期研究摘要，這項(xiàng)研究是由南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院夏永祥等［17］開展的一項(xiàng)標(biāo)題為卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼圍手術(shù)期治療可切除肝細(xì)胞癌的初步療效和安全性的臨床研究（NCT04297202），該研究為前瞻性、單中心、單臂的Ⅱ期研究，本研究入組未經(jīng)系統(tǒng)治療的可切除的中晚期肝細(xì)胞癌患者，在術(shù)前給予卡瑞利珠單抗（200 mg，Q2W）和阿帕替尼（250 mg，QD，21天），3周期治療結(jié)束后第7天進(jìn)行影像學(xué)檢查，確定是否行肝切除術(shù)，接受手術(shù)的患者在術(shù)后4周恢復(fù)聯(lián)合治療，即卡瑞利珠單抗（200 mg，Q3W）和阿帕替尼（250 mg，QD，Q3W），共進(jìn)行8個(gè)周期。研究主要終點(diǎn)為主要病理學(xué)緩解率（major pathologic response，MPR，定義為切除組織中50%～99%腫瘤壞死），次要研究終點(diǎn)包括pCR、ORR、PFS、AE及圍手術(shù)期并發(fā)癥。探索性終點(diǎn)為在治療前采用涵蓋289個(gè)免疫相關(guān)基因的基因表達(dá)譜。

從研究設(shè)計(jì)上看，圍手術(shù)期治療的目標(biāo)人群為可切除的中晚期肝細(xì)胞癌患者，這部分人群無論是在術(shù)前降低手術(shù)難度、提高手術(shù)可切除性還是術(shù)后降低復(fù)發(fā)率、改善預(yù)后生存，相較其他人群而言，具有對圍手術(shù)期治療更加迫切的需求。此外，從研究主要終點(diǎn)的制定上可以看出，研究目的主要是評價(jià)干預(yù)措施在術(shù)前新輔助治療的療效。

2019年12月5日至2021年1月27日納入20例患者，BCLCB期和C期的患者分別為55%（11/20）和35%（7/20）。療效分析集納入18例完成術(shù)前新輔助治療的患者，采用RECIST1.1和mRECIST標(biāo)準(zhǔn)評估的ORR分別為16.7%（3/18）和44.4%（8/18），有1例患者出現(xiàn)PD未能進(jìn)行手術(shù)，肝切除率為94.4%（17/18）。術(shù)后1例患者未進(jìn)行輔助治療，5.9%（1/17）患者達(dá)到pCR，29.4%（5/17）患者達(dá)到MPR。數(shù)據(jù)截至本次分析，中位隨訪時(shí)間為5.7個(gè)月（0.7-9.0），中位RFS未達(dá)到。在安全性分析集中，最常見的AE為高血壓（19/20）、血小板減少（9/20）、蛋白尿（8/20）和AST升高（8/20），有8例（40%）患者出現(xiàn)了3級TRAE（高血壓4例、皮疹2例、血小板計(jì)數(shù)降低2例），未出現(xiàn)4～5級TRAE。16例患者出現(xiàn)了圍手術(shù)期并發(fā)癥，以ALT（87.5%）、AST（87.5%）和LDH（37.5%）升高最為常見。血清AFP測定顯示，經(jīng)聯(lián)合治療后，大部分患者AFP水平有下降趨勢。在探索性分析免疫相關(guān)基因的基因表達(dá)譜中，與無應(yīng)答組相比，應(yīng)答組在活檢病變組織中CXCL10和CXCL11的表達(dá)較高，而MS4A4A的表達(dá)較低，可能預(yù)示CXCL10、CXCL11和MS4A4A在卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療HCC的病理緩解中發(fā)揮潛在的作用。

鑒于這是一項(xiàng)小樣本量的研究，關(guān)于卡瑞利珠聯(lián)合阿帕替尼治療中晚期可切除肝癌圍手術(shù)期的療效和安全性，仍需進(jìn)一步觀察。尤其是在安全性方面，本研究中常見的圍手術(shù)期并發(fā)癥為ALT和AST升高，所有級別發(fā)生率為70%，≥3級發(fā)生率高達(dá)40%，鑒于聯(lián)合方案在帶來強(qiáng)有力療效的同時(shí)也會(huì)帶來更大的藥物不良反應(yīng)，故提高對圍手術(shù)期不良反應(yīng)的有效處理是至關(guān)重要的，有助于提高患者的依從性，確保治療的連續(xù)性，同時(shí)也需要密切關(guān)注免疫新輔助治療是否會(huì)對患者后續(xù)的手術(shù)治療造成影響。

4 轉(zhuǎn)化治療——曙光在前

轉(zhuǎn)化治療的出現(xiàn)，使得既往相對均質(zhì)化的“不可切除的肝細(xì)胞癌患者”在試驗(yàn)設(shè)計(jì)階段就被分層，分為潛在可轉(zhuǎn)化切除和非潛在可轉(zhuǎn)化切除，而對于潛在可轉(zhuǎn)化切除的這類人群，在獲得短期ORR/PFS獲益的基礎(chǔ)上，積極去尋求轉(zhuǎn)化根治性手段，理論上是有很大機(jī)會(huì)將ORR/PFS獲益轉(zhuǎn)化為OS的［18］，已有研究結(jié)果顯示，經(jīng)過轉(zhuǎn)化切除的病人，其術(shù)后五年生存率可達(dá)50%～60%，與早期肝癌切除后的生存相當(dāng)［19］，因此轉(zhuǎn)化治療是提升中晚期肝癌患者長期生存的重要途徑。

在2020年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（European Society for Medical Oncology，ESMO）年會(huì)上，中國人民解放軍總醫(yī)院盧實(shí)春等報(bào)道一項(xiàng)PD-1單抗聯(lián)合侖伐替尼用于不可切除肝細(xì)胞癌的轉(zhuǎn)化治療研究［20］（ChiCTR1900023914）成功入選年會(huì)電子壁報(bào)展示（編號為174P），在今年ASCO大會(huì)（編號為e16173）中，進(jìn)一步更新了相關(guān)數(shù)據(jù)（由33例可評估病例數(shù)增加為49例）以及豐富了生物標(biāo)志物探索性的內(nèi)容［21］。

該研究為開放標(biāo)簽、非隨機(jī)的Ⅳ期研究。研究納入的是不可切除的BCLCC期或不適合TACE的BCLCB期肝細(xì)胞癌患者，給予侖伐替尼（8～12 mg QD）聯(lián)合PD-1抑制劑（Ⅳ，Q3W），轉(zhuǎn)化成功（同時(shí)滿足：①Child-Pugh分?jǐn)?shù)＜7；②ECOG PS分?jǐn)?shù)≤1；③無肝外病變；④保留肝臟的完整血管結(jié)構(gòu)和足夠的殘肝體積）的患者，再進(jìn)一步根據(jù)病理評價(jià)給予術(shù)后維持治療，具體為：①術(shù)后病理pCR的患者，使用PD-1單藥6～12個(gè)月；②術(shù)后病理pPR的患者，使用聯(lián)合方案6～12個(gè)月；③術(shù)后病理pPD的患者給予個(gè)性化治療方案。研究主要終點(diǎn)為根據(jù)RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)評估的轉(zhuǎn)化成功率、次要終點(diǎn)包括OS、RFS、DCR、ORR和安全性。

療效分析納入49例可評價(jià)患者，結(jié)果顯示，51.0%患者（5例CR、17例PR、3例SD）經(jīng)3～7個(gè)周期的綜合治療后，經(jīng)影像學(xué)評價(jià)，均轉(zhuǎn)化成功，其中30.6%（15/49）患者最終接受了轉(zhuǎn)化根治性切除術(shù)。中位隨訪時(shí)間為271天，ORR為53.1%（26/49，5例CR，21例PR），DCR為69.4%（34/49），15例接受手術(shù)的患者的中位RFS和中位OS均未達(dá)到，1年OS率為74.1%，1年RFS率為61.1%，總體TRAE發(fā)生率為46.9%（23/49），其中≥3級TRAE為6.1%。

本研究還探索了免疫相關(guān)標(biāo)記物和療效的關(guān)系，研究者在患者診斷和手術(shù)時(shí)分別收集了腫瘤組織標(biāo)本，使用多重?zé)晒饷庖呓M化法檢測腫瘤和間質(zhì)中的免疫細(xì)胞亞群（CD8+T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞），對腫瘤標(biāo)本和匹配的白細(xì)胞進(jìn)行全外顯子測序。生物標(biāo)志物探索性分析顯示，在治療前后的腫瘤組織中，與無應(yīng)答者相比，應(yīng)答者中存在更多的CD8+T細(xì)胞（前：P=0.083；后：P=0.007）和M1巨噬細(xì)胞（前：P=0.127；后：P=0.120）。轉(zhuǎn)化治療可促進(jìn)治療敏感患者巨噬細(xì)胞向M1型分化，治療后腫瘤M1/M2比值，應(yīng)答者高于無應(yīng)答者（P=0.073），應(yīng)答組KMT2C突變頻率較高（錯(cuò)義和剪接，P=0.040）。

總的來說，PD-1抑制劑聯(lián)合侖伐替尼轉(zhuǎn)化治療可使不可切除晚期肝細(xì)胞癌患者獲得根治性手術(shù)的機(jī)會(huì)，腫瘤微環(huán)境和基因特征可以解釋該臨床反應(yīng)的潛在機(jī)制。

5 小結(jié)

在今年的ASCO會(huì)議上，多種系統(tǒng)和局部治療手段強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合的治療模式被嘗試，希望為外科手術(shù)創(chuàng)造更好的條件以及獲得更好的術(shù)后生存。我們欣喜地看到越來越多的中國肝癌學(xué)者在病例數(shù)的優(yōu)勢基礎(chǔ)上，不斷完善臨床研究的合理性，在國際上唱出了越來越響亮的中國好聲音，在全世界同道的共同努力下，肝癌的治療一定會(huì)帶來煥然一新的局面。